ROFERON-A 9 M UI/1 ml solution injectable (IM,SC) en flacon (Hôp)

Produit(s) : ROFERON-A

Evénements :

1. octroi d'AMM 22/6/1996
2. mise sur le marché 10/11/1996
3. publication JO de l'AMM 12/12/1996
4. rectificatif d'AMM 24/2/2000

Evénements :

1. agrément collectivités 1/12/1996

Principes actifs

• INTERFERON ALFA 2A 9 million(s) U.I.

Principes non-actifs

• AMMONIUM ACETATE excipient
• CHLORURE DE SODIUM excipient
• ALCOOL BENZYLIQUE excipient
• POLYSORBATE 80 excipient
• ACETIQUE ACIDE excipient
• HYDROXYDE DE SODIUM excipient
• EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

1. IMMUNOMODULATEUR (INTERFERON) (principale)
   Bibliographie : Classe ATC : L03A-B04.
   Roferon A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron-alpha naturel humain. Roferon A exerce ses effets anti-viraux en induisant une résistance cellulaire aux infectons virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l'activité anti-tumorale de Roferon A n'est pas encore bien connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modification dans les cellules tumorales humaines traitées par Roferon A : dans les cellules HT29, on observe une diminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines. Roferon A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard de certaines tumeurs humaines ; il inhibe la croissance de tumeurs humaines greffées sur les souris nude. L'activité de Roferon A a été testée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité antiproliférative de Roferon A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du caecum, le carcinome du colon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative constatée est variable.
   Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effet de l'interféron alpha-2a disparaissent partiellement ou totalement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative contre le virus de la vaccine a été induite chez les signes rhésus prétraités avec l'interféron alpha-2a.
   * Propriétés pharmacocinétiques:
   Les concentrations sériques d'interféron alfa-2a montrent une grande variabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains que chez les patients présentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), les données de pharmacocinétiques de Roféron A sont comparables à celles observées chez l'homme. La pharmacocinétique de Roferon A chez l'homme est linéaire pour des doses comprises entre 3 et 198 MUI.
   Après perfusion IV de 36 MUI d'interféron alfa-2a à des sujets sains, les paramètres sont les suivants:
   - demi-vie d'élimination comprise entre 3,7 et 8,5 heures (moyenne 5,1 heure),
   - Volume de distribution à l'état d'équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne: 0,4 l/kg)
   - clairance totale comprise entre 2,14 et 3,62 ml/mn (moyenne: 2,79 ml/min/kg)
   Après administration par voie intramusculaire et sous-cutanée de 36 MUI, le pic de concentration sérique (Cmax) varie respectivement de 1,5 à 2,580 pg/ml (moyenne = 2,020 pg/ml) pour un temps moyen au pic (Tmax) de 3,8 heures et après administration par voie sous-cutanée de 36 MUI, le Cmax varie de1,250 à 2,320 pg/ml pour un Tmax de 7,3 heures.
   Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80%.
   La pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a après administration intramusculaire de doses uniques à des patients atteints d'un cancer du sein métastasé ou d'une hépatite chronique B est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains. L'augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant jusqu'à 198 MUI. La distribution et l'élimination de l'interféron alfa-2a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 -36MUI), 1 fois par jour (1-54 MUI), ou 3 fois par semaine (1-136 MUI), et ceci jusqu'à 28 jours de traitement. Roferon A est éliminé principalement par voie rénale. L'excrétion bilaire et le métabolisme hépatique sont considérés comme des voies accessoires d'élimination de Roféron A.
   Roféron A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours, à plusieurs patients atteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont de 2 à 4 fois plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques. Cependant, l'administration réitérée de Roferon A ne modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, et ce pour plusieurs schémas de traitements étudiés.
   * Données de sécurité précliniques :
   En raison de la spécificité d'espèce de l'interféron alfa humain, seules des études toxicologiques limitées ont été entreprises avec Roferon A. La toxicité aigüe parentérale de Roferon A a été étudiée chez la souris, le rat, le lapin et le furet, à des doses allant jusqu'à 30 MUI/kg par voie intraveineuse et 500 MUI/kg par voie intramusculaire. Aucune mortalité liée au traitement n'a été notée dans les espèces étudiées ayant reçu du Roferon A, quelle que soit la voie d'administration. A des doses très supérieures à celles recommandées en thérapeutique, aucun effet secondaire significatif n'a été observé, excepté un effet abortif chez le singe rhésus femelle lorsque le produit est administré du début jusqu'au milieu de la période foetale et une perturbation transitoire du cycle menstruel avec allongement de la menstruation chez les femelles non gestantes. La pertinence de ces observations chez l'homme n'a pas été établie.
   Aucun effet mutagène de Roferon A n'a été observé expérimentalement.

