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TAXOTERE 80 mg solution à diluer et solvant pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 19/2/1996
Dernière mise à jour : 15/1/2001

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d'administration
  • Posologie et mode d'administration

    Identification de la spécialité

    Autres dénominations :
    No AMM européenne - EU/1/95/002/002


    Forme : SOLUTION A DILUER ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
    Etat : commercialisé
    Laboratoire : BELLON

    Produit(s) : TAXOTERE

    Evénements :

    1. octroi d'AMM 27/11/1995
    2. publication JO de l'AMM 26/1/1996
    3. mise sur le marché 31/1/1996
    4. rectificatif d'AMM 20/1/2000

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 559518-5
    1 flacon(s) de lyophilisat 2 ml verre
    1 flacon(s) de solvant 6 ml verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 31/1/1996

    Lieu de délivrance : hôpitaux
    Etat actuel : commercialisé
    Conservation (dans son conditionnement) : 24 mois
    CONSERVER AU REFRIGERATEUR
    A L'ABRI DE LA LUMIERE

    Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 8 heure(s)
    A TEMPERATURE AMBIANTE

    Régime : liste I
    Prix Pharmacien HT : 4400 F

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    Propriétés Thérapeutiques

    1. CYTOSTATIQUE TUBULO-AFFINE (TAXANE) (principale)
      Bibliographie : Classe BIAM/ATC : L01C-D02.
      1- Données précliniques :
      Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l'assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
      - In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
      Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur beaucoup de lignées cellulaires, mais pas sur toutes, surexprimant la glycoprotéine-p codée par le gène de multirésistance.
      - In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d'origine murine ou humaine.
      2- Données cliniques :
      A/ Cancer du sein :
      Six études de phase II ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein localement avancé ou métastatique. Au total, 117 patientes n'avaient jamais reçu de chimiothérapie (non prétraitées) et 111 avaient reçu une chimiothérapie antérieure (prétraitées), dont 83 ont connu une progression de leur maladie pendant le traitement par anthracycline (anthracycline-résistantes). Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré à la dose de 100 mg/m2 en une perfusion d'une heure toutes les 3 semaines.
      Le pourcentage de réponse globale (RG) était de 56% chez les patientes résistant aux anthracyclines avec un taux de réponse complète (RC) de 4.4%. Un pourcentage de RG de 46% a été observé chez les patientes réfractaires aux anthracyclines avec un taux de RC de 7.3%.
      La durée de réponse médiane était de 27 semaines chez les patientes résistant aux anthracyclines. La durée moyenne de la réponse a été de 27 semaines chez les patientes résistant aux anthracyclines et de 28 semaines chez les patientes réfractaires aux anthracyclines. La survie médiane était de 11 mois chez les patientes résistant aux anthracyclines.
      Le pourcentage de réponses était élevé chez les patientes présentant des métastases viscérales, 53.1% chez 49 patientes résistant aux anthracyclines.
      Chez les patientes résistant aux anthracyclines, un taux de réponse significatif de 40% a été observé chez celles présentant des métastases hépatiques et un taux de réponse de 63.2% a été observé chez les patientes présentant des tumeurs des tissus mous.
      Deux études comparatives randomisées de phase III ont été conduites chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique. Elles ont été réalisées respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Dans ces études cliniques, le docétaxel a été administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines.
      Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois versus doxorubicine (14 mois, p = 0.38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines, p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% versus 37%, p = 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p = 0.007).
      Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).
      Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroît le taux de réponse (33% versus 12%, p < 0.0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0.0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0.01).
      Au cours de ces études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été semblable à celui observé dans les études de phase II.
      B/ Cancer bronchique non à petites cellules :
      Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie :
      Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12.3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparé aux meilleurs traitements palliatifs (16%).
      L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0.01), d'analgésiques non morphiniques (p < 0.01), d'autres traitements liés à la maladie (p = 0.06) et de radiothérapie (p < 0.01) était moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m2 comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.
      Le taux de réponse global était de 6.8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26.1 semaines.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20 à 115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 min, 36 min et 11.1 heures pour les phases alpha, bêta et gamma, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique. Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 microg/ml, avec une aire sous la courbe AUC de 4.6 hx microg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l.
      Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.
      Une étude portant sur le docétaxel marqué au C 14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l'urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P450 du groupement ester tert-butylique. L'excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.
      Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe. Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (> ou égal à 1.5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines ( > 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27 %. La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n'y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
      * Données de sécurité préclinique :
      Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.
      Le docétaxel s'est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.
      Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.

