TOMUDEX 2 mg lyophilisat pour usage parentéral (Hôp)
TOMUDEX 2 mg lyophilisat pour usage parentéral (Hôp)
Introduction dans BIAM : 20/9/1996
Dernière mise à jour : 9/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : ZENECA PHARMAProduit(s) : TOMUDEX
Evénements :
- octroi d’AMM 23/2/1996
- publication JO de l’AMM 24/7/1996
- mise sur le marché 14/8/1996
- rectificatif d’AMM 25/1/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 340423-5
1
flacon(s)
5
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 14/8/1996
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
A L’ABRI DE LA LUMIEREConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
heure(s)
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 1223.65 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- RALTITREXED 2 mg
- MANNITOL excipient
- HYDROGENOPHOSPHATE DE SODIUM excipient
- HYDROXYDE DE SODIUM excipient
- CYTOSTATIQUE ANTIMETABOLITE (ANTIFOLIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L01B-A03.
Le raltitrexed est un analogue de l’acide folique appartenant à la famille des antimétabolites, doté d’une puissante activité inhibitrice à l’égard de la thymidilate-synthase (TS).
Contrairement à l’activité indirecte du 5FU et du méthotrexate, le raltitrexed agit par inhibition directe et spécifique de la TS. Cette dernière est une enzyme clef pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate (TPP), nucléotide essentiel dans la synthèse de l’ADN. Son inhibition entraîne une fragmentation de l’ADN et la mort cellulaire. Le raltitrexed est transporté au sein des cellules par le biais d’un transporteur de l’acide folique sous forme réduite. Dans la cellule, il subit une polyglutamatation intense par l’enzyme folyl-polyglutamate-synthétase (FPGS). Ces polyglutamates sont retenus dans les cellules et sont des inhibiteurs de la TS encore plus puissants.
La polyglutamatation de raltitrexed en augmente l’activité inhibitrice exercée sur la TS et prolonge la durée de l’inhibition de la TS dans les cellules, phénomène qui s’avère susceptible de renforcer l’activité antitumorale du produit. La polyglutamatation pourrait également jouer un rôle dans l’augmentation de sa toxicité par la rétention de celui-ci dans les tissus sains.
L’efficacité et le profil de sécurité de raltitrexed ont été établis dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques au cours de quatre études cliniques dont trois études comparant raltitrexed à différents protocoles associant fluorouracile et acide folinique.
Ces études ont montré que les taux de réponse obtenus avec le raltitrexed sont comparables à ceux observés avec les associations fluorouracile-acide folinique.
Le raltitrexed s’est révélé inférieur aux comparateurs :
– en terme de survie globale dans une étude,
– en terme de survie sans progression dans deux études.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Après administration intraveineuse d’une dose de 3 mg/m2, la pharmacocinétique de Tomudex est triphasique : la concentration maximale est atteinte à la fin de la perfusion, suivie dans un premier temps d’une diminution rapide du taux sérique, puis d’une phase d’élimination lente.
Moyenne des principaux paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant 3 mg/m2 de raltitrexed par perfusion intraveineuse :
– Cmax (concentration plasmatique maximale) = 656 ng/ml.
– ASC de t0 à l’infini (aire sous la courbe du taux plasmatique) = 1857 ng x h/ml.
– Cl (clairance totale) = 51,6 ml/min.
– Clr (clairance rénale) = 25,1 ml/min.
– Vss (volume de distribution à l’équilibre) = 548 l.
– T 1/2 bêta (demi-vie de la deuxième phase) = 1,79 h.
– T 1/2 gamma (demi-vie terminale) = 198 h.
Les concentrations plasmatiques maximales augmentent proportionnellement à la dose administrée. La pharmacocinétique est linéaire à la dose administrée.
Lors d’administrations réitérées à trois semaines d’intervalle, il n’y a aucune évidence clinique significative d’accumulation chez les patients présentant une fonction rénale normale.
Hormis la polyglutamatation intracellulaire prévue, Tomudex n’est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée, principalement dans les urines (40 à 50%) ; 15% de la dose administrée est également excrétée dans les fèces sur une période de 10 jours.
Lors de l’étude au raltitrexed marqué au C14, il n’a été retrouvé pendant la période d’évaluation qu’environ la moitié de la dose d’isotope radioactif administrée. Ce résultat semble indiquer qu’une fraction de la dose de raltitrexed est retenue dans les tissus, probablement sous forme de polyglutamates de Tomudex, au-delà de la période d’évaluation (29 jours). Des traces de l’isotope radioactif ont été détectées dans les érythrocytes le 29e jour.
