ROFERON-A 4.5 M UI poudre injectable (arrêt de commercialisation)

Produit(s) : ROFERON-A

Evénements :

1. octroi d'AMM 2/9/1992
2. mise sur le marché 1/12/1992
3. publication JO de l'AMM 24/5/1993
4. arrêt de commercialisation 10/10/1996

Conditionnement 1

Evénements :

1. agrément collectivités 3/12/1992

Conditionnement 2

Evénements :

1. agrément collectivités 3/12/1992

Principes actifs

• INTERFERON ALFA 2A 4.50 million(s) U.I.

Principes non-actifs

• CHLORURE DE SODIUM excipient
• ALBUMINE HUMAINE excipient du solvant

1. IMMUNOMODULATEUR (INTERFERON) (principale)
   Bibliographie : Classe ATC : L03A-B04.
   Roferon A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron-alpha naturel humain. Roferon A exerce ses effets anti-viraux en induisant une résistance cellulaire aux infectons virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l'activité anti-tumorale de Roferon A n'est pas encore bien connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modification dans les cellules tumorales humaines traitées par Roferon A : dans les cellules HT29, on observe une diminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines. Roferon A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard de certaines tumeurs humaines; il inhibe la croissance de tumeurs humaines greffées sur les souris nude. L'activité de Roferon A a été testée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité antiproliférative de Roferon A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du caecum, le carcinome du colon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative constatée est variable.
   Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effet de l'interféron alpha 2A disparaissent partiellement ou totalement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative contre le virus de la vaccine a été induite chez les signes rhésus prétraités avec l'interféron alpha 2A.
   * Propriétés pharmacocinétiques:
   Les concentrations sériques d'interféron alfa 2 A montrent une grande variabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains que chez les patients présentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), les données de pharmacocinétiques de Roféron A sont comparables à celles observées chez l'homme. La pharmacocinétique de Roferon A chez l'homme est linéaire pour des doses comprises entre 3 et 198 MUI. Après perfusion IV de 36 MUI d'interféron alfa 2 A à des sujets sains, les paramètres sont les suivants:
   - demi-vie d'élimination comprise entre 3,7 et 8,5 heures (moyenne 5,1 heure),
   - Volume de distribution à l'état d'équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne: 0,4 l/kg)
   - clairance totale comprise entre 2,14 et 3,62 ml/mn (moyenne: 2,79 ml/mn/kg)
   Après administration par voie intramusculaire et sous-cutanée de 36 MUI, le pic de concentration sérique (Cmax) varie respectivement de 1,5 à 2,580 picogrammes par ml pour un temps moyen au pic (Tmax) de 3,8 heures et de 1,250 à 2,320 picogrammes par ml pour un Tmax de 7,3 heures.
   Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80%.
   La pharmacocinétique de l'interféron alfa 2 a après administration intramusculaire de doses uniques à des patients atteints d'un cancer du sein métastasé ou d'une hépatite chronique B est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains. L'augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant jusqu'à 198 MUI. La distribution et l'élimination de l'interféron alfa 2 a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 -36MUI), 1 fois par jour (1-54 MUI), ou 3 fois par semaine (1-136 MUI), et ceci jusqu'à 28 jours de traitement. Roferon A est éliminé principalement par voie rénale. L'excrétion bilaire et le métabolisme hépatique sont considérés comme des voies accessoires d'élimination de Roféron A.
   Roféron A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours, à plusieurs patients atteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont de 2 à 4 fois plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques. Cependant, l'administration réitérée de Roferon A ne modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, et ce pour plusieurs schémas de traitements étudiés.
   * Données de sécurité précliniques:
   En raison de la spécificité d'espèce de l'interféron alfa humain, seules des études toxicologiques limitées ont été entreprises avec Roferon A. La toxicité aigüe parentérale de Roferon A a été étudiée chez la souris, le rat, le lapin et le furet, à des doses allant jusqu'à 30 MUI/kg par voie intraveineuse et 500 MUI/kg par voie intramusculaire. Aucune mortalité liée au traitement n'a été notée dans les espèces étudiées ayant reçu du Roferon A, quelle que soit la voie d'administration. A des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique, aucun effet secondaire significatif n'a été observé, excepté un effet abortif chez le singe rhésus femelle lorsque le produit est administré du début jusqu'au milieu de la période foétale et une perturbation transitoire du cycle menstruel avec allongement de la menstruation chez les femelles non gestantes. Aucun effet mutagène de Roferon A n'a été observé expérimentalement.

