LEDERFOLINE 50 mg lyophilisat et solution pour voie orale

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LEDERFOLINE 50 mg lyophilisat et solution pour voie orale

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 26/4/2001

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Précautions d’emploi
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité



    Forme : POUDRE POUR SOLUTION BUVABLE

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : WYETH-LEDERLE

    Produit(s) : LEDERFOLINE

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 6/4/1988
    2. publication JO de l’AMM 17/7/1988
    3. mise sur le marché 15/9/1989


    Présentation et Conditionnement

    Conditionnement 1

    Numéro AMM : 330683-4

    1
    ampoule(s) de solvant
    5
    ml

    1
    flacon(s) de lyophilisat
    verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 16/3/1990


    Lieu de délivrance : officine

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 36
    mois

    A L’ABRI DE LA LUMIERE

    Régime : aucune liste

    Réglementation des prix :
    non remboursé

    Prix Pharmacien HT : 51.04 F

    Prix public TTC : 82 F

    TVA : 2.10 %

    Conditionnement 2

    Numéro AMM : 330684-0

    10
    ampoule(s) de solvant
    5
    ml

    10
    flacon(s) de lyophilisat
    verre

    Evénements :

    1. arrêt de commercialisation 25/1/1994


    Lieu de délivrance : officine

    Etat actuel : arrêt de commercialisation

    Conservation (dans son conditionnement) : 36
    mois

    A L’ABRI DE LA LUMIERE

    Régime : aucune liste

    Composition


    Expression de la composition : EXPRIME POUR :

    Volume : 5
    ml

    Principes actifs

    Principes non-actifs


    Propriétés Thérapeutiques

    2. ANTIANEMIQUE (ACIDE FOLIQUE ET DERIVES) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : B03B-B.
      L’acide folinique est l’état réduit ou tétra-hydrogéné de l’acide folique. Il constitue le cofacteur de la thymidylate synthétase, enzyme clef de la synthèse de l’ADN.
      Antagoniste biochimique des agents antifoliques tels que le méthotrexate (dont il est l’inhibiteur spécifique) mais aussi de la pyriméthamine et dans une moindre mesure de la salazopyrine et du triméthoprime.
      * Propriétés Pharmacocinétiques
      L’acide folinique est absorbé en quasi-totalité dans le tractus gastro-intestinal, où il est déjà métabolisé en 5-méthyl-tétrahydrofolate, métabolite actif. Le foie poursuit ensuite le métabolisme de l’acide folinique non biotransformé dans la lumière intestinale et l’effet du premier passage hépatique est estimé à 90 %.
      Les concentrations plasmatiques, exprimées en folates totaux, sont équivalentes entre la voie orale et la voie parentérale, tant que les doses sont faibles. Au-delà de 50 mg d’acide folinique, l’absorption digestive diminue, conséquence d’une saturation du mécanisme de transport actif des folates : la biodisponibilité absolue est alors d’environ 70 à 75 %.
      La concentration plasmatique maximale de 5-méthyl-tétrahydrofolate est obtenue 2 à 3 heures après une prise orale. Sa demi-vie d’élimination est de 6 à 7 heures et l’excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates.

    3. PRODUIT DE DESINTOXICATION DES TRAIT. CYTOSTATIQUES (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : V03A-F03.
      L’acide folinique est l’état réduit ou tétra-hydrogéné de l’acide folique. Il constitue le cofacteur de la thymidylate synthétase, enzyme clef de la synthèse de l’ADN.
      Antagoniste biochimique des agents antifoliques tels que le méthotrexate (dont il est l’inhibiteur spécifique) mais aussi de la pyriméthamine et dans une moindre mesure de la salazopyrine et du triméthoprime.
      * Propriétés Pharmacocinétiques
      L’acide folinique est absorbé en quasi-totalité dans le tractus gastro-intestinal, où il est déjà métabolisé en 5-méthyl-tétrahydrofolate, métabolite actif. Le foie poursuit ensuite le métabolisme de l’acide folinique non biotransformé dans la lumière intestinale et l’effet du premier passage hépatique est estimé à 90 %.
      Les concentrations plasmatiques, exprimées en folates totaux, sont équivalentes entre la voie orale et la voie parentérale, tant que les doses sont faibles. Au-delà de 50 mg d’acide folinique, l’absorption digestive diminue, conséquence d’une saturation du mécanisme de transport actif des folates : la biodisponibilité absolue est alors d’environ 70 à 75 %.
      La concentration plasmatique maximale de 5-méthyl-tétrahydrofolate est obtenue 2 à 3 heures après une prise orale. Sa demi-vie d’élimination est de 6 à 7 heures et l’excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates.


