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ETHYOL 50 mg/ml poudre pour solution injectable (Hôp)

Introduction dans BIAM : 11/12/1995
Dernière mise à jour : 22/2/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  No de Dossier d’AMM – NL17490

  
  Forme : POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : SCHERING PLOUGH

  Produit(s) : ETHYOL

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 17/2/1995
  2. publication JO de l’AMM 23/5/1995
  3. mise sur le marché 4/9/1995
  4. rectificatif d’AMM 6/12/1999

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 558450-8
  
  3
  flacon(s) de poudre
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 7/5/1995

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
  heure(s)
  
  CONSERVER ENTRE 2 ET 8 DEGRES

  Régime : liste I
  
  Prix Pharmacien HT : 4002 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • AMIFOSTINE 500 mg
    Quantité exprimée en base anhydre.

  Principes non-actifs

  Propriétés Thérapeutiques

  2. PRODUIT DE DESINTOXICATION DES TRAIT. CYTOSTATIQUES (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : V03A-F05.
     Agent chimioprotecteur.
     Ethyol (amifostine) est un thiophosphate organique qui, dans les modèles animaux, protège sélectivement les tissus sains mais non les tumeurs contre la cytotoxicité des radiations ionisantes, des agents de chimiothérapie ayant pour cible l’ADN (agents alkylants classiques tels que le cyclophosphamide et non-classiques tels que la mitomycine-C) et les analogues au platine.
     Ethyol est une prodrogue qui est déphosphorylée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre) par la phosphatase alcaline et qui quitte rapidement la circulation sanguine.
     La diminution des taux du calcium sérique constitue un effet pharmacologique connu d’Ethyol. Le mécanisme possible de cette hypocalcémie pourrait être l’induction d’une hypoparathyroïdie.
     *** Propriétés pharmacocinétiques :
     Les études de pharmacocinétique clinique ont montré que l’amifostine est rapidement éliminée du plasma avec moins de 10% restant dans le plasma 6 minutes après l’administration du médicament. L’amifostine est rapidement métabolisée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre). Le WR-33278 (disulfide) est le métabolite inactif suivant. On ne sait pas si l’amifostine franchit la barrière placentaire.
     Après perfusion en 15 minutes d’une dose de 910 mg/m2, la demi-vie alpha est <1 minute, la demi-vie d'élimination de l'amifostine est <10 minutes.
     Au cours d’une perfusion en 15 minutes de 910 mg/m2 d’amifostine, la concentration maximale dans le plasma est d’environ 200 mmol/l, le Vdss est de 7 litres et la clairance est de 2 l/min. La concentration maximale dans le plasma du métabolite actif WR-1065 durant une perfusion de 15 minutes est d’environ 35 mmol/l. La mesure du WR-1065 dans les cellules de la moelle osseuse 5 à 8 minutes après la perfusion chez 3 malades était de 82,121 et 227 mmol/kg.
     Moins de 4% de l’amifostine et de ses métabolites sont excrétés dans l’urine.
     * Données de sécurité précliniques :
     Du fait de l’utilisation simultanée d’Ethyol avec des agents ayant eux-mêmes un potentiel carcinogène, il n’a pas été effectué d’études particulières de la carcinogénicité. Le test d’Ames (Salmonella typhimurium) n’a révélé aucune activité mutagène.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     * Chimiothérapie :
     – Prévention du risque de neutropénie et de ses conséquences (en particulier les infections) dues à l’utilisation combinée de cyclophosphamide et de cisplatine chez des patients atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade III ou IV) :
     – Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine et des traitements contenant du cisplatine, lorsque les doses unitaires de celui-ci sont comprises entre 60 et 120 mg/m2, en association à des mesures d’hydratation adéquates chez les patients présentant des tumeurs solides avancées non germinales.
     * Radiothérapie :
     – Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers ORL, en association avec une radiothérapie fractionnée standard.
  3. CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE(ADJUVANT)
  4. RADIOTHERAPIE(ADJUVANT)

