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NORMOSANG 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 16/4/1996
Dernière mise à jour : 27/7/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION
  
  Usage : adulte, enfant + de 12 ans
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : ORPHAN EUROPE

  Produit(s) : NORMOSANG

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 5/5/1995
  2. publication JO de l’AMM 28/10/1995
  3. mise sur le marché 15/2/1996
  4. rectificatif d’AMM 4/2/2000

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 558611-1
  
  4
  ampoule(s)
  10
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 5/1/1996

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  UTILISER IMMEDIATEMENT

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : EXPRIME POUR :
  
  Volume : 1
  ml

  Principes actifs

  • HEMINE 25 mg
    D’origine humaine. Une ampoule de 10 ml contient 250 mg d’hémine.

  Principes non-actifs

  • ARGININE BASE excipient
  • ALCOOL ETHYLIQUE A 96C excipient
  • PROPYLENE GLYCOL excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. PRODUIT HEMATOLOGIQUE (AUTRE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : B06A-B02.
     L’arginate d’hémine s’adresse aux porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente et porphyrie variegata). Ces porphyries sont caractérisées par l’existence d’un bloc métabolique sur la voie de la biosynthèse de l’hème d’où :
     1) un déficit en hème nécessaire à la synthèse de diverses hémoprotéines,
     2) surtout l’accumulation, en amont du bloc métabolique, de précurseurs directement ou indirectement toxiques pour l’organisme.
     L’administration d’hémine, en réduisant le déficit en hème, réprime par rétroaction la delta-amino-lévulinique synthétase (l’enzyme clé de la synthèse des porphyrines), ce qui bloque le processus de synthèse des porphyrines et des précursseurs toxiques de l’hème. Ainsi, tout en contribuant au rétablissement des taux normaux d’hémoprotéines et de pigments respiratoires, l’hème corrige les perturbations biologiques observées chez les porphyriques.
     La biodisponibilité de l’arginate d’hémine étant comparable à celle de la méthémalbumine qui est la forme de transport naturelle de l’hème, son efficacité se vérifie en phase de latence de la maladie comme en période de crise. Dans les deux cas mais surtout en cas de crise aiguë, les perfusions d’hémine sont susceptibles de normaliser l’excrétion urinaire d’acide delta-amino-lévulinique et de porphobilinogène, les deux principaux précurseurs dont l’accumulation est une caractéristiques de la maladie.
     Ces données sont valables à la fois pour la porphyrie aiguë intermittente et pour la porphyrie variegata.
     Contrairement à des préparations galéniques plus anciennes, les perfusions d’arginate d’hémine ne provoquent aucune modification significative des paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse chez les volontaires sains. Tous ces paramètres sont restés inchangés à l’exception des concentrations en facteurs IX et X qui ont diminué de 10 à 15% de façon transitoire.
     *** Propriétés Pharmacocinétiques :
     Après une perfusion intraveineuse d’hémine (3 mg/kg), les paramètres pharmacocinétiques (moyenne + ou – DS) observées chez des volontaires sains et chez des patients atteints de porphyrie sont les suivants :
     – C (0) : 60 +/- 17 microg/ml,
     – T 1/2 d’élimination : 10.8 +/- 1,6 heures,
     – Clairance plasmatique totale : 3.7 +/- 1,2 ml/min,
     – Volume de distribution : 3.4 +/- 0,9 l.
     Après des perfusions réitérées, la demi-vie de l’hème dans l’organisme augmente : elle s’élève à 18.1 heures après la 4ème perfusion.

     * Données de sécurité préclinique :
     Les essais de génotoxicité n’ont révélé aucun effet mutagène.
     Le risque sur les fonctions de reproduction n’a pas été évalué.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement des crises aiguës des porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, coporphyrie héréditaire).
  3. PORPHYRIE AIGUE INTERMITTENTE

  Effets secondaires

  2. DOULEUR AU POINT D’INJECTION
     Le produit étant administré sous forme de perfusions veineuses,il peut entraîner des douleurs locales si la perfusion est réalisée dans les veines trop fines.
  3. THROMBOPHLEBITE
  4. FIEVRE (RARE)
  5. REACTION ALLERGIQUE (RARE)

  Précautions d’emploi

  2. EXAMENS PRELIMINAIRES
     Avant la mise en oeuvre du traitement, il est nécessaire d’authentifier la crise de porphyrie hépatique à l’aide d’une série d’arguments cliniques et biologiques :
     
     – anamnèse familiale ou personnelle évocatrice,
     
     – signes cliniques évocateurs,
     
     – détermination quantitative dans les urines de l’acide delta-amino-lévulinique et du porphobilinogène (de préférence aux tests de Watson-Schwarz ou de Hoescht classiques mais considérés comme peu fiables).
     