La pharmacocinétique est indépendante du sexe et de l’âge des patients. La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’enfant.
Une insuffisance hépatique légère à modérée entraîne une faible réduction de la clairance plasmatique, inférieure à 25%.
L’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 25 et 65 ml/min) entraîne une réduction significative (de l’ordre de 50%) de la clairance plasmatique de Tomudex.
* Données de sécurité précliniques :
Les études de tolérance périvasculaire chez l’animal n’ont mis en évidence aucune réaction d’irritation significative.
— Toxicité aiguë : La DL 50 approximative pour la souris et le rat sont respectivement de 875-1249 mg/kg et supérieure à 500 mg/kg.
Chez la souris, les doses de 750 mg/kg et plus ont entraîné la mort par intoxication générale.
— Toxicité chronique : Lors de l’administration continue sur 1 mois ou intermittente sur 6 mois, les études ont montré une toxicité en relation avec la nature cytotoxique de Tomudex.
Les organes cibles principaux étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d’études similaires conduites chez le chien, des doses cumulatives comparables à celles employées en clinique n’ont entraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés à l’activité pharmacologique.
Les organes cibles chez le chien étaient donc comparables à ceux identifiés chez le rat.
— Mutagénicité : Tomudex ne s’est pas révélé mutagène dans les tests avec Escherichia coli ou avec des cellules ovariennes de hamsters. Tomudex induit une augmentation de l’altération chromosomique lors d’essais in vitro sur lymphocytes humains. Cet effet diminue en présence de thymidine, preuve de l’action antimétabolite du produit. Le test du micronoyau in vivo chez le rat montre que Tomudex aux doses cytotoxiques induit des altérations chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.
— Toxicité de reproduction : les études de fertilité chez le rat indiquent que Tomudex induit une réduction de la fertilité masculine. Cet effet est réversible dans les 3 mois suivant l’arrêt du traitement. Tomudex entraîne une mortalité embryonnaire et des anomalies f tales chez les rates en gestation.
— Carcinogénicité : le pouvoir carcinogène n’a pas été évalué.
- ***
Traitement de la progression métastatique des cancers colo-rectaux chez les malades n’ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation. - CANCER DU COLON
- CANCER DU RECTUM
- COMMENTAIRE GENERAL
Comme d’autres agents cytotoxiques, Tomudex peut être associé à certaines réactions indésirables. Figurent au nombre de celles-ci des effets réversibles sur le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.
Les effets énumérés ci-après ont été observés avec une incidence égale ou supérieure à 2% chez des patients présentant un cancer colorectal traités par Tomudex dans le cadre d’essais cliniques. - TROUBLE DIGESTIF
Les effets le plus fréquemment rencontrés ont été : nausées, vomissements, diarrhée et anorexie. Ont été moins fréquemment observées : mucite, stomatite, ulcération de la muqueuse buccale, dyspepsie et constipation.
La diarrhée est généralement d’intensité légère à modérée. Toutefois, il peut survenir une diarrhée sévère, susceptible d’être associée à une myélodépression concomitante, en particulier à une leucopénie.
En fonction de la toxicité, il peut s’avérer nécessaire de réduire la posologie, voire d’arrêter le traitement pour les cures ultérieures (cf Posologie).
