KETOCONAZOLE

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KETOCONAZOLE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 5/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d’action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d’administration
  • Posologie & mode d’administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    cis-1-acétyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1,3-dioxolan-4-yl]méthoxy]phényl]pipérazine

    Ensemble des dénominations

    BAN : KETOCONAZOLE

    CAS : 65277-42-1

    DCF : KETOCONAZOLE

    DCIR : KETOCONAZOLE

    USAN : KETOCONAZOLE

    bordereau : 2628

    code expérimentation : R-41400

    dci : kétoconazole

    rINN : KETOCONAZOLE

    sel ou dérivé : CLOTRIMAZOLE

    sel ou dérivé : ISOCONAZOLE NITRATE

    sel ou dérivé : MICONAZOLE

    sel ou dérivé : MICONAZOLE NITRATE

    sel ou dérivé : SERTACONAZOLE

    sel ou dérivé : TIOCONAZOLE

    sel ou dérivé : FLUCONAZOLE

    sel ou dérivé : ECONAZOLE NITRATE

    Classes Chimiques


    Regime : liste I
    Remarque sur le regime : Exonéré en application locale : 1 g/100 (non divisé), 1 g (qté max remise au public) (JO 09/04/98).

    Proprietés Pharmacologiques

    2. ANTIFONGIQUE (principale certaine)
      Le Kétoconazole est un antifongique du groupe des imidazoles. Son spectre d’activité est le suivant :
      Espèces habituellement sensibles:
      – Candida, Torulopsis, Cryptococcus, Pityrosporum.
      – Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides, Paracoccidioides.
      – Geotrichum, Drechslera longirostrata.
      – Epidermophyton; agents des mycoses sous – cutanées.
      – Petriellidium boydii, Hendersonula toruloidea, Madurella.
      – Basidiobolus ranarum.
      – Fonsecaea pedrosoi.
      Espèces inconstamment sensibles :
      – Aspergillus ( fumigatus, flavus ) .
      – Trichophyton, Microsporum.
      – Actinomadura, Streptomyces .
      – Exophialia jeanselmei.
      Lorsque pour une espèce donnée, la notion d’une sensibilité constante des souches n’a pas été établie, seule une étude in vitro de la souche en cause permet de confirmer si elle est sensible, résistante ou intermédiaire.
      Par ailleurs le Kétoconazole possède une activité synergique avec l’Amphotéricine B sur Aspergillus flavus et Drechslera longirostrata.
    3. ANTIBACTERIEN (secondaire certaine)
      L’activité antibactérienne est insuffisante pour avoir un intérêt clinique.
    4. INHIBITEUR DE LA THROMBOXANE SYNTHETASE (à confirmer)
      – Biochem Pharmacol 1983;32,22:3488.
    5. ANTIANDROGENIQUE (à confirmer)
      – Br Med J 1983;287:1766.
    6. HYPOCHOLESTEROLEMIANT (à confirmer)
      A fortes doses, inhiberait la synthèse du clolestérol en bloquant la 14-alpha déméthylation du lanostérol.
      – Lancet 1984;2:1271.

    Mécanismes d’action

    2. principal
      Inhibition de la C-14 alpha déméthylase, dépendante du cytochrome P 450 nécessaire à la synthèse de l’ergostérol de la membrane fongique à partir du lanostérol.
    3. secondaire
      Intervient au niveau du métabolisme oxydatif et peroxydatif et crée une accumulation de peroxyde d’hydrogène qui asphyxie la cellule fongique.
      – Inhibe les enzymes du cytochrome P450 nécessaires à la synthèse des hormones stéroïdiennes gonadiques et surrénaliennes.
      – J Clin Invest 1983;71:1495-1499.
      – Arch Intern Med 1984;144:2150-2153.
      Son activité antiandrogènique est liée principalement à l’inhibition de la 17,20 lyase conduisant à la synthèse de l’androstènediol et de l’androstènedione :
      – Drug Saf 1999;20:451-458.

    Effets Recherchés

    2. ANTIFONGIQUE (principal)
    3. CANDIDA ALBICANS (principal)
    4. CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS (principal)
    5. COCCIDIOIDES IMMITIS (principal)
    6. BLASTOMYCES DERMATITIDIS (principal)
    7. BLASTOMYCES BRASILIENSIS (principal)
    8. HISTOPLASMA CAPSULATUM (principal)
    9. TRICHOPHYTON (principal)
    10. MALASSEZIA FURFUR (principal)
    11. MICROSPORUM CANIS (principal)
    12. EPIDERMOPHYTON (principal)
    13. LESHMANIA BRAZILENSIS PANAMENSIS (accessoire)
      – Am J Med 1990;89:147-155.

