ZELITREX 500 mg comprimés enrobés

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ZELITREX 500 mg comprimés enrobés

Introduction dans BIAM : 30/9/1996
Dernière mise à jour : 13/3/2001

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Forme : COMPRIMES ENROBES

    Usage : adulte, enfant + de 12 ans

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : GLAXO – WELLCOME

    Produit(s) : ZELITREX

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 8/2/1995
    2. publication JO de l’AMM 23/5/1995
    3. mise sur le marché 27/9/1996
    4. rectificatif d’AMM 29/7/1999

    Présentation et Conditionnement

    Conditionnement 1

    Numéro AMM : 338444-9

    7
    plaquette(s) thermoformée(s)
    6
    unité(s)
    PVC/alu
    blanc

    Evénements :

    1. inscription SS 21/9/1996
    2. agrément collectivités 23/10/1996


    Lieu de délivrance : officine et hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 36
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

    Réglementation des prix :
    remboursé
    65 %

    Prix public TTC : 679.10 F

    TVA : 2.10 %

    Conditionnement 2

    Numéro AMM : 341708-3

    1
    plaquette(s) thermoformée(s)
    10
    unité(s)
    PVC/alu
    blanc

    Evénements :

    1. agrément collectivités 4/2/1998
    2. inscription SS 4/2/1998
    3. mise sur le marché 2/3/1998


    Lieu de délivrance : officine et hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 36
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

    Réglementation des prix :
    remboursé
    65 %

    Prix Pharmacien HT : 144.22 F

    Prix public TTC : 172.10 F

    TVA : 2.10 %

    Conditionnement 3

    Numéro AMM : 352242-0

    7
    plaquette(s) thermoformée(s)
    16
    unité(s)
    PVC/alu
    blanc

    Evénements :

    1. agrément collectivités 30/3/2000
    2. inscription SS 30/3/2000
    3. mise sur le marché 13/4/2000


    Lieu de délivrance : officine et hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 36
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

    Réglementation des prix :
    remboursé
    65 %

    Prix Pharmacien HT : 1618.14 F

    Prix public TTC : 1835.50 F

    TVA : 2.10 %

    Conditionnement 4

    Numéro AMM : 560806-0

    10
    plaquette(s) thermoformée(s)
    8
    unité(s)
    PVC/alu
    blanc

    Evénements :

    1. agrément collectivités 27/6/1998
    2. mise sur le marché 10/9/1998


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 36
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. ANTIVIRAL VOIE GENERALE (NUCLEOSIDE) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : J05A-B20.
      Le valaciclovir est l’ester de la L-valine et de l’aciclovir qui est l’antiviral actif. Il est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir par une hydrolase.
      L’aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpès-virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, varicelle-zona (VZV), cytomégalovirus (CMV), Epstein-Barr (EBV) et herpès-virus humain 6 (HHV-6).
      L’aciclovir, après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate, inhibe la synthèse de l’ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.
      Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s’agit d’une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, la phosphorylation est assurée au moins en partie par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97.
      La phosphorylation de l’aciclovir monophosphate en di- et tri-phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L’aciclovir tri-phosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l’ADN polymérase virale et l’incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l’élongation de la chaîne d’ADN, interrompant ainsi la synthèse d’ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
      Du fait de sa double sélectivité, l’aciclovir n’interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.
      L’étude d’un grand nombre d’isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l’aciclovir a montré qu’une diminution de la sensibilité à l’aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, tels que transplantés d’organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.
      Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l’aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l’ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.
      *Propriétés pharmacocinétiques :
      Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et rapidement et largement métabolisé en aciclovir par un fort effet de premier passage, notamment hépatique.
      Après administration de doses uniques de 250 mg et de 2 g, les concentrations maximales d’aciclovir sont de 10 et 37 micromol/l (2,2 à 8,3 microg/ml) et sont atteintes environ 1 à 2 heures après l’administration.
      La biodisponibilité de l’aciclovir à partir du valaciclovir est de 54% ; elle n’est pas modifiée par une prise de nourriture.
      La concentration plasmatique maximale du valaciclovir ne représente que 4% de celle de l’aciclovir.
      Le valaciclovir n’est plus détectable dans les 3 heures suivant son administration. Les profils plasmatiques du valaciclovir et de l’aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.
      La liaison de l’aciclovir et du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (environ 15%).
      L’aciclovir est rapidement distribué dans tous les tissus, notamment le foie, les reins, les muscles, les poumons. Il diffuse également dans les sécrétions vaginales, le liquide céphalorachidien et dans le liquide des vésicules herpétiques.
      Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d’élimination de l’aciclovir après administration de doses uniques ou répétées est d’environ 3 heures.
      Chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale, la valeur moyenne de la demi-vie d’élimination de l’aciclovir après administration de valaciclovir est d’environ 14 heures.
      Moins de 1% de la dose de valaciclovir administrée est retrouvé inchangé dans les urines.
      Le valaciclovir est principalement éliminé sous forme d’aciclovir et de son métabolite, le 9-(carboxyméthoxyméthyl)-guanine, retrouvé uniquement au niveau des urines.
      Chez les sujets âgés, les sujets cirrhotiques et les patients infectés par le VIH, le profil pharmacocinétique de l’aciclovir après administration de valaciclovir n’est pas modifié de façon significative.
      Chez les patients insuffisants rénaux sévères non dialysés, la concentration maximale d’aciclovir est approximativement doublée et sa demi-vie d’élimination est augmentée d’un facteur 5.
      Chez les patients ayant subi une transplantation d’organe et recevant 2 000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les concentrations maximales plasmatiques en aciclovir sont similaires ou supérieures à celles obtenues chez les volontaires sains recevant la même dose. Les aires sous la courbe sont sensiblement supérieures.
      * Données de sécurité précliniques :
      – Mutagénicité : le valaciclovir n’est pas mutagène dans plusieurs tests in vitro et in vivo recommandés. Ces résultats indiquent que le risque génotoxique chez l’homme est improbable.
      – Cancérogénicité : le valaciclovir n’est pas cancérogène lors d’essais in vivo chez le rat et la souris.
      – Tératogénicité : le valaciclovir n’est pas tératogène chez le rat et le lapin.
      – Fertilité : le valaciclovir administré par voie orale n’a pas modifié la fertilité chez le rat mâle ou femelle.