Les nausées et vomissements sont ordinairement peu sévères et sensibles aux antiémétiques classiques. - NAUSEE (FREQUENT)
Les nausées sont ordinairement peu sévères et sensibles aux antiémétiques classiques. - VOMISSEMENT (FREQUENT)
Les vomissements sont ordinairement peu sévères et sensibles aux antiémétiques classiques. - DIARRHEE (FREQUENT)
La diarrhée est généralement d’intensité légère à modérée. Toutefois, il peut survenir une diarrhée sévère, susceptible d’être associée à une myélodépression concomitante, en particulier à une leucopénie. - ANOREXIE (PEU FREQUENT)
- INFLAMMATION MUQUEUSE (PEU FREQUENT)
- STOMATITE (PEU FREQUENT)
- ULCERATION DE LA BOUCHE (PEU FREQUENT)
- DYSPEPSIE (PEU FREQUENT)
- CONSTIPATION (PEU FREQUENT)
- TROUBLE HEMATOLOGIQUE
Leucopénie, anémie et thrombopénie ont été décrites au cours des essais cliniques comme autant de réactions indésirables possibles. Elles sont généralement légères à modérées, atteignant le nadir au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement, le retour à la normale s’observant la troisième semaine. Une leucopénie et/ou une thrombopénie sévères de grade 4 de l’OMS sont susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatale en cas d’association avec des signes de toxicité digestive. - LEUCOPENIE
Décrite au cours des essais cliniques avec une incidence égale ou supérieure à 2 %. Elle est généralement d’intensité légère à modérée, atteignant le nadir au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement, le retour à la normale s’observant la troisième semaine. Une leucopénie sévère de grade 4 de l’OMS, est susceptible de survenir et de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatal en cas d’association avec des signes de toxicité digestive. - ANEMIE
Décrite au cours des essais cliniques avec une incidence égale ou supérieure à 2 %. Elle est généralement d’intensité légère à modérée, atteignant le nadir au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement, le retour à la normale s’observant la troisième semaine. - THROMBOPENIE
Décrite au cours des essais cliniques avec une incidence égale ou supérieure à 2 %. Elle est généralement d’intensité légère à modérée, atteignant le nadir au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement, le retour à la normale s’observant la troisième semaine. Une thrombopénie sévère de grade 4 de l’OMS, est susceptible de survenir et de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatal en cas d’association avec des signes de toxicité digestive. - TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (FREQUENT)
Une augmentation réversible des ASAT et des ALAT a couramment été signalée parmi les réactions indésirables au cours des essais cliniques. De telles variations sont habituellement asymptomatiques et évoluent spontanément vers la guérison lorsqu’elles ne sont pas associées à l’évolution de l’affection maligne sous-jacente. - POIDS(DIMINUTION) (RARE)
- DESHYDRATATION (RARE)
- OEDEME PERIPHERIQUE (RARE)
- PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (RARE)
- ASTHENIE (FREQUENT)
Généralement légère à modérée et réversible : une asthénie sévère est susceptible de survenir et d’être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal. - FIEVRE (FREQUENT)
Généralement légère à modérée et réversible ; une asthénie sévère est susceptible de survenir et d’être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal. - MALAISE
Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d’être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal. - SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d’être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal. - DOULEUR ABDOMINALE (RARE)
- DOULEUR (RARE)
- CEPHALEE (RARE)
- CELLULITE (RARE)
- INFECTION (RARE)
- ERUPTION CUTANEE (FREQUENT)
Les éruptions cutanées ont été fréquemment décrites lors des essais cliniques, parfois associées à un prurit. - PRURIT
- ALOPECIE (PEU FREQUENT)
- DESQUAMATION CUTANEE (PEU FREQUENT)
Sévère et prolongée. - HYPERSUDATION (PEU FREQUENT)
- DYSGUEUSIE (PEU FREQUENT)
- CONJONCTIVITE (PEU FREQUENT)
- DOULEUR ARTICULAIRE (RARE)
- CRAMPE (RARE)
- CONTROLE MEDICAL
Comme avec tout agent cytotoxique, l’emploi de Tomudex requiert la supervision d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse. - CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
Comme avec tout agent cytotoxique, l’emploi de Tomudex requiert une utilisation conforme aux modalités usuelles concernant les cytotoxiques. - MYELOSUPPRESSION
Comme avec tout agent cytotoxique, l’emploi de Tomudex requiert une attention particulière chez les patients en myélosuppression. - MAUVAIS ETAT GENERAL
Comme avec tout agent cytotoxique, l’emploi de Tomudex requiert une attention particulière chez les patients en mauvais état général. - RADIOTHERAPIE ANTERIEURE
Comme avec tout agent cytotoxique, l’emploi de Tomudex requiert une attention particulière chez les patients avec radiothérapie antérieure. - SUJET AGE
Les sujets âgés étant plus sensibles aux effets toxiques de Tomudex, il est impératif d’exercer une surveillance attentive à la recherche des réactions indésirables en particulier des signes de toxicité gastro-intestinale (diarrhée ou mucite). - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Tomudex peut induire des malaises ou de l’asthénie susceptibles d’entraîner une altération des capacités à conduire ou à utiliser des machines
- GROSSESSE
La grossesse est contre-indiquée si l’un des partenaires, l’homme ou la femme, est traité par Tomudex et, également, pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
Il convient d’exclure toute possibilité de grossesse par la mise en place d’une contraception appropriée. - ALLAITEMENT
L’allaitement est contre-indiqué. - FERTILITE MASCULINE
La grossesse est contre-indiquée si l’un des partenaires, l’homme ou la femme, est traité par Tomudex et, également, pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
Il convient d’exclure toute possibilité de grossesse par la mise en place d’une contraception appropriée. - TOXICITE MEDULLAIRE ET DIGESTIVE GRAVE
Toute manifestation d’une toxicité digestive de grade 4 de l’OMS ou une toxicité digestive de grade 3 de l’OMS associée à une myélotoxicité de grade 4 de l’OMS secondaire au traitement contre-indique toute administration ultérieure (cf Posologie). - INSUFFISANCE RENALE SEVERE
Tomudex est contre-indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de créatinine inférieure à 25 ml/min). - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
Aucune préparation à base d’acide folinique ou folique (y compris les préparations vitaminiques contenant ces agents) ne doit être administrée immédiatement, avant, ou pendant le traitement avec Tomudex, en raison d’une interférence possible.