  Effets secondaires

  2. HYPOTENSION ARTERIELLE
     Des cas d’hypotension, se manifestant par une diminution transitoire de la tension artérielle systolique et, plus rarement, par une diminution de la tension artérielle diastolique, ont été signalés. Les signes cliniques d’hypotension sont habituellement rapidement contrôlés par l’hydratation et le maintien en position allongée du patient. Dans de rares cas, une hypotension associée à une dyspnée, une apnée, une hypoxie, des convulsions, une perte de conscience et un arrêt respiratoire a été rapportée. L’hypotension significative en clinique peut être associée à une insuffisance rénale. Des pertes de conscience courtes et rapidement réversibles ont été très rarement rapportées.
     – Chimiothérapie :
     Lors de l’étude randomisée chez les patientes atteintes de carcinome ovarien, au cours de laquelle Ethyol était administré à la dose de 910 mg/m2 avant la chimiothérapie, le temps médian précédant l’hypotension était de 13 minutes à compter du début de la perfusion d’Ethyol de 15 minutes, et sa durée médiane était de 5 minutes. Dans certains cas, il a été nécessaire d’arrêter prématurément la perfusion en raison d’une baisse plus prononcée de la tension systolique. Dans la plupart des cas, la tension artérielle est revenue à son niveau normal en 5 à 15 minutes.
     Si la tension artérielle revient à un niveau normal en 5 minutes et si le patient est asymptomatique, on peut reprendre la perfusion de manière à administrer la dose d’Ethyol requise.
     – Radiothérapie :
     Lors d’une étude randomisée chez des patients atteints de cancers ORL où 200 mg/m2 d’Ethyol étaient administrés après une hydratation et avant la radiothérapie, une hypotension (de tous grades) a été rapportée chez 15% des patients. Chez 3% des patients, une hypotension de grade 3 a été observée. Lorsque l’administration d’Ethyol est effectuée avant la radiothérapie, la tension artérielle doit être surveillée avant et après la perfusion d’Ethyol.
  3. NAUSEE (FREQUENT)
     Des nausées sont fréquemment signalées. L’amifostine augmente l’incidence des nausées durant le premier jour de la chimiothérapie. Cependant l’amifostine n’augmente pas l’incidence des nausées tardives induites par la chimiothérapie au cisplatine.
  4. VOMISSEMENT (FREQUENT)
     Des vomissements sont fréquemment signalés. L’amifostine augmente l’incidence des vomissements durant le premier jour de la chimiothérapie. Cependant l’amifostine n’augmente pas l’incidence des vomissements tardifs induits par la chimiothérapie au cisplatine.
  5. REACTION ALLERGIQUE
     Des réactions allergiques ont été rapportées lors de l’utilisation d’Ethyol. La majorité des cas présentait des symptômes non spécifiques tels que frissons, tremblements et rashs cutanés.
  6. ERYTHEME CUTANE
  7. SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (TRES RARE)
  8. SYNDROME DE LYELL (TRES RARE)
  9. REACTION ANAPHYLACTIQUE (RARE)
     De rares cas de réactions de type anaphylactique, avec dyspnée, hypotension et urticaire ont été rapportés.
  10. FIEVRE (RARE)
      De rares cas de fièvre ont été rapportés au cours de la perfusion d’Ethyol ou quelques heures après.
  11. BOUFFEE DE CHALEUR
      Effet signalé durant ou après la perfusion.
  12. SENSATION DE FROID
      Effet signalé durant ou après la perfusion.
  13. SENSATION DE VERTIGE
      Effet signalé durant ou après la perfusion.
  14. SOMNOLENCE
      Effet signalé durant ou après la perfusion.
  15. HOQUET
      Effet signalé durant ou après la perfusion.
  16. ETERNUEMENT
      Effet signalé durant ou après la perfusion.
  17. CRISE CONVULSIVE (RARE)
  18. CALCEMIE(DIMINUTION)
      La baisse des concentrations sériques de calcium est un effet pharmacologique connu d’Ethyol. Le mécanisme de l’hypocalcémie pourrait être dû à l’induction d’une hypoparathyroïdie. Aux doses recommandées, une hypocalcémie cliniquement significative a rarement été signalée.