1. ***
   Ð Leucémie à tricholeucocytes.
   Ð Patients atteints de Sida ayant un taux de CD4 > 250/mm3 et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif. Les patients atteints de Sida, ayant un taux de CD4 <250/mm3, ou des antécédents d'infections opportunistes ou de signes constitutionnels, sont peu susceptibles de répondre au traitement par Roféron-A, et ne doivent donc pas être traités par Roféron-A (cf Posologie et Mode d'administration).
   Ð Leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. Roféron-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille, et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité curative potentielle de Roféron-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication.
   Ð Lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci.
   Hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB ou antigène Hbe.
   Ð Hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps VHC positifs et élévation de l'alanine amino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique. Il n'a pas été mis en évidence de bénéfice à long terme, sur les plans clinique et histologique.
   Ð Lymphome folliculaire non hodgkinien.
   Ð Cancer du rein à un stade avancé.
   Ð Mélanome malin de stade II, selon la classification AJCC (index de Breslow >1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.

2. LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

3. SARCOME DE KAPOSI

4. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

5. LYMPHOME CUTANE

6. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS B

7. CANCER DU REIN METASTASE

8. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS C

9. LYMPHOME NON HODGKINIEN

10. MELANOME

1. COMMENTAIRE GENERAL
   Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude de patients traités atteints soit d'un cancer de type divers à un stade avancé, et souvent réfractaires aux traitements antérieurs, soit d'une hépatite chronique B, soit d'une hépatite chronique C. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu des doses significativement plus élevées que les doses actuellement recommandées. Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires et leur sévérité dans ce groupe, comparé aux patients atteints d'une hépatite B, pour lesquels les effets secondaires sont en général transitoires. Ces effets disparaissent 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.

2. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (FREQUENT)
   On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte d'appétit, myalgies, céphalées, arthralgie et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à disparaître sous traitement. Cependant la poursuite du traitement peut conduire à un état de grande lassitude, à une sensation de faiblesse et de fatigue.

3. TROUBLE DIGESTIF
   Ð Environ deux tiers des patients atteints d'un cancer ont souffert d'anorexie et 50% de nausées.
   Ð Vomissements, altération du goût, sécheresse de la bouche, perte de poids, diarrhées et douleurs abdominales d'intensité légère à modérée ont été moins fréquemment observés.
   Ð Constipation, flatulence, accélération du transit ou épigastralgies se sont rarement produites.
   Ð Des cas isolés de réactivation d'un ulcère gastroduodénal ou de saignements gastro-intestinaux ne mettant pas en jeu le pronostic vital ont été rapportés.

4. ANOREXIE (FREQUENT)
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   
   Ð Environ deux tiers des patients atteints d'un cancer ont souffert d'anorexie.

5. NAUSEE (FREQUENT)
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   
   Ð Environ 50% des patients atteints d'un cancer ont souffert de nausées.

6. TROUBLE HEPATIQUE
   Ð Une élévation des transaminases (en particulier des ALAT) mais aussi des phosphatases alcalines, de la LDH et de la bilirubine a été observée et n'a généralement pas nécessité d'adaptation posologique.
   Ð De rares cas d'hépatite ont été rapportés.
   Ð Chez les patients atteints d'hépatite B, une modification des transaminases signale généralement une amélioration de l'état clinique du patient.

7. TROUBLE NEUROLOGIQUE
   Ð Etourdissements, vertiges, troubles visuels, diminution des capacités mentales, perte de mémoire, dépression, somnolence, confusion, troubles du comportement tels qu'anxiété et nervosité, et troubles du sommeil, ont été peu fréquents.
   Ð Comportement suicidaire, somnolence sévère, convulsions, coma, effets indésirables cérébrovasculaires, impuissance temporaire et rétinopathie ischémique ont représenté des complications rares.

8. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
   Des paresthésies, engourdissements, neuropathies, démangeaisons tremblements peuvent se produire de façon occasionnelle.

9. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE
   Certains troubles ont été observés chez environ 1/5 des patients atteints de cancer.
   Il s'agissaient d'épisodes transitoires d'hypo et d'hypertension artérielle, d'oedème, de cyanose, d'arythmie, de palpitations ou de douleurs thoraciques.
   De rares cas d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et d'arrêt cardiorespiratoire ont été rapportés. Les problèmes cardio-vasculaires ont été très rarement rapportés chez les patients atteints d'un hépatite B.