Signes de l’intoxication :
Traitement
Il n’existe pas d’antidote dont l’efficacité soit cliniquement démontrée. En cas d’un surdosage involontaire ou accidentel, les données précliniques suggèrent d’envisager l’administration d’acide folinique. L’expérience acquise en clinique avec les
autres antifoliques indique que l’acide folinique peut être administré par voie intraveineuse à la dose de 25 mg/m2 toutes les 6 heures. A mesure que s’allonge le délai entre l’administration de Tomudex et l’emploi de l’acide folinique comme antidote
électif, l’efficacité antitoxique de celui-ci peut diminuer.
Tout semble indiquer qu’un surdosage se manifeste par une accentuation des réactions indésirables du produit. Par conséquent, les patients devront faire l’objet d’une surveillance étroite afin
de déceler les signes de toxicité digestive et hématologique. Devant toute manifestation toxique de ce type, un traitement symptomatique devra être mis en oeuvre.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
en 15 minutes
Posologie & mode d’administration
Posologie :
Ð Adulte :
La posologie de Tomudex est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée est de 3 mg/m2 administrés en une seule fois, par voie intraveineuse, en perfusion lente de 15 minutes dans 50 à 250 ml de soluté de
chlorure de sodium à 0,9% ou glucosé à 5%. Aucun autre médicament ne doit être mélangé avec Tomudex dans le flacon de perfusion. En l’absence de signe de toxicité, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.
Il est déconseillé de dépasser la
posologie de 3 mg/m2 , des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité mettant en jeu le pronostic vital.
Préalablement à l’instauration du traitement et avant chaque cure ultérieure, les examens biologiques suivants
devront être effectués : numération formule sanguine (formule leucocytaire et numération plaquettaire incluses), transaminases hépatiques, bilirubinémie et créatininémie.
Le traitement pourra être débuté si les conditions suivantes sont satisfaites :
–
nombre de leucocytes > 4 000/mm3 ,
– nombre de polynucléaires neutrophiles > 2000/mm3 ,
– nombre de plaquettes > 100000/mm3 .
En cas de manifestations toxiques, la cure suivante doit être différée jusqu’à régression des signes de toxicité. Notamment, il
faudra avoir constaté la complète résolution des signes de toxicité digestive (diarrhée ou mucite) et de myélotoxicité (neutropénie ou thrombopénie) avant la cure suivante.
Les patients développant des signes de toxicité digestive devront faire l’objet
d’une surveillance attentive de la NFS (au moins une fois par semaine) à la recherche de signes de myélotoxicité.
En se fondant sur le plus fort degré de toxicité digestive et médullaire observé lors de la cure précédente, et sous réserve de la complète
résolution de ces manifestations toxiques, il est recommandé de modifier la posologie dans les proportions ci-après lors de la cure suivante :
– Réduction de 25 % de la posologie : chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 3 de l’OMS
(neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 2 de l’OMS (diarrhée ou mucite).
– Réduction de 50 % de la posologie : chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 4 de l’OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité
digestive de grade 3 de l’OMS (diarrhée ou mucite).
Cette réduction de la posologie devra être respectée et maintenue lors des cures ultérieures.