    Indications Thérapeutiques

    1. ***
      Taxotère (docétaxel) en monothérapie est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comorté une anthracycline ou un agent alkylant.
      Taxotère (docétaxel) en monothérapie est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure.
      L'utilisation du docétaxel doit être réervée aux unités spécialisées dans l'administration des cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un spécialiste qualifié dans l'utilisation des chimiothérapie anticancéreuses.

    2. CANCER DU SEIN

    3. CANCER DU POUMON NON A PETITES CELLULES

    Effets secondaires

    1. COMMENTAIRE GENERAL
      Les effets indésirables dont l'imputabilité au traitement par le docétaxel est possible ou probable ont été analysés sur une population de 1312 patients avec une fonction hépatique normale à l'état basal, ayant reçu une dose initiale planifiée de 100 mg/m2 en une perfusion d'une heure indépendamment de la prémédication. Les patients ont été inclus dans 36 essais de phase II conduits en Europe et en Amérique du Nord (514 patientes atteintes de cancer du sein et 798 patients atteints d'autres types de tumeurs).

    2. NEUTROPENIE (FREQUENT)
      Une neutropénie réversible et non cumulative a été l'effet indésirable le plus fréquent du docétaxel (chez les patients n'ayant pas reçu de G-CSF). Le jour médian d'apparition du nadir était le 7ème jour et la durée médiane de neutropénie sévère ( < 500/mm3) était de 7 jours. Des neutropénies sévères sont apparues dans 56.4% des cycles (76.4% des patients) et ont duré plus de 7 jours dans 3.5% des cycles évaluables.
      Une fièvre était associée à la neutropénie (< 500/mm3) chez 11.8% des patients (3% des cycles) et l'incidence des infections sévères associées à un nombre de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3 était de 4.6% des patients (1.2% des cycles). Des épisodes infectieux ont été retrouvés chez 20 % des patients (6% des cycles) et étaient sévères (incluant des cas de septicémie et de pneumonie) chez 5.7% des patients (1.4% des cycles) entraînant le décès chez 1.7% des patients traités.

    3. THROMBOPENIE (FREQUENT)
      Une thrombopénie (< 100 000/mm3) a été rapportée chez 7.8% des patients. Des épisodes hémorragiques ont été observés dans 2.4% des cas et ont été rarement associés à une thrombopénie sévère (< 50 000/mm3).

    4. ANEMIE (FREQUENT)
      Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 90.4 % des patients. Ce phénomène a été sévère (Hb < 8 g/dl) chez 8.9 % d'entre eux.

    5. REACTION D'HYPERSENSIBILITE (FREQUENT)
      Des réactions d'hypersensibilité se sont produites chez 25.9% des patients (9.4% des cycles) généralement dans les minutes suivant le début de la perfusion du docétaxel et étaient généralement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient les suivants : bouffées vasomotrices, éruptions avec ou sans prurit, sensation de constriction thoracique, lombalgies, dyspnée, fièvre ou frissons.
      Des réactions sévères caractérisées par hypotension et/ou bronchospasme ou rash/érythème généralisé ont été observées chez 5.3% des patients. Elles ont disparu après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique.

    6. BOUFFEE VASOMOTRICE (FREQUENT)

    7. ERUPTION CUTANEE (FREQUENT)
      Avec ou sans prurit.

    8. SENSATION D'ETOUFFEMENT (FREQUENT)

    9. DOULEUR LOMBAIRE (FREQUENT)

    10. FIEVRE (FREQUENT)

    11. FRISSON (FREQUENT)

    12. HYPOTENSION ARTERIELLE (PEU FREQUENT)
      Des réactions sévères caractérisées par hypotension ont été observées chez 5.3% des patients. Elles ont disparu après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique.
      Une hypotension est survenue chez 3.8% des patients et a nécessité un traitement symptomatique dans 0.7% des cas.

    13. BRONCHOSPASME (PEU FREQUENT)
      Des réactions sévères caractérisées par un bronchospasme ont été observées chez 5.3% des patients. Elles ont disparu après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique.

    14. ERYTHEME GENERALISE (PEU FREQUENT)
      Des réactions sévères caractérisées par un rash/érythème généralisé ont été observées chez 5.3% des patients. Elles ont disparu après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique.