10. TROUBLE RESPIRATOIRE (RARE)
    Certains troubles ont été observés chez environ 1/5 des patients atteints de cancer. Une toux ou une dyspnée modérée ont été rarement observés.
    De rares cas d'oedème pulmonaire, de pneumonie, et d'arrêt cardiorespiratoire ont été rapportés.

11. TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE (RARE)
    Des cas d'exacerbation d'herpès labial, de rash, de prurit, de sécheresse de la peau et des muqueuses, de rhinorrhée et d'épistaxis ont été rarement rapportés.

12. ALOPECIE (FREQUENT)
    Une alopécie légère à modérée, réversible à l'arrêt du traitement, est survenue chez un patient sur cinq environ. La perte des cheveux peut continuer quelques semaines après l'arrêt du traitement.

13. TROUBLE RENAL (RARE)
    Dans de rares cas, une altération de la fonction rénale peut apparaître. Les pertubations électrolytiques sont généralement associées à une anorexie ou une déhydratation.
    Les troubles se traduisent essentiellement par une protéinurie et une augmentation du nombre des cellules dans le sédiment urinaire. Une élévation de l'urée sanguine, de la créatinine sérique et de l'acide urique sont peu fréquentes. De rares cas d'insuffisance rénale aigüe ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux présentant des facteurs de risque associés: maladie rénale et/ ou traitement par des médicaments néphrotoxiques.

14. TROUBLE DE L'HEMATOPOIESE (FREQUENT)
    Une leucopénie transitoire est survenue chez 30 à 50 % des patients traités, mais a rarement imposé une diminution de la posologie. Chez les patients sans insuffisance médullaire, la thrombocytopénie était moins fréquente, et une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite s'est rarement produite. Chez les patients avec insuffisance médullaire, la thrombocytopénie et la baisse de l'hémoglobine ont été plus fréquentes. Le retour de ces paramètres aux valeurs d'avant traitement est survenu généralement en 7 à 10 jours après l'arrêt du traitement par Roféron-A.

15. CALCEMIE(DIMINUTION) (FREQUENT)
    Une hypocalcémie minime,sans conséquence clinique, a été notée chez un patient sur deux environ.

16. CALCEMIE(AUGMENTATION) (RARE)
    Une hyperglycémie a été rarement observée chez des patients traités par Roféron-A.

17. REACTION AU POINT D'INJECTION
    Une réaction locale au site d'injection est possible.

18. ANTICORPS ANTI-INTERFERON
    Des anticorps neutralisants anti-protéines peuvent apparaître chez certains sujets après administration homologue. Les anticorps dirigés contre tous les interférons, qu'ils soient d'origine naturelle ou recombinante, sont ainsi susceptibles d'apparaître chez un certain nombre de patients. Dans certaines situations cliniques (cancer, lupus érythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaire humain peuvent également apparaître spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène.
    Dans les études cliniques avec du Roféron-A qui avait été conservé à une température de 25 degrés C, des anticorps neutralisants ont été détectés chez environ 1/5 des patients. Chez les patients atteints d'hépatite C, il a été constaté, chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants, une tendance à la disparition de la réponse sous traitement, et ce, plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels anticorps. Aucune autre conséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre Roféron-A n'a été documentée. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

1. MISE EN GARDE
   Roferon A doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans la prise en charge de l'indication considérée. La prise en charge appropriée du traitement et de ses complications n'est possible que dans la mesure où les moyens diagnostiques et thérapeutiques adéquats sont aisément disponibles.
   Les patients doivent être informés non seulement des bénéfices thérapeutiques attendus, mais aussi de la survenue probable d'effets indésirables.

2. SURVEILLANCE RENALE
   - En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est nécessaire.

3. SURVEILLANCE HEPATIQUE
   - En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est nécessaire.

4. MALADIE AUTO-IMMUNE
   Ð Dans de rares cas, l'interféron alfa-2a a été soupçonné de provoquer l'aggravation d'une maladie auto-immune sous-jacente chez des patients atteints d'hépatite. Ainsi, la prudence est recommandée lors du traitement des patients atteints d'hépatite, ayant des antécédents de maladie auto-immune. Si une détérioration de la fonction hépatique survient chez ces patients, la recherche des anticorps associés aux hépatites auto-immunes doit être envisagée. Le traitement doit être interrompu si nécessaire.
   Ð Le développement de différents auto-anticorps a été rapporté au cours du traitement par les interférons alfa. Les manifestations cliniques d'une maladie auto-immune lors d'un traitement par l'interféron apparaissent plus fréquemment chez les sujets prédisposés au développement de troubles auto-immuns. Des phénomènes auto-immuns tels que vascularite, arthrite, anémie hémolytique, dysfonctionnement thyroïdien et syndrome lupique ont été rarement observés chez des patients traités par Roféron-A. Chez les patients avec une histoire clinique ou infraclinique de troubles auto-immuns, une surveillance des symptômes évocateurs de ces troubles, ainsi que le dosage des auto-anticorps et de la TSH sont recommandés.

