LODALES 5 mg comprimés enrobés
LODALES 5 mg comprimés enrobés
Introduction dans BIAM : 16/9/1992
Dernière mise à jour : 17/7/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : COMPRIMES ENROBES
Usage : adulte
Etat : commercialisé
Laboratoire : SANOFI PHARMAProduit(s) : LODALES
Evénements :
- octroi d’AMM 15/5/1992
- mise sur le marché 14/9/1992
- publication JO de l’AMM 29/9/1992
- rectificatif d’AMM 3/4/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 335014-3
2
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
PVC/alu
chamois
Lieu de délivrance : officine
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
non remboursé
Prix Pharmacien HT : 103.17 F
Prix public TTC : 163.50 F
TVA : 5.50 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- SIMVASTATINE 5 mg
- BUTYLHYDROXYANISOL conservateur (excipient)
- ASCORBIQUE ACIDE excipient
- CITRIQUE ACIDE excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- AMIDON DE MAIS MODIFIE excipient
- LACTOSE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- HYPROMELLOSE enrobage
- HYDROXYPROPYLCELLULOSE enrobage
- DIOXYDE DE TITANE enrobage
- TALC enrobage
- OXYDE DE FER JAUNE colorant (enrobage)
- HYPOLIPEMIANT (INHIBITEUR DE LA HMG-CoA REDUCTASE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : C10A-A01.
La simvastatine est un hypocholestérolémiant, dérivé synthétique du produit de fermentation de l’Aspergillus terreus.
Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissante activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (3 hydroxy – 3 méthylglutaryl coenzyme A réductase).
Cette enzyme catalyse une étape précoce de la synthèse intracellulaire du cholestérol, étape permettant la transformation de l’HMG-CoA en acide mévalonique, précurseur des stérols.
La simvastatine abaisse la concentration plasmatique du cholestérol total, du cholestérol LDL, de l’apolipoprotéine B, du cholestérol VLDL et des triglycérides.
Elle entraîne une augmentation modérée du cholestérol HDL. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/cholestérol HDL et cholestérol LDL/cholestérol HDL.
L’inhibition de l’HMG-CoA réductase est partielle aux doses thérapeutiques.
Le mécanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser le cholestérol LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations du cholestérol VLDL et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production des LDL et une augmentation de leur catabolisme.
La réduction de la synthèse hépatique du cholestérol provoque une augmentation du nombre des récepteurs membranaires du cholestérol LDL (récepteurs de l’Apo B100 et de l’Apo E).
L’augmentation de ces récepteurs permet l’épuration plasmatique du cholestérol LDL, sa métabolisation intracellulaire puis la captation du cholestérol estérifié au niveau de la membrane par l’Apo A1 et la formation du cholestérol HDL2.
La simvastatine abaisse donc le cholestérol LDL dans les situations où il y a réduction du nombre des récepteurs des LDL, soit dans les formes primaires (hypercholestérolémies familiales de types IIa et IIb), soit dans les formes secondaires où il existe un apport exagéré en graisses alimentaires saturées (hypercholestérolémies non familiales de type polygénique).
La réponse biologique est déjà significative à la fin de la deuxième semaine de traitement, et la réponse biologique maximale est obtenue après quatre à six semaines. La réponse est stable durant toute la durée du traitement.
Dans une étude clinique contrôlée chez 12 patients âgés de 15 à 39 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la simvastatine administrée à la posologie de 40 mg/jour en dose unique ou de 80 mg/jour en 3 prises s’est montrée efficace pour diminuer le LDL-cholestérol.
2 / Prévention secondaire :
L’indication de la simvastatine en prévention secondaire de l’infarctus du myocarde repose sur l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study).
Dans cette étude scandinave, multicentrique randomisée en double aveugle versus placebo, l’effet de la simvastatine sur la mortalité totale a été évaluée chez 4444 patients dont 827 femmes, 2221 dans le groupe simvastatine, 2223 dans le groupe placebo, souffrant d’insuffisance coronaire (avec ou sans antécédent d’infarctus du myocarde) et d’hypercholestérolémie de type II (définie par un taux de cholestérol total de 2,12 à 3,09 g/l, soit 5,5 à 8 mmol/l après 8 semaines de régime). La durée médiane de suivi a été de 5,4 ans.