    Indications Thérapeutiques

    2. ***
      – Correction de l’hématotoxicité induite par un traitement par triméthoprime ou salazopyrine.
      Remarque : lors d’un traitement par triméthoprime au long cours dans le cadre de la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis Carinii, l’administration préventive d’acide folinique n’est pas recommandée.
      – Prévention et correction de l’hématotoxicité induite par un traitement par pyriméthamine au long cours ou à fortes doses.
      – Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par le trimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis Carinii modérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise.
      – Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par la méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.

    3. ANEMIE

    4. ACCIDENT HEMATOLOGIQUE DES ANTIFOLIQUES

    5. INTOXICATION PAR LE METHOTREXATE(PREVENTION)


    Précautions d’emploi

    2. MISE EN GARDE
      De nombreux médicaments inhibiteurs de la synthèse de l’ADN peuvent entraîner une macrocytose qui ne relève pas d’un traitement par l’acide folinique.

    3. SUJET AGE
      Chez les sujets âgés le rapport bénéfice/risque de l’administration de méthotrexate doit être réévalué régulièrement. Une surveillance de l’élimination du méthotrexate par les paramètres pharmacocinétiques est indispensable.

    4. TROUBLES RENAUX
      Chez les sujets à fonction rénale altérée, le rapport bénéfice/risque de l’administration de méthotrexate doit être réévalué régulièrement. Une surveillance de l’élimination du méthotrexate par les paramètres pharmacocinétiques est indispensable.

    5. VOMISSEMENTS
      Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement faire reprendre une hydratation et une administration parentérale d’acide folinique.

    6. RECOMMANDATION
      Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps sauf dans le cas de protocoles particuliers.


    Surdosage

    Traitement

    L’acide folinique est atoxique : aucun surdosage n’a été observé, y compris lors de l’administration de très fortes doses. En effet, la dose nécessaire à l’organisme est seule utilisée, l’excédent est éliminé.

