EVISTA 60 mg comprimés pelliculés
EVISTA 60 mg comprimés pelliculés
Introduction dans BIAM : 15/12/1998
Dernière mise à jour : 15/1/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/98/073/002
Forme : COMPRIMES PELLICULES
Etat : commercialisé
Laboratoire : LILLY FRANCEProduit(s) : EVISTA
Evénements :
- octroi d’AMM 5/8/1998
- publication JO de l’AMM 28/8/1998
- mise sur le marché 3/12/1998
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 348272-6
2
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
PVC/alu
blanc
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 60
mois
EVITER L’HUMIDITE
NE PAS CONGELER
A L’ABRI DE LA LUMIERE
A L’ABRI DE LA CHALEURRégime : liste I
Réglementation des prix :
non remboursé
Prix Pharmacien HT : 229.92 F
Prix public TTC : 364.40 F
TVA : 5.50 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- RALOXIFENE CHLORHYDRATE 60 mg
- POVIDONE excipient
- POLYSORBATE 80 excipient
- LACTOSE ANHYDRE excipient
- LACTOSE MONOHYDRATE excipient
- CROSPOLYVIDONE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- DIOXYDE DE TITANE conservateur (pelliculage)
- HYPROMELLOSE pelliculage
- MACROGOL 400 pelliculage
- CIRE DE CARNAUBA pelliculage
- PROPYLENE GLYCOL pelliculage
- INDIGOTINE colorant (pelliculage)
- MODULATEUR SELECTIF DES RECEPTEURS AUX ESTROGENES (principale)
Bibliographie : Classe ATC : G03X-C01.
En tant que modulateur sélectif de l’activation des récepteurs aux estrogènes (MoSARE/SERM), le raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux estrogènes. Il agit comme un agoniste sur l’os, et agit partiellement sur le métabolisme du cholestérol (réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais n’est pas agoniste sur l’hypothalamus ou l’utérus ou le sein.
Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des estrogènes, résultent d’une liaison de haute affinité aux récepteurs aux estrogènes et d’une régulation de l’expression génique. Cette liaison entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les estrogènes dans différents tissus. Des données récentes suggèrent que le récepteur aux estrogènes peut réguler l’expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.
Evista est indiqué pour la prévention de l’ostéoporose postménopausique et non pas pour le traitement des symptômes de la ménopause. Au cours des essais cliniques, le raloxifène n’a pas corrigé les symptômes de la ménopause.
Effets sur le squelette :
La diminution des taux d’estrogènes qui se produit au moment de la ménopause entraîne une nette augmentation de la résorption osseuse. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les dix premières années après la ménopause, lorsque l’augmentation compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes dues à la résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de l’ostéoporose incluent : une ménopause précoce, une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse), un squelette de fine constitution, une origine ethnique caucasienne ou asiatique, des antécédents familiaux d’ostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption osseuse excessive. Les effets d’Evista sur l’os sont qualitativement similaires à ceux de l’estrogénothérapie substitutive, mais à un moindre degré.
Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l’ostéoporose par Evista est indiquée pour les femmes ménopausées depuis moins de dix ans, avec une DMO du rachis située entre 1 et 2.5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevé de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie.
– Densité minérale osseuse (DMO) : l’efficacité d’Evista en prise quotidienne a été établie sur une période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées d’âge inférieur ou égal à 60 ans, hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans. Trois essais cliniques ont inclus 1764 femmes ménopausées traitées soit par Evista soit par placebo. Dans l’un de ces essais, les femmes avaient subi une hystérectomie. Evista a entraîné des augmentations significatives de la densité minérale osseuse de la hanche et du rachis ainsi que de la masse minérale du corps entier, comparé au placebo. En général, cette augmentation de la DMO était de 2% par rapport au placebo. Les chiffres étaient de 5% (rachis) et de 3% (hanche) pour les estrogènes conjugués équins lors d’un essai comparatif. Dans les essais, les patientes sous placebo et sous raloxifène ont reçu une supplémentation calcique. Le pourcentage de patientes ayant présenté une augmentation ou une baisse de DMO sous raloxifène était : au niveau du rachis, baisse pour 37% de patientes et augmentation pour 63%; et au niveau de la hanche totale, baisse pour 29% de patientes et augmentation pour 71%.