  Précautions d’emploi

  2. HYPOTENSION
     Il est nécessaire que les malades soient convenablement hydratés et qu’ils soient maintenus en position allongée durant la perfusion de la solution reconstituée d’Ethyol. En cas d’hypotension, les malades doivent être placés dans la position de Trendelenburg et être perfusés avec du sérum physiologique. Cependant, malgré une hydratation convenable et le maintien du patient en position allongée, une hypotension peut survenir au cours ou juste après la perfusion d’Ethyol.
  3. RECOMMANDATION
     Avant la chimiothérapie, il est important que la perfusion des doses recommandées (740-910 mg/m2) soit administrée en 15 minutes. L’administration d’Ethyol avec une durée de perfusion plus longue est associée à une plus forte incidence d’effets indésirables.
     Avant la radiothérapie, Ethyol doit être administré à la dose recommandée (200 mg/m2 par fraction de 2 Gy) pendant 3 minutes. Ethyol n’est pas indiqué lorsque les glandes parotides ne sont pas dans le champ d’irradiation.
  4. TRAITEMENT ANTERIEUR
     Avant la chimiothérapie, tout traitement antihypertenseur doit être interrompu 24 heures avant l’administration d’Ethyol et ces malades doivent être suivis attentivement durant le traitement. Les patients qui reçoivent Ethyol associé à une radiothérapie et qui ont un traitement concomitant antihypertenseur nécessitent une surveillance étroite pendant le traitement.
  5. SURVEILLANCE DE LA FONCTION RENALE
     Lors de l’utilisation d’Ethyol, la fonction rénale doit être surveillée attentivement chez les patients présentant des facteurs de risque connus d’insuffisance rénale tels que vomissements, déshydratation, hypotension sévère, chimiothérapie néphrotoxique, ou âge supérieur à 60 ans.
  6. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
     Bien que les cas d’hypocalcémie avec retentissement clinique soient rares, il y a lieu de surveiller les taux sériques de calcium chez les malades présentant un risque d’hypocalcémie : patients atteints de syndrome néphrotique, ou patients recevant plusieurs doses d’Ethyol. En cas de besoin, des suppléments calciques doivent être administrés. Une surveillance attentive des malades recevant des agents hypocalcémiants est nécessaire.
  7. CONVULSIONS
     Lors de l’administration d’Ethyol, de rares cas de convulsions ont été rapportés. Une surveillance attentive des malades recevant d’autres médicaments susceptibles de provoquer des convulsions est nécessaire.
  8. TRAITEMENT ANTIEMETIQUE
     Il est recommandé d’administrer un traitement antiémétique associant 20 mg IV de dexaméthasone et un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT à la sérotonine avant et pendant la perfusion d’Ethyol aux doses recommandées pour la chimiothérapie (740-910 mg/m2), notamment lorsque celle-ci est utilisée avec une chimiothérapie fortement émétisante telle que le cisplatine. Lorsqu’Ethyol est administré avec une chimiothérapie fortement émétisante, il faut suivre attentivement le bilan hydrique du patient. Aux doses adaptées à la radiothérapie (200 mg/m2 par fraction de 2 Gy), une prophylaxie antiémétique est recommandée.
  9. REMARQUE
     Les données relatives à une utilisation d’Ethyol dans le cadre de schémas thérapeutiques associant une chimiothérapie à base de cisplatine ou d’agents alkylants (dose d’Ethyol : 910 mg/m2) et une radiothérapie (dose d’Ethyol : 200 mg/m2) sont limitées.
     Il n’existe pas de données en faveur d’un bénéfice à long terme de l’amifostine en ce qui concerne un cancer secondaire, une fibrose tardive ou une toxicité cutanée retardée.
  10. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
      Attention : les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules ou de signe de décoloration avant administration, chaque fois que la solution et le conditionnement le permettent. Ne pas utiliser si un trouble ou un précipité est observé.
  11. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      L’administration d’Ethyol n’entraîne pas de toxicité intrinsèque sur le système nerveux central mais, comme le produit est administré en association avec des traitements de chimiothérapie et des antiémétiques, le schéma thérapeutique global risque d’affecter l’aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
     Sensibilité avérée aux aminothiols.
  3. HYPOTENSION ARTERIELLE
  4. DESHYDRATATION SEVERE
  5. GROSSESSE
     Bien qu’une embryotoxicité d’Ethyol liée à la dose ait été démontrée chez des rats à des doses supérieures à 200 mg/m2, il n’est pas tératogène. Il n’existe aucune étude chez la femme enceinte. Ce médicament étant administré en association avec des agents connus pour être tératogènes, ce médicament ne doit pas être administré aux femmes enceintes.
     Si une grossesse survient pendant le traitement, il est nécessaire d’informer la patiente des risques potentiels pour le foetus.
  6. ALLAITEMENT
     Ethyol devant être administré simultanément avec des médicaments qui sont connus pour être tératogènes et mutagènes, le traitement ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou allaitantes.
     On ne sait pas si l’amifostine et ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Il est par conséquent recommandé d’interrompre l’allaitement au sein avant de commencer un traitement avec Ethyol.
  7. INSUFFISANCE RENALE
     En raison du manque d’expérience pour ce groupe de patients, Ethyol est contre-indiqué.
  8. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     En raison du manque d’expérience pour ce groupe de patients, Ethyol est contre-indiqué.
  9. ENFANT
     En raison du manque d’expérience pour ce groupe de patients, Ethyol est contre-indiqué.
  10. SUJET AGE
      En raison du manque d’expérience chez les patients âgés de plus de 70 ans, Ethyol est contre-indiqué pour ce groupe.

