DEPAKINE 400 mg/4 ml préparation injectable pour voie IV (Hôp)
DEPAKINE 400 mg/4 ml préparation injectable pour voie IV (Hôp)
Introduction dans BIAM : 1/2/1993
Dernière mise à jour : 25/4/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Usage : adulte et enfant
Etat : commercialisé
Laboratoire : SANOFI WINTHROP (DPT HOPITAL)Produit(s) : DEPAKINE
Evénements :
- octroi d’AMM 15/6/1982
- publication JO de l’AMM 30/7/1982
- mise sur le marché 1/9/1992
- rectificatif d’AMM 28/2/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 325576-9
4
ampoule(s) de solvant
4
ml
verre
4
flacon(s) de lyophilisat
verreEvénements :
- agrément collectivités 13/8/1983
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 60
mois
Régime : liste II
Prix Pharmacien HT : 234 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
Volume : 4
ml- VALPROATE SODIQUE 0.40 g
- CHLORURE DE SODIUM excipient du solvant
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant
- ANTIEPILEPTIQUE (DERIVE D’ACIDE GRAS) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : N03A-G01.
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.
Ses propriétés anticonvulsivantes s’exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l’animal et d’épilepsies chez l’homme.
Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d’action anticonvulsivante.
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau, ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L’hypothèse la plus généralement admise est l’hypothèse de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.
Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.
Dans certaines études in vitro, il a été rapporté que le valproate de sodium pourrait stimuler la réplication du VIH-1. Cependant, cet effet est modeste, inconstant, non lié à la dose et non documenté chez l’homme.
*** Propriétés Pharmacocinétiques :
Les différentes études pharmacocinétiques effectuées avec le valproate ont montré que :
– la biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale ou IV est proche de 100 % ;
– le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau ;
– la demi-vie est de 15 à 17 heures ;
– l’efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40 à 50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Des taux se maintenant au-delà de 200 mg/l nécessitent une réduction de la posologie ;
– par voie orale, la concentration plasmatique d’équilibre est atteinte en 3 à 4 jours ; avec la forme injectable, elle peut être atteinte en quelques minutes et maintenue par perfusion veineuse ;
– la fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable ;
– l’excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation ;
– la molécule de valproate est dialysable, mais l’hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %) ;
– le valproate n’est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P450 : contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n’accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d’autres substances telles que les estroprogestatifs et les antivitamines K.
- ***
Traitement temporaire des épilepsies de l’adulte et de l’enfant, en relais de la forme orale lorsque celle-ci est temporairement inutilisable. - EPILEPSIE
- SENSATION DE VERTIGE
Dans les minutes qui suivent l’injection, peuvent apparaître des sensations nauséeuses ou vertigineuses, cédant spontanément en quelques minutes. - NECROSE TISSULAIRE
Condition(s) Exclusive(s) :
INJECTIONS REPETEES
AU POINT D’INJECTION - PANCREATITE (EXCEPTIONNEL)
Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale. - HEPATOPATHIE
– Hépatopathies :
* Conditions de survenue:
Des atteintes hépatiques d’évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée a des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
* Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère :
. d’une part des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
. d’autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
* Détection :
Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, le tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu’ils utilisent la même voie métabolique). - TERATOGENE
Risque lié au valproate :
– Chez l’animal : l’expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
– Dans l’espèce humaine : le risque global de malformation lors de l’administration au premier trimestre n’est pas supérieur à celui des autres antiépileptiques. Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic anténatal est possible.
La fréquence de cet effet est de l’ordre de 1%.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des membres ont été rapportés.
La fréquence de ces effets ne sont pas clairement établies à l’heure actuelle. - CONFUSION MENTALE
Quelques cas d’états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont été observés, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium. - CRISE CONVULSIVE
Quelques cas d’états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont été observés, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d’augmentation brusque des doses de valproate de sodium. - NAUSEE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet cédant en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
- DOULEUR EPIGASTRIQUE
Condition(s) Exclusive(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet cédant en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
- AMMONIEMIE(AUGMENTATION)
Isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques, fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne devant pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d’hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu’au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires. - ALOPECIE
Effet passager et/ou dose dépendant. - TREMBLEMENT
Effet passager et/ou dose dépendant. - SOMNOLENCE
Effet passager et/ou dose-dépendant. - THROMBOPENIE
Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits.
En cas de thrombopénie symptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie épileptique le permettent, la seule diminution de posologie du valproate de sodium permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie. - FIBRINEMIE(DIMINUTION)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSES ELEVEESDes cas de diminution du fibrinogène généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2ème phase de l’agrégation plaquettaire.
- TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
DOSES ELEVEESDes cas d’allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2e phase de l’agrégation plaquettaire.
- ANEMIE (RARE)
- LEUCOPENIE (RARE)
- APLASIE MEDULLAIRE (EXCEPTIONNEL)
- RASH
Exanthémateux. - SYNDROME DE LYELL (EXCEPTIONNEL)
- SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (EXCEPTIONNEL)
- ERYTHEME POLYMORPHE (EXCEPTIONNEL)
- TROUBLE RENAL (EXCEPTIONNEL)
- POIDS(AUGMENTATION)
- AMENORRHEE
- IRREGULARITE MENSTRUELLE
- MISE EN GARDE
– Recommandation :
L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s’agit esseltiellement d’une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d’une interaction pharmacocinétique, d’une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie) ou d’un surdosage.