1. ***
   - Leucémie à tricholeucocytes.
   - Sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif associé au syndrome d'immunodéficit acquis (SIDA), sans antécédents d'infection opportuniste ou de signes constitutionnels, chez des patients ayant un taux de CD4>250/mm3.
   - Phase chronique de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique avec chromosome Philadelphia positif. Roferon-A n'est pas un traitement alternatif chez les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur entourage, et pour lesquels une greffe de moëlle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité curative potentielle de ROferon A n'a pas encore été démontrée dans cette indication.
   - Lymphome cutané à cellules T . L'interféron alfa 2 a peut être efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels, ou ne relevant pas de ceux-ci.
   - Hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence des marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB, ADN polymérase ou antigène HBe;
   - Hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps VHC positifs et élévation de l'alanine aminotransférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique. Il n'a pas été mis en évidence de bénéfice à long terme, sur les plans cliniques et histologiques;
   - Lymphome folliculaire non Hodgkinien;
   - Cancer du rein à un stade avancé.

2. LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

3. SARCOME DE KAPOSI

4. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

5. LYMPHOME CUTANE

6. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS B

7. CANCER DU REIN METASTASE

8. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS C

9. LYMPHOME NON HODGKINIEN

1. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (FREQUENT)
   On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte d'appétit, myalgies, céphalées, arthralgie et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à disparaître sous traitement. Cependant la poursuite du traitement peut conduire à un état de grande lassitude, à une sensation de faiblesse et de fatigue.

2. TROUBLE DIGESTIF
   - Fréquents : anorexie, nausées, surtout chez les patients atteints de cancer.
   - Moins fréquemment : vomissements, altération du goût, perte de poids, diarrhées et douleurs abdominales d'intensité légère à modérée.
   - Rarement : constipation, flatulence, hypermotilité gastrique ou épigastralgies.
   La réactivation d'un ulcère gastrique ou des saignements gastro-intestinaux ne mettant pas en jeu le pronostic vital restent des cas isolés.

3. TROUBLE HEPATIQUE (RARE)
   Une élévation des transaminases (ALT), mais aussi des phosphatases alcalines, de la LDH et de la bilirubine a été notée. De rares cas d'hépatites ont été rapportés.

4. TROUBLE NEUROLOGIQUE
   - Etourdissements, vertiges, troubles de mémoire, somnolence, troubles du sommeil peuvent survenir peu fréquemment.
   - Possibilité d'états confusionnels, voire de coma, notamment chez le sujet âgé.
   - Rarement : effects indésirables cérébro-vasculaires ou impuissance temporaire.
   - Des états dépressifs avec des idées ou conduites suicidaires ont été décrits.

5. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (PEU FREQUENT)
   Des paresthésies, engourdissements, neuropathies, tremblements peuvent se produire de façon occasionnelle.

6. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE (RARE)
   Certains troubles ont été observés chez environ 1/5 des patients atteints de cancer.
   Il s'agissaient d'épisodes transitoires d'hypo et d'hypertension artérielle, d'oedème, de cyanose, d'arythmie, de palpitations ou de douleurs thoraciques.
   De rares cas d'oedème pulmonaire, d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et d'arrêt cardiorespiratoire ont été rapportés. Les problèmes cardio-vasculaires ont été très rarement rapportés chez les patients atteints d'un hépatite B.

7. TROUBLE RESPIRATOIRE (RARE)
   De rares cas d'oedème pulmonaire, de pneumonie et d'arrêt cardiorespiratoire ont été rapportés.

8. TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE (RARE)
   Des cas d'exacerbation d'herpès labial, de rash, de prurit, de sécheresse de la peau et des muqueuses, de rhinorrhée et d'épistaxis ont été rarement rapportés.
   Une alopécie légère à modérée peut survenir chez un malade sur cinq environ ; elle est réversible à l'arrêt du traitement.
   L'utilisation de l'interféron alfa a été rarement associée à l'exacerbation ou l'apparition d'un psoriasis.
   Une réaction locale au site d'injection est possible.

9. TROUBLE RENAL (RARE)
   Dans de rares cas, une altération de la fonction rénale peut apparaître. Les pertubations électrolytiques sont généralement associées à une anorexie ou une déhydratation.
   Les troubles se traduisent particulièrement par une protéinurie et une augmentation du nombre des cellules dans le sédiment urinaire. Une élévation de l'urée sanguine, de la créatinine sérique et de l'acide urique sont peu fréquentes.

10. TROUBLE DE L'HEMATOPOIESE
    Une leucopénie transitoire peut se produire chez 30 à 50% des patients traités. Chez les patients sans insuffisance médullaire, une thrombocytopénie et une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite se produisent rarement; chez les patients avec insuffisance médullaire, ces effets sont plus fréquents. Ces effets secondaires disparaissent habituellement 7 à 10 jours après l'arrêt du traitement par Roferon A.

11. TROUBLE DE LA VISION (RARE)

12. TROUBLE METABOLIQUE (FREQUENT)
    Une hypocalcémie minime,sans conséquence clinique, a été notée chez un patient sur deux environ.
    Une hypercalcémie a été rarement observée.

13. ANTICORPS ANTI-INTERFERON (FREQUENT)
    Des anticorps neutralisants anti-protéines peuvent apparaître chez certains sujets après administration homologue. Des anticorps dirigés contre tous les interférons, qu'ils soient d'origine naturelle ou recombinante, sont ainsi susceptibles d'apparaître chez un certain nombre de patients. Dans certaines situations cliniques, cancer, lupus érythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaire humain peuvent également apparaûtre spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène.
    Dans les études cliniques avec du Roferon A qui avait été conservé à une température de 25 degrés, des anticorps neutralisants ont été détectés chez environ 1/5 des patients. Chez les patients atteints d'hépatite C, il a été constaté , chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants, une tendance à la disparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels anticorps. Aucune autre conséqueznce clinique de la présence d'anticorps dirigés contre Roféron A n'a été documentée. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.
    Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisants dans les études cliniques avec Roferon A conservé à 4 degrés, c'est-à-dire celui actuellement commercialisé. Pourtant, dans un modèle expérimental chez la souris, l'immunogénicité relative de Roferon A augmente avec le temps lorsque le produit est conservé à 25 degrés. Ce phénomène n'existe pas lorsque Roféron A est conservé à 4 degrés, selon les conditions de conservation recommandées.

14. MALADIE AUTOIMMUNE
    Les manifestations cliniques d'une maladie auto-immune lors d'un traitement par l'interféron apparaissent plus fréquemment chez des sujets prédisposés au développement de troubles auto-immuns. Des phénomènes auto-immuns tels vascularite, arthrite, anémie hémolytique, dysfonctionnement thyroïdien et syndrome lupique ont été rarement observés chez des patients traités par Roferon A.

1. MISE EN GARDE
   Une conduite approprié du traitement et de ses complications n'est possible que si le diagnostic a été bien posé et si le traitement est effectué dans de bonnes conditions. Les patients doivent être informés non seulement des bénéfices thérapeutiques attendus mais aussi de la survenue probable d'effets secondaires.

2. TROUBLES RENAUX
   En cas de perturbation légère à modérée de la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée.
   En cas d'insuffisance rénale et chez les dialysés, une surveillance très régulière doit être pratiquée en cas de prescription d'interféron alpha.