    1. ***
      – Prévention des douleurs associées au zona (réduction de leur durée et de leur fréquence), chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans.
      Prévention des complications oculaires du zona ophtalmique chez le sujet adulte immunocompétent.
      Le traitement doit être administré précocement, au plus tard avant la 72e heure suivant l’apparition des premières manifestations cutanées.
      – Traitement du premier épisode d’infections génitales à virus Herpes simplex et des récurrences ultérieures éventuelles.
      Le valaciclovir n’a pas été évalué dans le traitement de l’herpès génital de l’immunodéprimé.
      – Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet immunocompétent souffrant au moins de 6 récurrences par an.
      – Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV), après greffe d’organe, tout particulièrement après transplantation rénale, à l’exclusion des transplantations pulmonaires.
      En raison de son mode d’action, le valaciclovir n’éradique pas les virus latents. Après traitement, le malade restera donc exposé à la même fréquence de récidives qu’auparavant.
    2. DOULEUR POST-ZOSTERIENNE(PREVENTION)
    3. ZONA OPHTALMIQUE
    4. HERPES GENITAL
    5. INFECTION A CYTOMEGALOVIRUS(PREVENTION)

    1. TROUBLE DIGESTIF
      Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
    2. NAUSEE
    3. VOMISSEMENT
    4. DIARRHEE
    5. DOULEUR ABDOMINALE
    6. TROUBLE NEUROLOGIQUE
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE
      INSUFFISANCE RENALE

      Céphalée ; quelques observations de troubles neurologiques (notamment sensation ébrieuses, confusion, hallucinations, somnolence) ont été signalées : il s’agit habituellement d’insuffisants rénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou des patients à risque (notamment le sujet âgé).
      Ces troubles neurologiques sont plus fréquents chez les patients recevant de fortes doses de valaciclovir pour la prévention des infections et des maladies à CMV.

    7. CEPHALEE
    8. SENSATION DE VERTIGE
      Condition(s) Favorisante(s) :
      INSUFFISANCE RENALE
      SUJET AGE

      Trouble régressif.

    9. CONFUSION MENTALE
      Condition(s) Favorisante(s) :
      INSUFFISANCE RENALE
      SUJET AGE

      Trouble régressif.

    10. HALLUCINATION
      Condition(s) Favorisante(s) :
      INSUFFISANCE RENALE
      SUJET AGE

      Trouble régressif.

    11. SOMNOLENCE
      Condition(s) Favorisante(s) :
      INSUFFISANCE RENALE
      SUJET AGE

      Trouble régressif.