    Voies d’administration


    – 1 – ORALE


    Posologie & mode d’administration



    .Posologie Usuelle :
    – Correction de l’hématotoxicité induite par un traitement par triméthoprime ou salazopyrine :
    – Adulte : la dose quotidienne de cinq milligrammes d’acide folinique (dl) pendant la durée d’administration de l’agent responsable de
    l’hématotoxicité est habituellement suffisante.
    – Enfant : la posologie est de cinq milligrammes d’acide folinique (dl) tous les deux à quatre jours.
    – Prévention et correction de l’hématotoxicité induite par la pyriméthamine au long cours ou à fortes
    doses : les schémas posologiques dépendent des doses de pyriméthamine administrées.
    – Adulte :
    en cas de fortes doses de pyriméthamine : la dose d’acide folinique (dl) à administrer se situe habituellement entre dix et vingt cinq milligrammes par jour,
    plus rarement cinquante milligrammes par jour ;
    en cas de faibles doses de pyriméthamine administrée au long cours : la dose d’acide folinique (dl) à administrer se situe entre trente à soixante quinze milligrammes en dose cumulée hebdomadaire.
    – Enfant
    : la posologie d’acide folinique (dl) est de cinq à dix milligrammes tous les deux à quatre jours.
    – Prévention et correction des accidents toxiques provoqués par le trimétrexate dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii modérée à sévère
    chez le patient atteint du syndrome d’immunodéficience acquise.
    L’acide folinique (dl) doit être administré tous les jours au cours d’un traitement par trimétrexate et pendant les soixante douze heures qui suivent l’administration de la dernière dose de
    trimétrexate en quatre doses prises à intervalles égaux.
    La durée de traitement recommandée est de vingt et un jours de trimétrexate et de vingt quatre jours d’acide folinique (dl).
    Les doses de trimétrexate et d’acide folinique devront être adaptées en
    fonction de la toxicité hématologique.
    Ce schéma d’adaptation de doses est fondé sur des données empiriques tirées d’essais cliniques utilisant des doses initiales de 45 mg/m 2 par jour de trimétrexate et de vingt par mètre carré quatre fois par jour
    d’acide folinique (dl).
    * Niveau de toxicité 1 : neutrophiles > 1000 / mm3 et plaquettes > 75 000 / mm3 :
    – La posologie recommandée de trimétrexate est de quarante cinq mg par mètre carré une fois par jour.
    – La posologie recommandée d’acide folinique
    (dl) est de vingt milligrammes par mètre carré toutes les six heures.
    * Niveau de toxicité 2 : neutrophiles compris entre 750 et 1000 / mm3 et plaquettes comprises entre 50 000 et 75 000 / mm3 :
    – La posologie recommandée de trimétrexate est de quarante
    cinq mg par mètre carré une fois par jour.
    – La posologie recommandée d’acide folinique (dl) est de quarante milligrammes par mètre carré toutes les six heures.
    * Niveau de toxicité 3 : neutrophiles compris entre 500 et 749 / mm3 et plaquettes comprises
    entre 25 000 et 50 000 / mm3 :
    – La posologie recommandée de trimétrexate est de vingt deux mg par mètre carré une fois par jour.
    – La posologie recommandée d’acide folinique (dl) est de quarante milligrammes par mètre carré toutes les six heures.
    *
    Niveau de toxicité 4 : neutrophiles < 500 / mm3 et plaquettes < 25 000 / mm3 :
    – La posologie recommandée d’acide folinique (dl) est de quarante milligrammes par mètre carré toutes les six heures.
    – Trimétrexate : jour 1 à 9 arrêt. Jour 10 à 21,
    interrompre le traitement pendant 96 heures :
    Si une toxicité hématologique de Grade 4 se manifeste avant le Jour 10, le traitement par trimétrexate devra être interrompu. L’acide folinique (dl) quarante milligrammes par mètre carré ,quatre fois par
    jour, devra être administré pendant soixante douze heures supplémentaires.
    – Si une toxicité de Grade 4 survient au Jour10 ou plus tard, l’administration du trimétrexate devra être interrompue pendant 96 heures pour que la numération revienne à une
    valeur normale.
    – Si la numération revient au Grade 3 dans les 96 heures, le trimétrexate devra être administré à une dose de vingt deux mg par mètre carré et le traitement par l’acide folinique (dl) pourra être maintenu à quarante milligrammes par
    mètre carré quatre fois par jour.
    – Si le patient revient à une toxicité de Grade 2, la dose de trimétrexate pourra être augmentée à quarante cinq mg par mètre carré mais la dose d’acide folinique (dl) devra être maintenue à quarante milligrammes par
    mètre carré pendant toute la durée du traitement et administrée pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.
    – Si la toxicité de Grade 4 persiste, le traitement par trimétrexate devra être interrompu.
    4 – Prévention et correction des
    accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes :
    Les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées, des protocoles de perfusion et de la fonction rénale. Le maintien
    d’une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré et la fonction rénale surveillée.
    A titre indicatif :
    – Doses intermédiaires (soit inférieure ou égale à un g cinq (1.5) par mètre carré de méthotrexate chez les patients à fonction rénale
    normale) : administration de vingt cinq milligrammes par mètre carré d’acide folinique (dl) toutes les six heures, et cela pendant une durée minimale de quarante huit heures.
    – Doses élevées, soit supérieures à un gramme cinq (1.5) par mètre carré de
    méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale : le schéma posologique d’administration de l’acide folinique est conditionné par la pharmacocinétique du méthotrexate à vingt quatre heures et au-delà. Les doses d’acide
    folinique (dl) peuvent être comprises entre vingt cinq et cinquante milligrammes par mètre carré jusqu’à ce que la concentration plasmatique du méthotrexate soit inférieure à 10-7 M. Pour atteindre ce seuil, en cas de concentration à la 24 ème heure
    supérieure à 10 -6 M, il est nécessaire de poursuivre l’alcalinisation et l’administration de l’acide folinique au-delà de 72 heures.
    – Chez les sujets à fonction rénale altérée, et pour des doses de méthotrexate supérieures à cinq cents mg par mètre
    carré : administration de vingt cinq à cinquante milligrammes par mètre carré d’acide folinique (dl) toutes les six heures jusqu’à disparition du méthotrexate circulant.
    Selon les protocoles, cette prévention doit être débutée :
    – à la fin de la
    perfusion de méthotrexate, s’il est administré pendant 24 heures ou plus,
    – au plus tard 24 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate, s’il est administré en 3 heures.

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