La simvastatine, à la posologie de 20 à 40 mg ajustée sur l’évolution de la cholestérolémie, a permis de réduire notamment de façon significative :
. le nombre de décès toutes causes, 182 décès (8%) dans le groupe simvastatine au lieu de 256 décès (12%) dans le groupe placebo,
. le nombre d’évènements coronariens majeurs (décès coronariens, infarctus du myocarde non fatals et arrêts cardiaques non fatals) survenus chez 431 patients (19%) dans le groupe simvastatine au lieu de 622 (28%) sous placebo,
. le nombre de pontages ou angioplasties coronaires : pratiqués chez 252 patients (11,3%) sous simvastatine au lieu de 383 (17,2%) dans le groupe placebo.
Le nombre de pontages ou angioplasties coronaires: pratiqués chez 252 patients (11,3%) sous simvastatine au lieu de 383 (17,2%) dans le groupe placebo.
Le nombre de patients ayant survécu sans développer d’événements dûs à l’athérosclérose (coronariens, cérébrovasculaires, périphériques) a été de 1425 (64%) dans le groupe simvastatine et de 1201 (54%) dans le groupe placebo.
Le traitement de 1000 patients pendant 5,4 ans a évité en moyenne par rapport au placebo :
. 1 décès toutes causes confondues chez 33 patients (p=0,0003)
. 1 évènement coronarien fatal ou non fatal chez 86 patients (p<0,00001).
L’effet sur les évènements a commencé à se manifester dès les premiers mois et s’est pousuivi pendant toute la durée de l’étude.
Le bénéfice du traitement sur les critères ci-dessus n’est pas connu chez les patients de plus de 70 ans, qui ne pouvaient être inclus dans l’étude.
En l’absence de données chez des patients souffrant d’hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 2,5 mmol/l (2,20 g/l) après 8 semaines de régime, dans l’étude 4S, le bénéfice d’un traitement par simvastatine n’est pas établi chez ce type de patients.* Propriétés pharmacocinétiques :
L’absorption digestive de la simvastatine par voie orale est rapide et importante. Cependant, en raison d’un très important métabolisme de 1er passage hépatique, sa biodisponibilité systémique est d’environ 4% de la dose ingérée.
La demi-vie d’élimination plasmatique de la simvastatine est de 2 heures.
La simvastatine est hydrolysée dans le foie, son organe cible, en de nombreux métabolites actifs (dont le bêta-hydroxyacide) et inactifs.
La simvastatine et son métabolite bêta-hydroxyacide sont fortement liés aux protéines plasmatiques (plus de 90%).
Quatre-vingts pour cent de l’activité inhibitrice est liée au bêta-hydroxyacide.
L’élimination biliaire représente la principale voie d’élimination du médicament et de ses métabolites.
Après administrations répétées d’une dose quotidienne, il n’y a pas d’accumulation de la simvastatine.
L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs, par comparaison avec la prise à jeun.
- ***
Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb) en complément d’un régime adapté et assidu.
Cet effet s’accompagne d’une réduction des complications coronaires associés à l’hypercholestérolémie :
– en prévention secondaire (chez le coronarien avéré), en cas d’hypercholestérolémie modérée à sévère. Ce traitement permet une réduction de la mortalité et du risque d’accident coronaire grave (décès de cause coronaire ou récidive d’infarctus du myocarde).
Cette indication repose sur des données obtenues dans l’étude 4S.
Le traitement de 1000 patients pendant 5,4 ans environ a permis d’éviter en moyenne 33 décès toutes causes confondues.
Pour ces indications, la poursuite du régime est toujours indispensable.