    15. TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE (FREQUENT)
      Des réactions cutanées réversibles ont été observées chez 56.6% des patients et étaient généralement considérées comme légères à modérées. 73% de ces effets étaient réversibles dans les 21 jours. Il s'agissait d'éruptions principalement localisées aux pieds, aux mains et également aux bras, au visage ou au thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Elles avaient disparu avant la perfusion suivante et n'ont eu aucun caractère invalidant. Des effets sévères tels qu'une éruption suivie de desquamation ont été rapportés moins fréquemment (5.9% des patients). La suspension ou l'arrêt du traitement par le docétaxel n'a été qu'occasionnellement nécessaire. Des éruptions bulleuses localisées ont rarement été rapportées.
      27.9% des patients ont présenté une hypopigmentation ou une hyperpigmentation des ongles ; une douleur et une onycholyse ont parfois été rapportées (2.6% des patients).

    16. ONYCHOLYSE (RARE)

    17. RETENTION HYDROSODEE (FREQUENT)
      Une rétention hydrique a été rapportée chez 64.1% des patients (6.5% de cas sévères) ayant reçu la prémédication recommandée comparé à 81.6% des patients (22.4% de cas sévères) n'ayant pas reçu la prémédication. Des manifestations de type oedème périphérique ou, moins fréquemment, des pleurésies, péricardites, ascites, larmoiement avec ou sans conjonctivite et gain de poids ont été rapportés. Une déhydratation et un oedème pulmonaire ont rarement été rapportés. Les oedèmes périphériques débutent généralement aux extrémités inférieures et peuvent se généraliser avec un gain de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et sévérité. L'apparition de la rétention hydrique modérée et sévère est retardée (dose cumulative médiane : 818.9 mg/m2) chez les patients ayant reçu la prémédication recommandée par rapport aux patients qui ne l'ont pas reçue (dose cumulative médiane : 489.7 mg/m2) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de chimiothérapie. La dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était de plus de 1000 mg/m2 chez les patients recevant la prémédication recommandée. Le temps médian de réversibilité de la rétention hydrique était de 16.4 semaines (extrêmes : 0 à 42 semaines) chez les patients recevant la prémédication recommandée.
      La rétention hydrique n'a pas été accompagnée d'épisodes aigus d'oligurie ou d'hypotension.

    18. DESHYDRATATION (RARE)

    19. OEDEME PULMONAIRE (RARE)

    20. NAUSEE (RARE)

    21. VOMISSEMENT (RARE)

    22. DIARRHEE (RARE)

    23. DOULEUR ABDOMINALE (RARE)

    24. ANOREXIE (FREQUENT)
      L'anorexie a été rapportée chez 16.8% des patients et était rarement sévère.

    25. CONSTIPATION (FREQUENT)
      La constipation a été rapportée chez 9.3% des patients (0.2% de cas sévères).

    26. STOMATITE (FREQUENT)
      Des stomatites ont été rapportées chez 41.8% des patients (5.3% de cas sévères).

    27. OESOPHAGITE (FREQUENT)
      Des oesophagites ont été rapportées chez 1% des patients (0.4 % de cas sévères).

    28. HEMORRAGIE GASTRO-INTESTINALE (RARE)
      Des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 1.4% des patients (0.3% de cas sévères).

    29. PERFORATION DIGESTIVE (RARE)

    30. ENTEROCOLITE (RARE)
      De rares cas d'entérocolite concomitante à un épisode neutropénique ont été rapportés.

    31. PARESTHESIE (FREQUENT)

    32. DYSESTHESIE (FREQUENT)

    33. SENSATION DE BRULURE (FREQUENT)

    34. FAIBLESSE MUSCULAIRE (FREQUENT)
      Des manifestations neuromotrices principalement caractérisées par une faiblesse ont été rapportées chez 13.8% des patients.

    35. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (PEU FREQUENT)
      L'apparition d'une neuropathie périphérique sévère a été observée chez 4% des patients et nécessite une réduction de dose.

    36. TOXICITE NEUROLOGIQUE (PEU FREQUENT)
      Les effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois chez 35.3% des patients atteints de neurotoxicité pour lesquels les données étaient disponibles.

    37. ARYTHMIE (RARE)
      Des dysrythmies sont survenues chez 4.1% des patients et étaient sévères dans 0.7% des cas.

    38. HYPERTENSION ARTERIELLE (RARE)
      D'autres manifestations cardiovasculaires significatives se sont produites incluant des cas d'hypertension (2.4% des patients) ; la relation entre ces réactions et l'administration du docétaxel n'a pas été clairement établie.