– En cas de manifestation d’une toxicité digestive de grade 4 de l’OMS (diarrhée ou mucite) ou d’une
association de toxicité digestive de grade 3 de l’OMS et myélotoxicité de grade 4 de l’OMS, il est recommandé d’arrêter le traitement. Il convient de prendre en charge sans délai les patients présentant ce type de manifestations toxiques et de mettre en
uvre les mesures thérapeutiques appropriées, de type hydratation par voie IV et prise en compte du déficit médullaire. En outre, le recours à l’acide folinique peut être envisagé sur la base des données précliniques. La posologie recommandée est, en
fonction de l’expérience acquise avec les autres antifoliques, de 25 mg/m 2 par voie IV toutes les 6 heures, jusqu’à la disparition des symptômes. L’utilisation ultérieure de Tomudex est contre-indiquée chez ces patients (cf Contre-indications).
Ð Sujet
âgé :
– Posologie et mode d’administration identiques à ceux indiqués chez l’adulte.
– Toutefois, ainsi qu’il en est avec les autres cytotoxiques, Tomudex doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (cf Précautions d’emploi).
Ð Enfant :
–
Tomudex n’est pas recommandé chez l’enfant, la sécurité et l’efficacité du produit n’ayant pas été établies.
Ð Insuffisance rénale :
– Chez les patients présentant une augmentation de la créatininémie avant la première cure ou lors de tout traitement
ultérieur, la clairance de la créatinine devra être déterminée. Si la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 65 ml/min, il est recommandé de modifier la dose dans les proportions suivantes :
> Clairance de la créatinine > 65 ml/min : 3
mg/m2 avec un intervalle d’administration de 3 semaines ;
> Clairance de la créatinine : 55 à 65 ml/min : 2,25 mg/m2 avec un intervalle d’administration de 4 semaines ;
> Clairance de la créatinine : 25 à 54 ml/min :1,5 mg/m2 avec un intervalle
d’administration de 4 semaines ;
> Clairance de la créatinine : < 25 ml/min : pas de traitement ;
– En cas d’insuffisance rénale sévère, Tomudex est contre-indiqué.
Ð Insuffisance hépatique :
– En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, aucun
ajustement de la posologie n’est nécessaire.
– En cas d’insuffisance hépatique sévère, Tomudex n’est pas recommandé en l’absence d’expérience clinique.Mode d’emploi :
Tomudex doit être préparé aseptiquement en raison de l’absence de conservateur ou
d’agent bactériostatique. Chaque flacon de 2 mg de Tomudex doit être reconstitué avec 4 ml d’eau stérile pour préparations injectables.
La dose appropriée de la solution obtenue (0,5 mg/ml) doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse en
15 minutes, après dissolution dans 50 à 250 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9% ou glucosé à 5%.
La solution reconstituée ne nécessite pas de protection vis-à-vis de la lumière. La solution reconstituée doit être utilisée le plus rapidement
possible. Après reconstitution, la conservation est limitée à 24 heures, à 25 degrés C et à lumière ambiante. Par ailleurs, elle peut être stockée au frais (+ 2 degrés C à + 8 degrés C) pour diminuer le risque de contamination bactérienne
potentielle.
Chaque solution reconstituée ou diluée est à usage unique.
Tout résidu doit être éliminé dans les conditions applicables aux agents cytotoxiques.
Tomudex doit être préparé par un personnel expérimenté dans une zone strictement réservée à la
reconstitution des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas le manipuler.
La reconstitution doit normalement être opérée dans un local fermé muni d’un ventilateur extracteur ou d’une hotte à flux laminaire, et les plans de travail
doivent être recouverts de papier absorbant à semelle plastifiée jetable.
Il convient de porter des vêtements de protection adaptés, y compris lunettes protectrices et gants jetables. En cas de contact avec la peau, rincer aussitôt soigneusement à l’eau
courante. En cas de projections dans les yeux, irriguer à l’eau claire en tenant les paupières écartées pendant au moins 10 minutes. Consulter un médecin.
Toute solution répandue doit être nettoyée avec soin selon la procédure habituelle.
Le produit
résiduel doit être éliminé par incinération conformément aux modalités de manipulation des agents cytotoxiques.Incompatibilités :
Compte tenu de l’actuelle absence d’information sur les incompatibilités, Tomudex ne doit être mélangé avec aucun autre
médicament.