* Nota :
– Hypertriglycéridémie isolée (type I, IV, et V) : la simvastatine n’est pas indiquée. - HYPERCHOLESTEROLEMIE
- INFARCTUS DU MYOCARDE(PREVENTION DES RECIDIVES)
- DOULEUR ABDOMINALE (RARE)
Effet bénin et transitoire. - FLATULENCE (RARE)
Effet bénin et transitoire. - NAUSEE (RARE)
Effet bénin et transitoire. - VOMISSEMENT (RARE)
Effet bénin et transitoire. - DYSPEPSIE (RARE)
Effet bénin et transitoire. - DIARRHEE (RARE)
Effet bénin et transitoire. - CONSTIPATION (RARE)
Effet bénin et transitoire. - ASTHENIE (RARE)
Effet bénin et transitoire. - CEPHALEE (RARE)
Effet bénin et transitoire. - CRAMPE (RARE)
- DOULEUR MUSCULAIRE (RARE)
- RHABDOMYOLYSE (RARE)
- PRURIT
- BOUFFEE VASOMOTRICE
- REACTION CUTANEE
- PHOTOSENSIBILISATION
- HEPATITE
- ICTERE
- PANCREATITE
- REACTION D’HYPERSENSIBILITE
Angioedème, vascularite, thrombopénie, hyperéosinophilie, arthralgie, urticaire. - OEDEME ANGIONEUROTIQUE
- VASCULARITE
- THROMBOPENIE
- EOSINOPHILIE
- DOULEUR ARTICULAIRE
- URTICAIRE
- PARESTHESIE
- NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
- ALOPECIE
- TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
- GAMMA GT(AUGMENTATION)
Des élévation isolées des gamma GT ont été rapportées. - PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
Des élévation isolées des phosphatases alcalines ont été rapportées. - CPK(AUGMENTATION)
- SURVEILLANCE HEPATIQUE
Comme pour d’autres médicaments hypolipidémiants, des élévations modérées (inférieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales) des transaminases sériques ont été signalées lors d’un traitement par simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l’instauration du traitement, ont été souvent transitoires et ne se sont accompagnées d’aucune symptomatologie clinique.
L’interruption du traitement n’a pas été nécessaire.
Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la normale doit conduire à l’arrêt du traitement.Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis périodiquement ensuite.
Un dosage des transaminases devra être pratiqué au 3ème mois de traitement chez les patients recevant une dose augmentée à 80 mg.
Une attention particulière sera portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages devront être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Une élévation des transaminases, en particulier au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale et si cette élévation persiste, doit conduire à l’arrêt du traitement.
La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool et / ou présentant un antécédent de maladie hépatique. - MYALGIE
Des élévations légères et transitoires de la créatinine phosphokinase (CPK) d’origine musculaire sont communément observées chez les patients recevant de la simvastatine, mais elles n’ont habituellement pas de retentissement clinique.
Le traitement par les inhibiteurs de l’ HMG – CoA réductase s’associe rarement à la survenue d’atteintes musculaires. Devant des signes cliniques évocateurs (douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire), un dosage de la CPK d’origine musculaire sera pratiqué.
Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d’origine musculaire (taux supérieurs à 5 fois la normale); dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.
– Le risque et la sévérité de l’atteinte musculaire avec les inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase sont augmentés par l’association à des médicaments qui peuvent entraîner des atteintes musculaires lorsqu’ils sont administrés seuls, tels que les fibrates. – La simvastatine est métabolisée par l’isoforme 3A4 du cytochrome P450. Le risque d’atteinte musculaire semble être augmenté lors de l’administration de simvastatine avec d’autres médicaments qui ont un effet inhibiteur puissant du CYP 3A4 aux doses thérapeutiques, car les taux plasmatiques de simvastatine peuvent être augmentés de façon importante dans cette situation. - RHABDOMYOLYSE
Des rhabdomyolyses sévères avec insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie ont été rapportées.
– Le traitement par inhibiteur de l’HMG Co-A réductase devra être interrompu ou arrêté en cas de survenue d’un facteur prédisposant à l’apparition d’une insuffisance rénale, secondaire à une rhabdomyolyse (infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme majeur, perturbations métaboliques, endocriniennes ou électrolytiques sévères, épilepsie non contrôlée). - POSOLOGIE ELEVEE
Le risque d’effets indésirables, en particuliers hépatiques et musculaires augmentant avec la dose; une évaluation précise du rapport efficacité/sécurité sera effectuée avant d’avoir recours à de fortes posologies, notamment 80 mg. - ENFANT
La sécurité d’emploi et l’efficacité chez l’enfant n’ayant pas été établie, la simvastatine n’est pas recommandée chez l’enfant. De plus, il n’existe pas d’expérience disponible à ce jour chez des enfants souffrant d’hypercholestérolémie familiale homozygote. - GROSSESSE
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène.