  Surdosage

  Signes de l’intoxication :

  1. HYPOTENSION ARTERIELLE

  Traitement
  
  Lors des études de phase I, la dose unique maximale d’Ethyol administrée était de 1300 mg/m2. Il n’existe aucune information sur des doses plus élevées chez l’adulte.
  Dans le cadre d’études cliniques, des enfants ont reçu des doses allant jusqu’à
  2,7 g/m2 sans effet indésirable. Des doses multiples (jusqu’à trois fois la dose unique recommandée de 740-910 mg/m2) ont été administrées sans risque sur une période de 24 heures au cours d’études. Après une administration réitérée d’Ethyol 2 et 4
  heures après la dose initiale, il n’y a pas eu de preuve d’effets indésirables augmentés ou cumulatifs, particulièrement nausées et vomissements ou hypotension. Le symptôme du surdosage le plus probable devrait être l’hypotension qui peut être contrôlée
  par une perfusion de sérum physiologique ou tout autre traitement symptomatique. La DL50 chez les souris se situe entre 554 mg/kg et 1140 mg/kg.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Avant l’administration intraveineuse, Ethyol est reconstitué avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (9,7 ml pour le flacon de 500 mg). La solution reconstituée (50 mg d’amifostine/ml) peut se conserver 6 heures à
  température ambiante (jusqu’à 25 degrés C) ou 24 heures au réfrigérateur (2 degrés C à 8 degrés C).
  Ethyol ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins ayant l’expérience de la chimiothérapie anticancéreuse ou de la radiothérapie.
  –
  Chimiothérapie :
  Chez les patientes atteintes de carcinome ovarien avancé recevant un traitement associant cisplatine et cyclophosphamide, la dose initiale recommandée d’Ethyol est de 910 mg/m2 administrée une fois par jour en perfusion intraveineuse de
  15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie à base de produits administrés en perfusion courte.
  Lorsque Ethyol est administré dans le but de réduire la néphrotoxicité associée au cisplatine, la dose initiale recommandée
  d’Ethyol est fonction de la dose de cisplatine et de son schéma d’administration. Pour des doses de cisplatine de 100 à 120 mg/m2, la dose initiale recommandée d’Ethyol est de 910 mg/m2 administrée en perfusion de maximum 15 minutes débutant dans les 30
  minutes qui précèdent la chimiothérapie.
  Si la dose de cisplatine est inférieure à 100 mg/m2, mais supérieure ou égale à 60 mg/m2, la dose initiale recommandée d’Ethyol est de 740 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de maximum 15 minutes
  débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie.
  Une perfusion en 15 minutes pour des doses allant de 740 à 910 mg/m2 est semble-t-il mieux tolérée qu’une perfusion de plus longue durée. Des temps de perfusion plus courts n’ont pas été
  évalués de manière systématique avec les traitements de chimiothérapie.
  Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle durant la perfusion d’Ethyol.
  La perfusion d’Ethyol doit être interrompue si la tension artérielle systolique décroît de façon
  significative par rapport à sa valeur initiale.
  Si la tension artérielle redevient normale dans les 5 minutes et si le malade est asymptomatique, on peut recommencer la perfusion afin que la totalité de la dose prescrite d’Ethyol soit administrée. Si on
  ne peut pas administrer la dose totale d’Ethyol, il y aura lieu, lors des chimiothérapies ultérieures, de réduire la dose d’Ethyol de 20%. Par exemple, la dose de 910 mg/m2 doit être réduite à 740 mg/m2.
  – Radiothérapie :
  Lorsqu’Ethyol est destiné à la
  prévention des toxicités associées à la radiothérapie, la dose quotidienne recommandée d’Ethyol est de 200 mg/m2 administrée en perfusion IV de 3 minutes débutant dans les 15 à 30 minutes avant la séance de radiothérapie standard fractionnée.
  Il est
  nécessaire de surveiller la tension artérielle avant et après la perfusion.
  .
  .
  Incompatibilité Physico-Chimique :
  Il est recommandé qu’aucun autre médicament ne soit mélangé ou administré avec la solution d’Ethyol reconstituée.
  La ligne de perfusion
  doit être rincée avec du sérum physiologique avant l’administration d’autres médicaments.

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