    Indications Thérapeutiques

    2. CANDIDOSE CUTANEOMUQUEUSE (principale)
    3. CANDIDOSE OROPHARYNGEE (principale)
      Traitement des candidoses oropharyngées au cours du SIDA :
      – Lancet 1989;1:746-748.
    4. CANDIDOSE VISCERALE (principale)
    5. CANDIDOSE GENITALE (principale)
    6. CANDIDOSE VULVOVAGINALE (principale)
      Prévention des récidives de candidose vulvo-vaginale :
      – N Engl J Med 1986;315:1455-1458.
    7. EPIDERMOPHYTIE (principale)
    8. COCCIDIOIDOMYCOSE (principale)
      Résultats sur 160 cas :
      – Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1874-1878.
      Résultats sur 112 cas :
      – Am J Med 1988;84:603-610.
    9. BLASTOMYCOSE (principale)
      – Ann Intern Med 1985;103:873-879.
    10. HISTOPLASMOSE (principale)
      – Ann Intern Med 1985;:861-872.
    11. MENINGITE A COCCIDIOIDES (principale)
      . Nécessite de hautes doses (800 mg/j à 1200 mg/j) :
      – Ann Intern Med 1983;98:160-167.
    12. LEISHMANIOSE (secondaire)
    13. LEISHMANIOSE CUTANEE (secondaire)
      A Leishmania brazilensis panamensis :
      – Am J Med 1990;89:147-155.
    14. DERMATITE SEBORRHEIQUE (secondaire)
      En application locale :
      – Lancet 1984;2:1271-1272.
    15. MALADIE DE CUSHING (secondaire)
      Par inhibition de la stéroïdogénèse, peut être seulement transitoire :
      – Presse Med 1989;18:1325-1328.
      – Clin Pharm 1991;10:12-13.
    16. PSORIASIS (à confirmer)
      Psoriasis du cuir chevelu et de la face (essai randomisé) :
      – Lancet 1985;2:921.
    17. HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE (à confirmer)
      – Presse Med 1989;18:1886.
    18. CANCER DE LA PROSTATE (à confirmer)
      Par blocage de la sécrétion de testostérone :
      – J Urol 1983;130:152-153.
      En association avec un analogue de la LHRH :
      – Br Med J 1983;287:1766.
      Etude dans les formes métastasées, en association avec l’hydrocortisone :
      – J Urol 1997;157:1204-1207.
      En cas de forme résistante aux antiandrogènes, l’arrêt de ces derniers associé au ketoconazole permettrait d’obtenir une réponse tumorale:
      – Cancer 1997;80:1755-1759.
      Son activité antiandrogène propre pourrait être bénéfique dans les cancers évolués :
      – Drug Saf 1999;20:451-458.
    19. CANCER DU SEIN CHEZ L’HOMME (à confirmer)
      – Ann Intern Med 1986;104:123.
    20. PUBERTE PRECOCE CHEZ LES GARCONS (à confirmer)
      Permet un ralentissement de la croissance et une amélioration des troubles comportementaux. Chez des sujets ne répondant pas à la buséréline :
      – N Engl J Med 1985;312:1023-1028.
    21. HIRSUTISME (à confirmer)
      – Lancet 1985;2:560.
    22. CANDIDOSE OESOPHAGIENNE (à confirmer)
      Prévention des récidives. Efficace, mais usage controversé en raison du risque d’apparition de résistances :
      – Am J gastroenterol 1994;89:416-420.
    23. SYNDROME DE DETRESSE RESPIRATOIRE (à confirmer)
      Son utilisation dans cette indication est liée à son activité anti-inflammatoire (inhibition de la thromboxane synthétase)
      Serait actif en prévention des syndromes de détresse respiratoire aiguë chez les sujets à risque, en particulier en cas de septicémie :
      – Ann Pharmacother 1995;29:784-786.
      S’est montré sans efficacité au cours d’une étude randomisée de 234 malades :
      – JAMA 2000;283:1995-2002.
    24. GREFFE DE COEUR (à confirmer)
      Le kétoconazole permettrait de réduire de façon importante la posologie de ciclosporine (essai randomisé positif) :
      – N Engl J Med 1995;333:628-633.
    25. GREFFE D’ORGANES (à confirmer)
      Permet de réduire la posologie (et le coût) de ciclosporine, mais aurait en lui même des propriétés immunosuppressives:
      – Clin Transplant 1997;11:599-603.

    Effets secondaires

    2. HYPERTENSION ARTERIELLE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTES DOSES

      Lors de l’utilisation de fortes doses dans le traitement du cancer de la prostate (1200 à 1600 mg/j). Trois cas rapportés :
      – Lancet 1987;2:637-638.