En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
Il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la simvastatine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.
La grossesse ne représente pas une indication à l’utilisation de ce produit et le traitement hypocholestérolémiant doit être interrompu.
En cas de découverte fortuite d’une grossesse après prise de ce médicament, cet élément ne constitue pas l’argument systématique pour conseiller l’interruption de la grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée. - ALLAITEMENT
En cas d’allaitement ou de désir d’allaitement et en l’absence de données concernant le passage dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient de ne pas utiliser ce médicament chez la femme qui allaite.
- INTOLERANCE AU LACTOSE
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- AFFECTIONS HEPATIQUES
Affection hépatique évolutive, élévation prolongée des transaminases sériques. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
*Ce médicament ne doit jamais être utilisé en association avec :
-l’itraconazole,
-le kétoconazole (par extrapolation à partir de l’itraconazole).
Risque majoré d’effets indésirables (dose-dépendant) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant. Interrompre le traitement hypocholestérolémiant pendant la durée du traitement par l’itraconazole ou le kétoconazole. En cas de traitement durable par azolé, préférer une autre statine.
-Antiprotéases
Risque majoré d’effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant)
utiliser une autre statine.
*Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’association aux fibrates :
Risque majoré d’effets indésirables à type de rhabdomyolyse.
Traitement
Quelques cas de surdosage ont été rapportés. La dose maximale a été de 450 mg; aucun patient n’a présenté de symptômes spécifiques et tous les patients ont guéri sans séquelles.
Des mesures thérapeutiques générales seront prises en cas de surdosage.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
La simvastatine est prescrite en association avec le régime, en monoprise, de préférence le soir, indifféremment avant, pendant ou après le repas.
1 . Hypercholestérolémie modérée (cholestérol total supérieur ou égal à 2,5g/l soit
6,5 mmol/l et inférieur à 3g/l soit 7,8 mmol/l après régime).
La dose initiale est de 5 mg par jour. La posologie d’entretien sera adaptée en fonction de l’évolution de la cholestérolémie et en tenant compte de la présence de facteurs de risque associés
et/ou d’une insuffisance coronaire.
2 . Hypercholestérolémie sévère (cholestérol total supérieur ou égal à 3 g/l soit 7,8 mmol/l après régime) ou résistant à une thérapeutique antérieure.
La dose initiale est de 10 mg par jour. La dose d’entretien sera
adaptée ultérieurement en fonction de l’évolution biologique et du contexte clinique.
3 . Insuffisance coronaire avérée et hypercholestérolémie modérée à sévère :
La dose initiale recommandée est de 20 mg par jour. La posologie d’entretien sera adaptée
ultérieurement en fonction de l’évolution de la cholestérolémie, l’objectif thérapeutique étant d’obtenir un cholestérol total inférieur ou égal à 2 g/l soit 5,2 mmol/l.
Dans l’étude 4 S, la dose de 20 mg a permis un contrôle satisfaisant de la majorité
des patients.
La posologie journalière maximale est habituellement de 40 mg.
Chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère non corrigée par 40 mg et un risque cardio-vasculaire élevé ( ce qui inclue les hypercholestérolémies familiales
homozygotes), la posologie pourra exceptionnellement être augmentée à 80 mg par jour.
Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur concomitant, la posologie maximale recommandée est de 10 mg/jour.Posologies particulières :
– Chez les
patients recevant un traitement immunosuppresseur concomitant :
La posologie maximale recommandée est de 10 mg par jour.
– Chez l’insuffisant rénal :
L’élimination par voie rénale de la simvastatine étant minime, aucun ajustement de la dose n’est à
prévoir chez les malades atteints d’insuffisance rénale modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement sera initié prudemment, s’il s’avère nécessaire. Des posologies
supérieures à 10 mg par jour doivent être envisagées avec précaution.
– Traitements associés :
La simvastatine est efficace seule ou en association avec les chélateurs des acides biliaires.