3. TROUBLES HEPATIQUES
   En cas de perturbation légère à modérée de la fonction hépatique, une surveillance étroite est recommandée.
   Chez les patients cirrhotiques, l'accentuation des perturbations biologiques hépatiques doit entraîner l'arrêt du traitement.

4. TROUBLES MEDULLAIRES
   En cas de perturbation légère à modérée des fonctions médullaires, une surveillance étroite est recommandée.

5. SURVEILLANCE NEUROLOGIQUE
   Une surveillance neuropsychiatrique soigneuse et périodique de tous les patients est également recommandée. Des conduites suicidaires ont été rarement observés chez les patients traités par Roferon A. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant des conduites suicidaires.

6. ENFANT
   L'utilisation de Roferon A n'est pas recommandée chez l'enfant et chez l'adolescent de moins de 18 ans. L'innocuité de l'interféron alpha 2A n'a pas été établie.

7. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
   Avant traitement :
   - Bilan hématologique : numération, formule des trois lignées cellulaires,
   - Bilan hépatique : transaminases, phosphatases alcalines,
   - Bilan de la fonction rénale,
   - Bilan glucidique,
   - Electrocardiocargramme.
   En cours de traitem :
   - La surveillance régulière de ces bilans doit être rigoureuse et systématique. De ce fait, leur périodicité sera fonction des modifications observées. Cette surveillance sera renforcée chez les patients présentant une insuffisance rénale, hépatique et chez lesquels l'existence d'une insuffisance médullaire modérée n'a pas constituée une contre-indication à la mise sous traitement.

8. SURVEILLANCE CLINIQUE
   Un examen neurologique soigneux sera effectué chez tous les patients pendant toute la durée du traitement. En raison de la fréquence des localisations secondaires neuro-méningées liées aux affections traitées par l'interféron alpha 2A et constituant des foyers épileptogènes, une décompensation neurologique peut survenir sous interféron. Un traitement doit alors être entrepris pour pallier le risque de récidive de décompensation. En cas de localisation secondaire neuro-méningée,un traitement préventif peut être envisagé.

9. CONDUCTEURS DE VEHICULES
   Roferon A peut avoir un effet sur la capacité à réagir, ce qui peut gêner la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Cet effet est variable selon le schéma thérapeutique utilisé et la sensibilité de chaque patient.

1. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
   Allergie connue à l'interféron alpha 2A ou à tout autre composant de la préparation.

2. AFFECTIONS CARDIAQUES GRAVES
   Pré-existantes. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais les effets secondaires : fièvre ou frissons fréquemment associés à l'adminisration de Roferon A, peuvent aggraver une insuffisance cardiaque pré-existante.

3. INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE

4. MYELOSUPPRESSION
   Insuffisance médullaire sévère. De plus, le traitement est contre-indiqué chez les patients transplantés sous immunosuppresseur.

5. ANTECEDENTS COMITIAUX
   Antécédents d'épilepsie et/ou atteinte des fonctions du SNC.

6. HEPATITE CHRONIQUE
   - Accompagné de cirrhose du foie avec ascite ou insuffisance hépato-cellulaire. L'interféron peut parfois être indiqué sous couvert d'une surveillance biologique très stricte des taux de transaminases hépatiques et des fonctions hépatiques.
   - Récemment traités ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs en exception d'une corticothérapie de courte durée.

7. HEPATITE
   D'origine auto-immune ou antécédent d'hépatite auto-immune.

8. INSUFFISANCE THYROIDIENNE
   Troubles thyroïdiens pré-existants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.

9. GROSSESSE
   Les femmes traitées par Roferon A doivent recourir à une contraception efficace. Chez la femme, pendant la grossesse, le bénéfice thérapeutique attendu devra être estimé au regard du risque potentiel sur l'évolution de la grossesse. Bien que les tests effectués chez l'animal avec Roferon A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le foetus ne peuvent être exclues. Un effet abortif a été observé chez les guenons rhésus en gestation, ayant reçu des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique humaine.

10. ALLAITEMENT
    En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt du l'allaitement ou l'arrêt du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.

1. LETHARGIE
2. ASTHENIE
3. COMA