    3. ASTHENIE (CERTAIN RARE)
    4. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN RARE)
    5. FIEVRE (CERTAIN RARE)
    6. FRISSON (CERTAIN RARE)
    7. ALOPECIE (CERTAIN RARE)
    8. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN FREQUENT)
      A type d’érythème.
    9. PRURIT (CERTAIN RARE)
    10. URTICAIRE (CERTAIN RARE)
    11. SYNDROME DE LYELL (CERTAIN )
      Référence :
      – N Engl J Med 1995;333:1600-1607.
    12. SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (CERTAIN )
      Référence :
      – N Engl J Med 1995;333:1600-1607.
    13. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)
    14. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
    15. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
    16. DOULEUR EPIGASTRIQUE (CERTAIN RARE)
      A type de brûlure, parfois intense.
    17. DIARRHEE (CERTAIN RARE)
    18. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)
    19. CONSTIPATION (CERTAIN RARE)
    20. TOXICITE HEPATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Le plus souvent, augmentation isolée et transitoire des transaminases, plus rarement, hépatite symptomatique parfois mortelle par nécrose hépatocellulaire (cinq cas). Analyse de 33 cas :
      – Gastroenterology 1984;86:503-513.
      Cinquante cinq cas :
      – J Hepatology 1986;3:399-406.
      Autres références:
      – Gut 1988;26:636-638.
      – Gastroenterol Clin Biol 1983;7:109.
    21. ICTERE (CERTAIN TRES RARE)
      – Gastroenterol Clin Biol 1984;8:92.
    22. BILIRUBINEMIE CONJUGUEE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
      – Gastroenterol Clin Biol 1984;8:92.
    23. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      5 à 10% des sujets. Elévation le plus souvent modérée et transitoire.
      Dans environ 18% des cas traités pour onychomycose lors d’un essai randomisé versus griséofulvine :
      – Hepatology 1997;25:103-107.
    24. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
      – Gastroenterology 1984;86:503-513.
    25. HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      – Liver 1987;7:27-30.
      Dans environ 3% des cas traités pour onychomycose lors d’un essai randomisé versus griséofulvine :
      – Hepatology 1997;25:103-107.
    26. HEPATITE CHOLESTATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      – Gastroenterology 1984;86:503-513.
    27. HEPATITE MIXTE (CERTAIN TRES RARE)
      – Gastroenterology 1984;86:503-513.
    28. TROUBLE MENSTRUEL (CERTAIN RARE)
      Irrégularité du cycle menstruel.
    29. GYNECOMASTIE (CERTAIN FREQUENT)
      20% des cas; gynécomastie bilatérale, apparition favorisée par des dosages élevés: 800mg/jour:
      – Am J Med 1988;85:481-489.
      Due à une réduction du rapport androgène / oestrogène : pourrait être due à une baisse des taux de testostérone :
      – Pharmacotherapy 1993;13:37-45.
    30. OLIGOSPERMIE (CERTAIN TRES RARE)
    31. LIBIDO(DIMINUTION) (CERTAIN RARE)
    32. IMPUISSANCE (CERTAIN TRES RARE)
    33. TESTOSTERONE PLASMATIQUE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES

      Baissse des taux de testostérone et de 17-bêta-oestradiol :
      – Eur J Clin Pharmacol 1985;29:489-493.

    34. HYPERTRIGLYCERIDEMIE (CERTAIN RARE)
    35. LEUCOPENIE (CERTAIN RARE)
    36. CEPHALEE (CERTAIN RARE)
    37. VERTIGE (CERTAIN RARE)
    38. SOMNOLENCE (CERTAIN TRES RARE)
    39. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN TRES RARE)
    40. PHOTOPHOBIE (CERTAIN TRES RARE)
    41. REACTION D’HYPERSENSIBILITE (A CONFIRMER )
      Deux cas dont un choc :
      – Br Med J 1983;287:1673.
    42. INSUFFISANCE SURRENALE AIGUE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DOSES TRES ELEVEES

      – J Clin Invest 1983;72:404-408.
      Apparition décrite avec des dosages de 400mg, 4 fois par jour:
      – Rev Infect Dis 1990;12,Suppl 3:S380-S389.

    43. HYPOTHYROIDIE (A CONFIRMER )
      Deux cas :
      – Br Med J 1986;293:993.
    44. ANEMIE HEMOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas d’anémie auto-immune :
      – Clin Pharm 1987;6:499-500.
    45. HALLUCINATION (A CONFIRMER )
      Un cas d’hallucinations visuelles et auditives après ingestion de kétaconazole per os :
      – Am J Psychiatry 1989;146:939-940.
    46. LICHEN PLAN (A CONFIRMER )
      Huit cas rapportés :
      – Pharmacotherapy 1994;14:561-571.