  3. DEBUT DE TRAITEMENT
     L’efficacité de l’Hémine humaine est d’autant plus grande que le traitement est mis en route plus précocement par rapport au début de la crise.
  4. REMARQUE
     Après l’administration d’hémine humaine, les douleurs abdominales et les autres symptômes gastro-intestinaux disparaissent généralement en 2 à 4 jours.
     Les complications neurologiques (paralysies et troubles psychiques) sont moins sensibles au traitement.
  5. SURVEILLANCE CLINIQUE
     Les crises porphyriques étant souvent associées à un risque de complication cardiovasculaire et neurologique, une surveillance adaptée doit être instaurée.
  6. JEUNE PROLONGE
     Il est également important d’avertir les patients que le risque d’aggravation ou de déclenchement d’une crise est favorisé par le jeûne car, en augmentant les besoins du foie en hème, ils sont susceptibles de stimuler indirectement l’activité de l’acide delta-amino-lévulinique synthétase.
  7. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     Il est également important d’avertir les patients que le risque d’aggravation ou de déclenchement d’une crise est favorisé par la prise de certains médicaments (notamment les estrogènes, les barbituriques et les stéroïdes), car, en augmentant les besoins du foie en hème, ils sont susceptibles de stimuler indirectement l’activité de l’acide delta-amino-lévulinique synthétase.
  8. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
     La solution diluée étant hypertonique, elle doit être administrée très lentement par voie intraveineuse stricte.
     Pour éviter la survenue d’une irritation veineuse, la perfusion doit être administrée au moins en 30 minutes dans une grosse veine de l’avant-bras.
     La couleur foncée de Normosang peut donner au plasma une coloration inhabituelle.
  9. INFECTION
     Le risque de transmission d’agents infectieux, y compris ceux dont la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain.
     Ce risque est cependant limité par :
     – de stricts contrôles effectués lors de la sélection des dons par un entretien médical avec les donneurs et la réalisation de tests de dépistage sur chaque don, en particulier pour trois virus pathogènes majeurs, VIH, VHC, VHB ;
     – le procédé d’extraction/purification, qui inclut des étapes d’élimination et/ou d’inactivation virale, dont la capacité a été validée pour le VIH, le VHC, le VHB, à l’aide de virus modèles.
  10. ALCOOL
      Normosang 25 mg/ml contient 1 g d’éthanol (95%) par ampoule de 10 ml.
      Il est déconseillé chez les patients souffrant d’atteinte hépatique, d’alcoolisme, d’épilepsie, de même que chez les femmes enceintes et les enfants de moins de 12 ans.
  11. GROSSESSE
      Au cours de la grossesse, en l’absence de données expérimentales et de données cliniques spécifiques, les risques ne sont pas définis ; cependant, à ce jour, il n’a pas été observé d’effet sur les nouveau-nés issus de mères traitées par Normosang durant leur grossesse. L’hémine humaine ne peut être prescrite qu’en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.
  12. ALLAITEMENT
      Normosang n’a pas fait l’objet d’étude au cours de l’allaitement. Toutefois, dans la mesure où de nombreuses substances sont excrétées dans le lait maternel, il convient d’être attentif lors de l’administration de Normosang au cours de l’allaitement.
      L’hémine humaine ne peut être prescrite qu’en cas de nécessité absolue au cours de l’allaitement.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
     Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients.