5. SURVEILLANCE DE LA GLYCEMIE
   - De rares cas d'hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par Roféron-A. Chez tous les patients présentant des symptômes d'hyperglycémie, la glycémie doit être mesurée et faire l'objet d'un suivi approprié. Chez les patients diabétiques, une adaptation du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

6. SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE
   - En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est nécessaire.
   - Roféron-A doit être administré avec une extrême prudence aux patients atteints de myélosuppression sévère, étant donné son effet suppresseur sur la moelle osseuse, conduisant à une chute du taux des globules blancs, en particulier des granulocytes, du taux de plaquettes, et, de façon moins courante, du taux d'hémoglobine. Une augmentation du risque d'infection ou d'hémorragie peut en résulter. Il est important d'installer une surveillance étroite de ces paramètres chez ces patients, notamment en réalisant régulièrement une numération formule sanguine avant et pendant le traitement par Roféron-A.

7. GREFFES D'ORGANES
   - Chez les patients transplantés (greffe de rein ou de moelle osseuse par exemple), l'efficacité de la thérapeutique immunosuppressive peut être diminuée en raison de l'activité immunostimulante des interférons.

8. SURVEILLANCE NEUROLOGIQUE
   Une surveillance neuropsychiatrique soigneuse et périodique de tous les patients est également recommandée. Des conduites suicidaires ont été rarement observés chez les patients traités par Roferon A. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant des conduites suicidaires.

9. PSORIASIS
   - Rarement l'administration d'interféron alfa a été associée à l'apparition ou à l'exacerbation d'un psoriasis.

10. ENFANT
    - L'utilisation de Roféron-A n'est pas recommandée chez l'enfant, la tolérance et l'efficacité de Roféron-A chez l'enfant n'ayant pas été établies.

11. HEMODIALYSE
    - L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou atteints d'hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.

12. HEMOPHILIE
    - L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou atteints d'hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.

13. INFECTION A VIRUS HIV
    - L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou atteints d'hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.

14. CONTRACEPTION
    Les hommes et les femmes recevant Roféron-A doivent recourir à une contraception efficace.

15. GROSSESSE
    Chez la femme enceinte, Roféron-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le foetus. Bien que les tests chez l'animal avec Roféron-A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le foetus ne peuvent être exclues. Un effet abortif a été observé chez des guenons rhésus en gestation ayant reçu des doses très supérieures à la dose recommandée en thérapeutique humaine, du début jusqu'au milieu de la période ftale.

16. CONDUCTEURS DE VEHICULES
    Roféron-A peut avoir un effet sur la rapidité des réflexes, ce qui peut gêner, par exemple, la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Cet effet est variable selon la dose, le schéma thérapeutique utilisé et la sensibilité individuelle du patient.

1. HYPERSENSIBILITE A L'UN DES CONSTITUANTS
   Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ou à tout autre composant du produit.

2. AFFECTIONS CARDIAQUES GRAVES
   Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à l'administration de Roféron-A puissent aggraver une affection cardiaque préexistante.

3. INSUFFISANCE RENALE SEVERE

4. INSUFFISANCE MEDULLAIRE SEVERE

5. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE

6. EPILEPSIE
   Epilepsie non contrôlée (cf Précautions d'emploi).

7. ATTEINTES NEUROPSYCHIQUES
   Atteinte des fonctions du système nerveux central (cf Précautions d'emploi).

8. HEPATITE CHRONIQUE
   Ð Hépatite chronique évoluée et décompensée.
   Ð Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs.

9. CIRRHOSE

10. ALLAITEMENT
    En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt du l'allaitement ou l'arrêt du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.

11. NOUVEAU-NE
    L'alcool benzylique, qui est un excipient de Roféron-A solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des cas de toxicité potentiellement fatals chez des nouveau-nés. Ainsi, Roféron-A solution injectable ne doit pas être utilisé chez le nouveau-né.

1. LETHARGIE
2. ASTHENIE
3. PROSTRATION
4. COMA