– Nécrose tissulaire :
Risque de nécrose tissulaire locale : l’adminsitration doit être effectuée par voie strictement intraveineuse. Ne pas injecter par voie intramusculaire.
– Hépatopathies :
* Conditions de survenue:
Des atteintes hépatiques d’évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement : les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée a des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
* Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère :
. d’une part des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
. d’autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d’informer le patient ou sa famille, s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
* Détection :
Pendant les six premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, le tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases) doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s’ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu’ils utilisent la même voie métabolique). - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement et une surveillance périodique pendant les six premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque.
Il est à souligner que, comme la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés. - ENFANT
Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le valproate de sodium qu’en monothérapie, après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie chez les patients de cette classe d’âge.
Chez l’enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés, compte tenu du risque d’hépatotoxicité et du risque hémorragique. - INSUFFISANCE RENALE
Tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques libres en acide valproique, diminuer la posologie en conséquence. - SYNDROME ABDOMINAL AIGU
En cas de syndrome abdominal aigu, il est recommandé, avant tout geste chirurgical, de doser les enzymes pancréatiques, des cas exceptionnels de pancréatite ayant été rapportés. - TROUBLES METABOLIQUES
Le valproate de sodium est déconseillé chez les patients porteurs d’un déficit enzymatique du cycle de l’urée. Quelques cas d’hyperammoniémie associés à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d’antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l’enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate de sodium. - LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Bien que le valproate de sodium soit reconnu comme n’entraînant qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction de la balance bénéfice/risque. - GROSSESSE
1 / Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques :
Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 % environ) de la population générale. Bien que l’on constate une augmentation du nombre d’enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas été réellement établie.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.
L’interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au foetus.
2 / Risque lié au valproate de sodium :
– Chez l’animal : l’expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
– Dans l’espèce humaine : le risque global de malformation lors de l’administration au premier trimestre n’est pas supérieur à celui des autres antiépileptiques.
Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc., malformations dont le diagnostic anténatal est possible. La fréquence de cet effet est de l’ordre de 1 %.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d’anomalies des memebres ont été rapportés.
La fréquence de ces effets n’est pas clairement établie à l’heure actuelle.
3 / Compte tenu de ces données :
– chez une femme épileptique traitée par le valproate de sodium, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception ;
– si une grossesse est envisagée, c’est l’occasion de peser à nouveau l’indication du traitement antiépileptique ;
– pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas être interrompu ; la monothérapie est souhaitable ; il convient d’administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.
Toutefois, une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler l’éventuelle survenue d’une anomalie de fermeture du tube neural.
4 / Chez le nouveau-né :
Les antiépileptiques ont pu provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Contrairement au phénobarbital et aux inducteurs enzymatiques, ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate de sodium, n’est probablement pas lié à un déficit en vitamine K.
Pratiquer une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) avant l’accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né.
Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.
Pratiquer à la naissance un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA), une numération plaquettaire chez le nouveau-né. - ALLAITEMENT
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est faible, avec une concentration de 1 à 10 % du niveau sérique et, jusqu’ici, les enfants allaités et suivis dans la période néonatale n’ont pas présenté d’effet cliniquement décelé. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d’association à d’autres médicaments pouvant majorer la somnolence.
- HEPATITE AIGUE
- HEPATITE CHRONIQUE
- ANTECEDENTS D’HEPATITE SEVERE
Personnel ou familial, notamment médicamenteuse. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- PORPHYRIE HEPATIQUE
- ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
1 / Association contre-indiquée
Méfloquine : risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l’acide valproïque et effet convulsivant de la méfloquine.
2 / Association déconseillée
Lamotrigine : risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium). Si l’association s’avère nécessaire, respect strict de l’escalade posologique de la lamotrigine et surveillance clinique étroite.
Signes de l’intoxication :
- COMA
- HYPOTONIE MUSCULAIRE
- HYPOREFLEXIE OSTEOTENDINEUSE
- MYOSIS
- DEPRESSION RESPIRATOIRE
- HYPERTENSION INTRACRANIENNE
Traitement
Le tableau clinique de l’intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire.
Quelques cas d’hypertension intracrânienne liée à
un oedème cérébral ont été décrits.
Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiqué, maintien d’une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une
épuration extrarénale.
Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE
– 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie Usuelle :
– Dans une situation de relais simple (par exemple en prévision d’une intervention chirurgicale) : entre 4 et 6 heures après la dernière prise orale, administration intraveineuse de valproate de sodium dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 pour mille :
. soit en perfusion continue sur 24 heures ;
. soit de manière fractionnée en 4 perfusions d’une heure par jour, à la posologie antérieure (posologie habituelle moyenne de 20 à 30 mg/kg/jour).
– Dans une situation qui
nécessite d’atteindre rapidement et de maintenir une concentration plasmatique efficace : injection intraveineuse en 5 minutes d’un bolus de 15 mg/kg; pratiquer ensuite un relais par une perfusion continue, avec un débit de 1 mg/kg/heure à adapter
progressivement pour atteindre un taux sanguin de valproate autour de 75 mg/litre. Ajuster ensuite le débit en fonction de l’évolution de la situation clinique.
Dès l’arrêt de la perfusion, la reprise du traitement par la forme orale permettra d’assurer
une compensation immédiate des quantités éliminées. Elle sera faite soit à la posologie antérieure soit après ajustement posologique.