– Incidence des fractures : dans une analyse intermédiaire à deux ans d’une étude comprenant 7705 patientes ménopausées, d’âge moyen 66 ans, présentant une ostéoporose ou une ostéoporose avérée, le traitement par Evista (60 mg/jour) pendant 2 ans a réduit l’incidence des fractures vertébrales, respectivement de 42% (risque relatif (RR) de 0.58 ; intervalle de confiance (IC) : 0.36-0.95 ; p = 0.028) et de 34% (RR de 0.66 ; IC : 0.51-0.85 ; p = 0.001). Ces chiffres sont comparables à ceux rapportés dans les études observationnelles évaluant l’efficacité antifracturaire des estrogènes (THS). En revanche, il n’y a pas actuellement de données disponibles sur la capacité du raloxifène à réduire les fractures non vertébrales.
– Cinétique du calcium : Evista et les estrogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux et sur le métabolisme calcique. Evista est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, due principalement à une diminution des pertes calciques urinaires. Ces données sont semblables à celles observées avec le traitement hormonal substitutif (THS).
– Marqueurs du remodelage osseux : la diminution des marqueurs osseux observée a démontré les effets constants d’Evista sur la résorption osseuse, la formation osseuse et le remodelage osseux, qui sont qualitativement similaires à ceux des estrogènes, mais à moindre degré.
– Histomorphométrie (qualité de l’os) : dans une étude comparant Evista aux estrogènes, l’os de patientes traitées par l’un ou l’autre des produits était normal du point de vue histologique, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d’os d’aspect tissé ni de fibrose médullaire.
Ces résultats démontrent de façon cohérente que le principal mécanisme d’action du raloxifène sur l’os consiste en une réduction de la résorption osseuse.
Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardiovasculaire :
Les études cliniques ont montré que Evista à 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol total (3 à 6%), le LDL-cholestérol (4 à 10%). Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides n’ont pas changé de manière significative. Par opposition aux estrogènes, aucune donnée n’est encore disponible pour démontrer un bénéfice du raloxifène sur la maladie cardiovasculaire athéromateuse.
Le risque relatif d’accident veineux thromboembolique observé sous raloxifène était de 2.49 (IC : 1.23-5.02) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1 (IC : 0.3-6.2) par comparaison aux estrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS).
Effets sur l’endomètre :
Dans les essais cliniques, Evista n’a pas stimulé l’endomètre postménopausique. Par comparaison au placebo, le raloxifène n’a pas été associé à des spottings, des saignements ou des hyperplasies endométriales. Environ 3000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes, tous groupes confondus. L’épaisseur de l’endomètre des patientes sous raloxifène n’était pas différente de celle des patientes sous placebo, et cela sans exception. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l’épaisseur endométriale d’au moins 5 mm, évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1.9% des 211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1.8% des 219 femmes sous placebo. Il n’y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui concerne l’incidence des saignements d’origine utérine rapportés.
Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par Evista 60 mg/jour ont montré un endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une posologie 2.5 fois supérieure à la posologie recommandée, aucune prolifération endométriale et aucune augmentation du volume utérin n’a été montrée.
Après 3 ans, le raloxifène n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre.
Effets sur le tissu mammaire :
Evista ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes Evista et placebo. Evista était associé à des symptômes mammaires significativement moins nombreux que ceux rapportés par les patientes traitées par des estrogènes avec ou sans adjonction de progestatifs (gonflement, tension et douleur mammaire).