    12. THROMBOPENIE (RARE)
    13. HYPERSENSIBILITE
      Manifestations d’hypersensibilité et réactions cutanées : rashs, y compris photosensibilité, urticaire, prurit, quelques dyspnées, angio- dèmes et réactions anaphylactiques.
    14. RASH
    15. PHOTOSENSIBILISATION
    16. URTICAIRE
    17. PRURIT
    18. DYSPNEE
    19. OEDEME ANGIONEUROTIQUE
    20. REACTION ANAPHYLACTIQUE
    21. TROUBLE RENAL (RARE)
      De rares cas d’insuffisance rénale avec, dans certains cas, précipitations de cristaux dans la lumière tubulaire, ont été rapportés.
    22. INSUFFISANCE RENALE (RARE)
    23. CRISTALLURIE (RARE)
    24. TROUBLE HEPATIQUE (RARE)
      De rares cas d’augmentation réversible des enzymes hépatiques ont été observés, et occasionnellement notifiés comme hépatites.
    25. GAMMA GT(AUGMENTATION) (RARE)
    26. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (RARE)
    27. HEPATITE (RARE)
      De rares cas d’augmentation réversible des enzymes hépatiques ont été observés, et occasionnellement notifiés comme hépatites.

    1. HYDRATATION CORRECTE
      Condition(s) Favorisante(s) :
      SUJET AGE

      Un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les sujets à risque de déshydratation, notamment les sujets âgés.

    2. INSUFFISANCE RENALE
      Chez les patients insuffisants rénaux, la posologie devra être adaptée à la fonction rénale.
    3. SUJET AGE
      Chez les sujet âgé, la posologie devra être adaptée à la fonction rénale.
    4. TROUBLES NEURO-PSYCHIQUES
      En cas de survenue de troubles neurologiques, le traitement devra être arrêté. Lors de la réintroduction, la posologie administrée devra être plus faible.
    5. INSUFFISANCE HEPATIQUE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTE DOSE

      Il n’existe pas de données sur l’utilisation du valaciclovir à fortes doses (8 g/j) chez l’insuffisant hépatique. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors d’administration de fortes doses de valaciclovir à ces patients.

    6. GREFFES D’ORGANES
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTE DOSE

      Transplanté hépatique : il n’existe pas de données sur l’utilisation du valaciclovir à fortes doses (8 g/j) chez l’insuffisant hépatique. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors d’administration de fortes doses de valaciclovir à ces patients.

    7. TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
      Aucune étude d’interaction spécifique avec les immunosuppresseurs autres que la ciclosporine n’a été réalisée.
    8. GROSSESSE
      Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du valaciclovir pendant la grossesse.
      L’administration par voie orale chez la femme enceinte ne devra être faite qu’aux doses usuelles en évaluant le bénéfice escompté en fonction du risque potentiel encouru par le foetus.
      Les résultats sur un effectif de plusieurs centaines de grossesses exposées à l’aciclovir, qui est le produit actif du valaciclovir, pendant le premier trimestre de la grossesse, le plus souvent à une dose de 800 à 1 000 mg par jour, ne montrent pas actuellement de toxicité f tale particulière.
      L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d’aciclovir en fonction du temps après administration orale de 1 000 mg/j et 8 000 mg/j de valaciclovir est environ 2 à 9 fois plus importante que celle obtenue après une administration orale quotidienne de 1000 mg d’aciclovir.
    9. ALLAITEMENT
      Il n’existe pas de données sur le passage du valaciclovir dans le lait maternel.
      L’aciclovir, métabolite principal du valaciclovir, est sécrété dans le lait maternel.
      L’aciclovir a été décelé dans le lait à des concentrations de 0,6 à 4,1 fois la concentration plasmatique en aciclovir.
      Après administration orale de 200 mg d’aciclovir 5 fois par jour, la valeur moyenne des Cmax à l’état d’équilibre est de 3,1 micromol/l (0,7 microg/ml).
      A ces concentrations, l’exposition des nourrissons correspond à une dose faible d’aciclovir d’environ 0,3 mg/kg/jour en comparaison à la posologie utilisée pour le traitement des infections herpétiques néonatales de 30 mg/kg/jour.
      Cependant, le valaciclovir ne sera administré aux femmes qui allaitent qu’en cas de nécessité absolue.
      La demi-vie d’élimination de l’aciclovir dans le lait maternel est similaire à celle du plasma, soit 2,8 heures.

    1. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
      Au valaciclovir, à l’aciclovir ou aux autres constituants de ce médicament.