  Surdosage

  Traitement
  
  Dans les expérimentations animales menées avec Normosang, le foie était l’organe cible des effets toxiques aigus après administration d’une forte dose. Des doses totales de 10 fois supérieures à la posologie recommandée chez l’homme ont également fait
  baisser la pression artérielle chez le rat. De fortes doses sont susceptibles d’entraîner des troubles de l’hémostase.
  Normosang contient 4 000 mg/10 ml de propylèneglycol (par ampoule). Le propylèneglycol à forte dose peut entraîner des effets
  indésirables au niveau du système nerveux central, une acidose lactique, une toxicité rénale et hépatique, une hyperosmolarité plasmatique et des réactions d’hémolyse.
  Trois cas de surdosage avec Normosang ont été signalés. Dans deux cas, l’étiquetage
  avait été mal lu et les patients ont reçu 10 fois la dose recommandée.
  Une patiente a récupéré sans incident. Elle a présenté de légers vomissements, des douleurs et une sensibilité dans l’avant-bras (au site de perfusion).
  Un autre patient ayant reçu
  un surdosage de Normosang (2500 mg) en une seule perfusion a développé une insuffisance hépatique fulminante.
  Un patient a reçu six ampoules de Normosang par jour pendant 2 jours (soit 3000 mg en deux jours) ce qui a entraîné l’apparition d’une
  hyperbilirubinémie, d’une anémie et d’une diathèse hémorragique généralisée. Les effets ont persisté plusieurs jours après l’administration, mais l’état du patient s’est ensuite amélioré sans séquelles.
  Une insuffisance rénale transitoire a également
  été rapportée chez un patient qui avait reçu une forte dose (1000 mg) d’hématine, une autre forme d’hème.
  Une surveillance stricte de l’hémostase, des fonctions hépatique, rénale et pancréatique devra être réalisée jusqu’à leur normalisation.
  Une
  surveillance cardiovasculaire (possibilité de troubles du rythme) devra également être effectuée.
  * Mesures thérapeutiques :
  – Des perfusions d’albumine devront être administrées pour fixer l’hémine circulante libre et potentiellement réactive.
  –
  L’administration de charbon activé permettra d’interrompre la recirculation entérohépatique de l’hème.
  – L’hémodialyse est nécessaire pour éliminer le propylèneglycol.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  La dose journalière recommandée est de 3 mg/kg une fois par jour pendant 4 jours, diluée dans 100 ml d’une solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon de verre et administrée en perfusion intraveineuse dans une grosse veine
  antébrachiale sur une durée d’au moins 30 minutes, en utilisant un filtre en ligne. La dose ne doit pas dépasser 250 mg (une ampoule) par jour.
  Exceptionnellement, en cas de réponse insuffisante après la première cure de traitement, celle-ci peut être
  répétée sous surveillance stricte des paramètres biochimiques.
  Sujet âgé : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.
  Enfant et adolescent : les crises de porphyrie sont rares chez l’enfant, mais une expérience limitée dans le cadre de la tyrosinémie
  suggère qu’une dose journalière maximale de 3 mg/kg pendant 4 jours est bien tolérée, si elle est administrée avec les mêmes précautions que chez l’adulte.
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  Mode d’administration :
  Préparation de la solution :
  Normosang, présenté en ampoules, est à
  diluer extemporanément dans 100 ml d’une solution de NaCI 0,9 % dans un flacon de verre ; la quantité de produit nécessaire, calculée en fonction du poids du patient, est transférée de l’ampoule dans le flacon de verre. Ne pas préparer plus d’une
  ampoule par jour.
  La solution doit être utilisée dans l’heure qui suit la dilution.
  La solution de Normosang étant foncée, il est difficile de vérifier visuellement l’absence de particules en suspension. De ce fait, l’utilisation d’un dispositif de
  perfusion muni d’un filtre est recommandée.
  Administration de la solution :
  Les perfusions sont à administrer dans une grosse veine antébrachiale sur une durée d’au moins 30 minutes. Après la perfusion, la veine peut être rincée par une perfusion
  rapide de NaCI 0,9 % pendant 10 à 15 minutes.
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  Incompatibilités Physicochimiques :
  A l’exception d’une solution isotonique de chlorure de sodium, Normosang ne doit être mélangé avec aucun médicament, aucun agent chimique, sauf si leur effet sur la
  stabilité chimique et physique a été préalablement étudié.

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