    39. INSUFFISANCE CARDIAQUE (RARE)
      D'autres manifestations cardiovasculaires significatives se sont produites incluant des cas d'insuffisance cardiaque (0,46 % des patients) ; la relation entre ces réactions et l'administration du docétaxel n'a pas été clairement établie.

    40. ACCIDENT THROMBOEMBOLIQUE (RARE)

    41. INFARCTUS DU MYOCARDE (RARE)

    42. REACTION AU POINT D'INJECTION (PEU FREQUENT)
      Les réactions au site de perfusion sont généralement restées mineures et sont apparues chez 5.6% des patients. Il s'agissait d'hyperpigmentation, d'inflammation, de rougeur ou de sécheresse de la peau, de phlébite ou d'extravasation et de tuméfaction de la veine.

    43. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (RARE)

    44. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (RARE)

    45. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (RARE)
      Une élévation des phosphatases alcalines, à des valeurs dépassant 2.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), a été observée chez moins de 5% des patients.

    46. ALOPECIE (FREQUENT)
      Une alopécie a été observée chez 79% des patients mais a été jugée sévère dans environ 67% des cas. L'alopécie a été réversible chez 13% des patients pour lesquels les données étaient disponibles avec un temps médian de récupération de 22 semaines suivant la perte initiale de cheveux

    47. ASTHENIE (FREQUENT)
      Une asthénie est apparue chez 62.6% des patients et était sévère dans 11.2% des cas.

    48. DOULEUR ARTICULAIRE (FREQUENT)
      Les arthralgies ont concerné 8.6 % des patients ; elles ont généralement été considérées comme mineures à modérées.

    49. DOULEUR MUSCULAIRE (FREQUENT)
      Les myalgies ont concerné 20 % des patients ; elles ont généralement été considérées comme mineures à modérées.

    50. DYSPNEE (FREQUENT)
      Une dyspnée a été rapportée chez 16.1% des patients (2.7% de cas sévères) et était fréquemment associée à des réactions d'hypersensibilité aiguë, des infections respiratoires et des complications pulmonaires chez les patients cancéreux.

    51. INSUFFISANCE RESPIRATOIRE AIGUE (RARE)

    52. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (RARE)

    53. DOULEUR
      Une douleur généralisée ou localisée a été observée chez 16.5% des patients et était sévère dans 0.8% des cas. Une douleur au niveau de la poitrine a été rapportée chez 4.5% des patients (0.4% de cas sévères) sans complication cardiaque ou respiratoire. Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés.

    Précautions d'emploi

    1. PREMEDICATION
      Une prémédication par un corticoïde oral tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours, débutant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité.
      De graves réactions d'hypersensibilité, caractérisées par une hypotension, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, ont été observées chez 5.3% des patients traités par le docétaxel sans prémédication.

    2. SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
      La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé après une durée médiane de 7 jours mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de polynucléaires neutrophiles n'est pas remonté > ou égale à 1 500/mm3.
      En cas de neutropénie sévère (< 500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose pour les cures suivantes ou d'utiliser des mesures symptomatiques appropriées.

    3. SURVEILLANCE MEDICALE
      - Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d'hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison, un matériel médical doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.
      - Des cas d'érythèmes essentiellement localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d'dème et suivis de desquamation ont été observés. Chez 5.9 % des patients, des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l'interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été observés. Des éruptions bulleuses localisées ont rarement été rapportées.

    4. RETENTION HYDRIQUE
      Une prémédication par un corticoïde oral tel que la dexaméthasone, à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours, débutant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité.
      Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.

    5. INSUFFISANCE HEPATIQUE
      Chez les patients traités par 100 mg/m2 de docétaxel et qui ont des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1.5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2.5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables, tels que décès toxiques (incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales), neutropénies fébriles, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients avec un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m 2 et un bilan complet de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début du traitement et avant chaque cure.
      Chez les patients avec une bilirubinémie > à la LSN et/ou des ALAT et ASAT 3.5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.

    6. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
      L'apparition de neuropathies périphériques sévères a été observée chez 4.1% des patients et impose une réduction de la dose.

    7. CONTRACEPTION
      Des mesures contraceptives doivent être prises en cours de traitement et poursuivies au moins trois mois après la fin de la cure.

    Contre-Indications

    1. HYPERSENSIBILITE A L'UN DES CONSTITUANTS

    2. NEUTROPENIE
      Le docétaxel ne doit pas être instauré chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.

    3. GROSSESSE
      L'innocuité du docétaxel n'a pas été établie chez la femme enceinte. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et le rat et s'est révélé réduire la fertilité chez le rat. Comme d'autres agents cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages foetaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer et sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à être enceintes.