    Signes de l’intoxication :

    1. TROUBLE DIGESTIF
    2. NAUSEE
    3. VOMISSEMENT
    4. TROUBLE NEUROLOGIQUE
    5. CEPHALEE
    6. CONFUSION MENTALE
    7. CREATININEMIE(AUGMENTATION)
    8. CRISTALLURIE
    9. INSUFFISANCE RENALE AIGUE
    10. HALLUCINATION
    11. EXCITATION PSYCHOMOTRICE
    12. CRISE CONVULSIVE
    13. COMA

    Traitement

    Le valaciclovir est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir.
    L’administration par voie intraveineuse d’une dose élevée d’aciclovir (80 mg/kg) correspond à une dose d’environ 15 g de valaciclovir.
    Ð Symptômes :
    Peu de cas de surdosage ont été
    rapportés avec le valaciclovir.
    L’administration par voie orale d’une dose élevée d’aciclovir allant jusqu’à 20 g n’a pas provoqué d’effet indésirable.
    L’administration accidentelle et répétée de doses élevées d’aciclovir par voie orale durant plusieurs
    jours a provoqué des troubles gastro-intestinaux (nausées et vomissements) et neurologiques (céphalée et confusion).
    L’administration par voie intraveineuse d’une dose élevée d’aciclovir a provoqué une élévation des taux sériques de créatinine avec
    insuffisance rénale secondaire à la précipitation de cristaux dans la lumière tubulaire. Des troubles neurologiques (confusion, hallucinations, agitation, épilepsie et coma) ont été décrits suite à un surdosage par voie intraveineuse.
    Chez l’insuffisant
    rénal traité par des doses d’aciclovir non adaptées à la fonction rénale, des altérations de la conscience allant de la confusion mentale avec hallucinations au coma ont été décrites.
    Ð Conduite à tenir :
    L’aciclovir est dialysable.
    L’évolution a
    toujours été favorable après l’arrêt du traitement et hémodialyse éventuelle.

    Voies d’administration

    – 1 – ORALE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie :
    Ð Chez l’adulte :
    – Prévention des douleurs associées au zona et prévention des complications oculaires du zona ophtalmique : 1 000 mg de valaciclovir, soit 2 comprimés à 500 mg, 3 fois par jour, pendant 7 jours.
    Le traitement doit être
    administré le plus tôt possible après le début de l’infection dans les 72 heures suivant l’apparition des manifestations cutanées.
    – Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex : 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours lors
    du 1 er épisode ; 2 comprimés à 500 mg par jour en une ou deux prises pendant 5 jours lors des récurrences.
    – Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex : 500 mg par jour en une ou deux prises (en cas d’échec après
    administration d’une prise unique de 500 mg par jour ou en cas de récurrences fréquentes ou très symptomatiques, le fractionnement en deux prises [250 mg x 2/jour] a permis d’obtenir de meilleurs résultats).
    Dans cette indication, une réévaluation de
    l’intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
    Ð Chez l’adulte et adolescent à partir de 12 ans :
    – Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV) : 2 000 mg de valaciclovir, soit 4 comprimés à 500 mg, 4
    fois par jour. Le traitement doit être administré le plus tôt possible après la greffe d’organe. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (cf tableau ci-après). La durée du traitement est habituellement de 90 jours.
    Ð
    Chez le sujet âgé :
    La posologie doit être adaptée en cas d’insuffisance rénale.
    Un apport hydrique suffisant doit être assuré.
    Ð Chez le patient insuffisant rénal :
    La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine. En cas
    d’hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.
    – Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique, prévention et traitement des infections génitales à Herpes simplex :
    Clairance de la
    créatinine de15 à 30 ml/min :
    > Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique : 1000 mg, 2 fois par jour.
    > Prévention et traitement des infections génitales à Herpes simplex : aucune adaptation de
    posologie n’est nécessaire.
    Clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min
    > Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique : 1000 mg, 1 fois par jour.
    > Traitement des infections génitales à Herpes
    simplex : 500 mg par jour.
    > Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex : 250 mg par jour.
    – Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV) :
    La clairance de la créatinine devra être fréquemment
    contrôlée, notamment en cas de modification rapide de la fonction rénale après greffe ou lors de la prise du greffon.
    Clairance de la créatinine de 50 à 75 ml/min : 1500 mg, 4 fois par jour
    Clairance de la créatinine de 25 à 50 ml/min : 1500 mg, 3 fois
    par jour
    Clairance de la créatinine de 10 à 25 ml/min : 1500 mg, 2 fois par jour
    Clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min : 1500 mg par jour.
    Ð Chez le patient insuffisant hépatique :
    Chez le patient ayant une cirrhose légère ou modérée
    (synthèse hépatique normale), il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie.
    Chez le patient présentant une cirrhose à un stade avancé (synthèse hépatique réduite et shunt portal), les données pharmacocinétiques n’indiquent pas un besoin d’ajustement
    de la posologie mais les données cliniques sont encore limitées.
    Pour les plus fortes posologies recommandées en prévention des infections et maladies à CMV : cf Mises en garde et Précautions d’emploi.
    Ð Chez l’enfant de moins de 12 ans :
    Il n’existe
    pas de données sur l’utilisation du valaciclovir chez l’enfant.


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