    Effets sur la descendance

    2. TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
      Syndactylie chez le rat.
    3. INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE

    Pharmaco-Dépendance

    2. NON

    Précautions d’emploi

    2. ABSENCE DE CONTRACEPTION FEMININE
    3. SURVEILLANCE HEPATIQUE
      Hepatotoxicité de mécanisme probablement immuno-allergique: informer le patient de tous les signes devant donner l’alerte et imposant un arrêt immédiat et définitif du traitement: fièvre, prurit, coloration des urines,décoloration des selles, ictère.
    4. ALLONGEMENT DE L’ESPACE QT
      Utiliser avec la plus grande prudence en cas d’allongement de QT ou lors de l’association avec des produits connus comme allongeant QT :
      – Curr Probl Pharmacovig 1996;22:1.

    Contre-Indications

    2. GROSSESSE
    3. ALCOOLISME CHRONIQUE
    4. ANTECEDENTS HEPATIQUES
    5. HYPERSENSIBILITE AUX IMIDAZOLES
      Hypersensibilité connue, même après application locale.

    Voies d’administration

    – 1 – ORALE

    Posologie et mode d’administration

    Doses usuelles par voie orale :

    – Adulte :
    * Dans les candidoses vaginales :quatre cents milligrammes par jour en 2 prises durant 5 jours.
    * Dans les autres infections : débuter par deux cents milligrammes par jour. En cas d’absence de réponse,
    augmenter les doses jusqu’à quatre cents milligrammes par jour.
    La durée du traitement dépend de la localisation de l’infection et pourra varier de quelques semaines à plusieurs mois.

    – Enfant de moins de 15 kg : soixante milligrammes par jour en 3
    prises.
    – Enfant entre 15 et 30 kg : cent milligrammes par jour en 1 prise.
    – Enfant au-dessus de 30 kg : deux cents milligrammes par jour en 1 prise.

    Le produit doit être administré au cours du repas pour permettre une résorption maximale.

    Pharmaco-Cinétique

    – 1 –
    REPARTITION
    84
    %
    lien protéines plasmatiques

    – 2 –
    DEMI VIE
    7
    à 10
    heure(s)

    – 3 –
    ELIMINATION
    voie biliaire

    – 4 –
    ELIMINATION
    voie rénale

    Absorption
    Bien résorbé par le tractus gastro-intestinal (75%).
    L’élévation du PH gastrique réduit fortement la résorption, en particulier lors de l’administration d’antiacides, de cimétidine, d’oméprazole, de sucralfate ou d’H2 antagonistes :
    – J Antimicrob
    Chemother 1980;6:552.
    – Drug Saf 1992;7:323-363.
    – Clin Pharmacokinet 1993;25:329-341.
    Taux plasmatiques compris entre 1,7,et 3,1 microgrammes par millilitre 1 à 4 heures après l’ingestion de 200 mg. Les taux sont réduits chez les patients atteints du
    SIDA.

    Répartition
    Liaison aux protéines plasmatiques : 84%, dont 99% à l’albumine.
    Franchit peu la barrière hémato-encéphalique (10%), nécessite l’utilisation de fortes doses dans le traitement des méningites.
    – Ann Intern Med 1983;98:160-167.

    Demi-Vie
    La demi-vie d’élimination se situe entre 7 et10 heures.
    La demi-vie peut être allongée par l’administration de doses journalières plus importantes :
    – Drugs 1982;23:1.

    Métabolisme
    Fortement métabolisé par le foie, avec phénomène de premier passage hépatique saturable.
    Oxydation, puis coupure des cycles imidazole et pipérazine.
    Formation de nombreux métabolites inactifs.

    Elimination
    *Voie bilaire : principale voie d’élimination.
    *Voie rénale : très faible élimination urinaire (2 à 4%).
    Ne nécessite pas d’adaptation de la posologie chez l’insuffisant rénal.

    Bibliographie

    – Ann Intern Med 1980;93:791.
    – J Med1980;97:657.
    – Curr Ther Res 1980;28:121.
    – Clin Pharm 1982;1:217.
    – Drugs 1982;23:1.
    – Drugs 1983;25:41.*
    – Am J Med 1983;24.
    – SYMPOSIUM KETOCONAZOLE. *
    – Drug Intell Clin Pharm 1983;17:169. *
    – Pharmacotherapy
    1984;4:199-204. (REVUE)*
    – Pharmacotherapy 1984;4:343-373. (REVUE)*
    – Ann Intern Med 1985;103:861-872. (EFFETS SECONDAIRES)
    – N Engl J Med 1987;317:812-818. (EFFETS SECONDAIRES) endocriniens.
    – Clin Pharmacokinet 1988;14:13-34(PHARMACOCINETIQUE)
    –
    Inpharma 1981;285:10. (BIBLIO)*
    – Inpharma 1982;339:19. (BIBLIO)*
    – Drugs 1992;44:9-35. *
    – N Engl J Med 1994;330:263-272. *

    Spécialités

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    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

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