    4. ALLAITEMENT
      Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être arrêté durant le traitement par le docétaxel.

    5. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
      Le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère en l'absence de données disponibles.

    Surdosage

    Signes de l'intoxication :
    1. INSUFFISANCE MEDULLAIRE
    2. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
    3. INFLAMMATION MUQUEUSE
    Traitement
    Deux observations de surdosage ont été rapportées. Dans un cas, le patient avait reçu 150 mg/m2 et dans l'autre 200 mg/m2 de docétaxel, en une perfusion d'une heure. Dans les deux cas, les sujets ont récupéré après une phase de neutropénie sévère, d'asthénie modérée, de réactions cutanées et de légères paresthésies.
    En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. Les principales complications prévisibles se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite.

    Voies d'administration

    - 1 - INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    Posologie & mode d'administration


    Posologie usuelle :
    1- Cancer du sein :
    - Chez les patients traités pour un cancer du sein, la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m2 administrés en perfusion d'une heure toutes les 3 semaines.
    - Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la seconde perfusion de docétaxel en raison du risque de réactions d'hypersensibilité.
    2- Cancer bronchique non à petites cellules :
    - Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules, a posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 75 mg/m2 administrés en perfusion d'une heure toutes les 3 semaines.
    * Une prémédication par un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour), pendant 5 jours, en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d'hypersensibilité.
    * Ajustement posologique :
    Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.
    Chez les patients traités pour un cancer du sein ou un cancer bronchique, ayant présenté, pendant le traitement, une neutropénie fébrile, un taux de neutrophiles inférieur à 500/mm3 pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 à 75 mg/m2. Si les réactions persistent à 75 mg/m2, la dose doit être réduite de 75 à 55 mg/m2 ou le traitement est interrompu.
    .
    Posologie particulière :
    - Insuffisant hépatique :
    D'après les études pharmacocinétiques, chez les patients présentant une augmentation des taux de transaminases (ASAT ou ALAT) supérieure à 1.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et une augmentation des taux de phosphatases alcalines dépassant 2.5 fois la LSN, la dose recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2. Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou les taux de ALAT et ASAT supérieur à 3.5 la LSN associées à des phosphatases alcalines supérieur à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s'il est strictement indiqué.
    - Enfants :
    La tolérance et l'efficacité du Taxotère n'ont pas été établies chez l'enfant.
    - Sujets âgés :
    Au vu des données pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez le patient âgé.
    .
    Mode d'emploi :
    * Recommandation pour une manipulation sûre :
    Taxotere est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, doit être manipulé et préparé avec précaution. L'emploi de gants est recommandé.
    En cas de contact cutané avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la préparation à diluer, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de laver immédiatement la région souillée, à grande eau.
    * Préparation pour l'administration intraveineuse :
    - Préparation du prémélange de Taxotere (10 mg de docétaxel/ml) :
    Si les flacons sont conservés au froid, laisser reposer le nombre requis de boîtes de Taxotere à température ambiante pendant 5 min. Pour chaque flacon de Taxotere, extraire la totalité du solvant correspondant au flacon de Taxotere à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille, de façon aseptique. Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de Taxotere correspondant. Enlever la seringue et l'aiguille et agiter manuellement le mélange pendant 15 secondes. Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse est normale même après 5 min en raison de la présence de polysorbate 80 dans la composition du médicament.)
    La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution ; cependant, la stabilité physicochimique de cette solution de prémélange conservée entre 2 et 8 degrès C ou à température ambiante a été démontrée sur une période de 8 heures.
    - Préparation de la solution à perfuser :
    Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la posologie requise pour le patient, exprimée en mg, extraire de façon aseptique le volume correspondant de solution de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille. Par exemple, une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.
    Injecter la quantité de volume de la solution de prémélange dans une poche ou un flacon pour perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5%, soit une solution de NaCl à 0.9%. Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0.74 mg/ml ne soit pas dépassée.
    Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
    La solution pour perfusion de Taxotere doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée de façon aseptique en perfusion d'une heure, à température ambiante et dans les conditions normales de lumière.
    Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser de Taxotere doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les solutions contenant un précépité doivent être éliminées.
    * Elimination des déchets :
    Tout le matériel utilisé pour la reconstitution et l'administration de Taxotere doit être détruit conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.
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