Dans les essais cliniques avec Evista impliquant plus de 12000 patientes, où la plupart d’entre elles ont été exposées à plus de 30 mois de traitement, le risque relatif de cancer du sein nouvellement diagnostiqué était significativement plus faible chez les femmes ménopausées traitées par Evista (réduction de 53%, risque relatif de 0.47; IC : 0.28-0.78) que chez les femmes ménopausées sous placebo, en colligeant les résultats de plusieurs études. Ces observations renforcent la conclusion selon laquelle le raloxifène n’a pas d’activité agoniste estrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire. L’effet à long terme d’Evista sur le risque de cancer du sein n’est pas connu.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Absorption : le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60% de la dose orale sont absorbés. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2%. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la biodisponibilité sont fonction de l’interconversion systémique et du cycle entérohépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.
Distribution : le raloxifène est largement distribué dans l’organisme. Le volume de distribution n’est pas proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99%).
Métabolisme :
Le raloxifène subit un important métabolisme en glucuroconjugués lors du premier passage : raloxifène-4′-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-4′,6-glucuronide. Aucun autre métabolite n’a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1% des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27.7 heures.
Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique des doses multiples. L’augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement proportionnelle à l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC).
Excrétion : la majorité d’une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6% étant excrété dans l’urine.
Populations spécifiques :
– Insuffisance rénale : moins de 6% de la dose totale est éliminé dans l’urine. Dans une étude pharmacocinétique de population, une réduction de 47% de la clairance de la créatinine ajustée pour la masse maigre a entraîné une diminution de 17% de la clairance du raloxifène et une diminution de 15% de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.
– Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique d’une dose unique de raloxifène chez des patients ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) a été comparée à celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement 2.5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.
- ***
Prévention des fractures vertébrales non traumatiques chez les femmes ménopausées à risque accru d’ostéoporose. Il n’y a pas de données sur les fractures extravertébrales. Lors de la décision du choix d’Evista par rapport aux estrogènes (traitement hormonal substitutif) pour une femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur le sein, et les risques et bénéfices cardiovasculaires.
NB: Evista n’est pas indiqué chez les hommes. - OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE
- COMMENTAIRE GENERAL
Dans les essais impliquant plus de 2000 femmes, tous les effets indésirables ont été rapportés, quel que soit le lien de causalité. La durée du traitement dans ces essais se situait entre 2 et 24 mois.
La majorité des effets indésirables n’a habituellement pas nécessité d’arrêt de traitement.
Les événements imputables au traitement par le raloxifène qui sont survenus avec une différence significative (p inférieur à 0.05) entre le groupe raloxifène et le groupe placebo sont rapportés ci-dessous.
L’arrêt du traitement dû à un événement indésirable a été de 10.7% sur 581 patientes sous Evista et de 11.1% sur 584 patientes sous placebo. - THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE (RARE)
Un risque relatif de 2.49 (IC : 1.23-5.02) a été observé pour les patientes traitées par Evista par rapport au placebo. - EMBOLIE PULMONAIRE (RARE)
Un risque relatif de 2.49 (IC : 1.23-5.02) a été observé pour les patientes traitées par Evista par rapport au placebo. - THROMBOSE VASCULAIRE PERIPHERIQUE (RARE)
Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo des thromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une fréquence de 0.8%. Un risque relatif de 2.49 (IC : 1.23-5.02) a été observé pour les patientes traitées par Evista par rapport au placebo. - THROMBOPHLEBITE
Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à 1%. - BOUFFEE DE CHALEUR
Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatation (bouffées de chaleur) était modérément augmentée chez les patientes sous Evista (24.3% pour Evista et 18.2% pour le placebo). Ces événements étaient les plus fréquents au cours des six premiers mois de traitement et survenaient rarement de novo après cette période. Les taux d’interruption de traitement dus aux phénomènes de vasodilatation ne diffèrent pas significativement entre Evista et le groupe placebo (respectivement de 1.5% et 2.1%). - CRAMPE (RARE)
Crampes dans les jambes (5.5% pour Evista et 1.9% pour le placebo). - OEDEME PERIPHERIQUE (RARE)
Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquement significatif (p inférieur à 0.05), mais nettement dose-dépendant : il s’agit d’un oedème périphérique qui apparaissait avec une incidence de 3.1 % chez les patientes sous Evista et de 1.9 % chez les patientes sous placebo. - THROMBOPENIE
Une faible diminution du nombre de plaquettes (6 à 10 %) a été rapportée sous raloxifène. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
De rares cas d’augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont été rapportés sans que puisse être exclue une relation de causalité avec le raloxifène. Une fréquence identique de ces augmentations a été observée chez les patientes sous placebo.
- TROUBLES CARDIOVASCULAIRES
Le raloxifène est associé à un risque accru d’accident thromboembolique veineux qui semble identique à celui rapporté avec le traitement hormonal substitutif (THS) selon les modalités d’utilisation actuelles. Le rapport bénéfice-risque doit être pris en compte chez les patientes présentant un risque d’accident thromboembolique veineux, quelle qu’en soit l’étiologie. - IMMOBILISATION PROLONGEE
Evista doit être interrompu en cas de maladie ou de situation entraînant une immobilisation prolongée. L’arrêt du traitement doit intervenir dès que possible dans ce cas ou dans les trois jours précédant une immobilisation programmée. La réintroduction du traitement ne pourra avoir lieu qu’après résolution des causes initiales de son arrêt et la reprise d’une parfaite mobilité. - SAIGNEMENTS VAGINAUX
Il est peu probable que le raloxifène entraîne une prolifération endométriale. Tout saignement utérin survenant en cours de traitement par Evista constitue un événement inattendu et devra être soigneusement exploré. - CIRRHOSE HEPATIQUE
Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie. L’administration de doses uniques de raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2.5 fois supérieures à celles des témoins. L’augmentation est corrélée aux concentrations de la bilirubine totale. En attendant des évaluations complémentaires sur la tolérance et l’efficacité chez les patientes présentant une insuffisance hépatique, l’utilisation d’Evista n’est pas recommandée dans cette population. - SURVEILLANCE DE LA FONCTION HEPATIQUE
La bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, les phosphatases alcalines, les ALAT et ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sont observées. - ASSOCIATION AVEC LES ESTROGENES
En l’absence de données expérimentales sur l’administration concomitante d’estrogènes par voie systémique, cette association n’est pas recommandée.
De plus, Evista n’a pas d’effet sur la réduction de la vasodilatation (bouffées de chaleur) ou sur les autres symptômes de la ménopause liés au déficit en estrogènes. - GROSSESSE
Evista ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.
Evista ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut provoquer des anomalies foetales s’il est administré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu’elle est sous traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus. - ALLAITEMENT
On ne sait pas si le raloxifène est excrété dans le lait maternel. Son utilisation clinique ne peut donc pas être recommandée chez les femmes qui allaitent. Evista peut perturber le développement du nouveau-né. - SPORTIFS
- FEMME EN AGE DE PROCREER
- ACCIDENT THROMBOEMBOLIQUE
Incluant la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne. - ANTECEDENTS THROMBOEMBOLIQUES
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- INSUFFISANCE HEPATIQUE
Y compris la cholestase. - INSUFFISANCE RENALE SEVERE
- SAIGNEMENTS VAGINAUX
- CANCER DE L’ENDOMETRE
La sécurité d’emploi dans ce groupe de patientes n’ayant pas été prouvée. - CANCER DU SEIN
La sécurité d’emploi dans ce groupe de patientes n’ayant pas été prouvée.
Traitement
Aucun cas de surdosage n’a été signalé chez l’homme. Dans une étude sur 8 semaines, une dose de 600 mg par jour a été tolérée en toute sécurité. Il n’existe pas d’antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– La posologie recommandée est de un comprimé par jour.
– Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les femmes âgées.
– En raison de la nature de la pathologie, Evista est destiné à une utilisation de longue durée.
– Une
supplémentation calcique est recommandée chez les femmes ayant un apport calcique alimentaire faible.
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Mode d’emploi :
– Le comprimé peut être pris à n’importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas.