INNOHEP 4500 UI anti-Xa/0.45 ml solution injectable S.C. en seringue pré-remplie

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INNOHEP 4500 UI anti-Xa/0.45 ml solution injectable S.C. en seringue pré-remplie

Introduction dans BIAM : 7/8/1997
Dernière mise à jour : 24/7/2000

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Forme : SOLUTION INJECTABLE

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : LEO

    Produit(s) : INNOHEP

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 18/10/1991
    2. publication JO de l’AMM 2/4/1992
    3. mise sur le marché 7/7/1997
    4. rectificatif d’AMM 19/5/2000

    Présentation et Conditionnement

    Conditionnement 1

    Numéro AMM : 342169-9

    2
    seringue(s) pré-remplie(s)
    0.45
    ml
    verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 1/6/1997
    2. inscription SS 1/6/1997


    Lieu de délivrance : officine et hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
    A L’ABRI DE LA LUMIERE

    Régime : liste I

    Réglementation des prix :
    remboursé
    65 %

    Prix Pharmacien HT : 52.81 F

    Prix public TTC : 69.80 F

    TVA : 2.10 %

    Conditionnement 2

    Numéro AMM : 342170-7

    6
    seringue(s) pré-remplie(s)
    0.45
    ml
    verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 1/6/1997
    2. inscription SS 1/6/1997


    Lieu de délivrance : officine et hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES
    A L’ABRI DE LA LUMIERE

    Régime : liste I

    Réglementation des prix :
    remboursé
    65 %

    Prix Pharmacien HT : 158.38 F

    Prix public TTC : 187.90 F

    TVA : 2.10 %

    Composition

    Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :

    Volume : 0.45
    ml

    Principes actifs

    • TINZAPARINE SODIQUE 4500 U.I.
      Exprimée en unités anti-Xa : un millilitre de solution contient 10000 UI anti-Xa de tinzaparine

    Principes non-actifs

    1. ANTITHROMBOTIQUE (HEPARINIQUE) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : B01A-B10.
      La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle l’intensité des activités antithrombotique et anticoagulante de l’héparine standard ont été dissociées.
      Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée (90 UI/ml) que l’activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces 2 activités est proche de 2.
      Aux doses préconisées, la tinzaparine n’allonge pas le temps de saignement.
      Aux doses prophylactiques, elle n’entraîne pas de modification notable du TCA.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l’évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
      Biodisponibilité :
      Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et presque complète (90%) ; l’activité plasmatique maximale est observée vers la 4ème heure.
      Distribution :
      Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie d’élimination de l’activité anti-Xa est supérieure avec la tinzaparine, comparativement aux héparines non fractionnées.
      Cette demi-vie est d’environ 2 heures.
      Quant à l’activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l’activité anti-Xa.
      Elimination :
      Elle s’effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.
      Populations à risque :
      – Sujet âgé :
      L’élimination est légèrement ralentie. Cette modification n’a pas d’influence sur les doses et le rythme des injections tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c’est-à-dire faiblement altérée.
      – Pendant la grossesse :
      Le passage transplacentaire des héparines de bas poids moléculaire est peu probable, mais à l’heure actuelle, encore insuffisamment documenté.

    1. ***
      – Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie générale.
      – Prévention de la coagulation du circuit extra-corporelle en cours d’hémodialyse (séance d’une durée inférieure ou égale à 4 heures).
    2. MALADIE THROMBOEMBOLIQUE(PREVENTION)
    3. CIRCULATION EXTRACORPORELLE(ADJUVANT)

    1. THROMBOPENIE
      D’authentiques thrombocytopénies, parfois thrombosantes, ont été rapportées. Leur prévalence est encore mal évaluée, leur prévention repose essentiellement sur l’interrogatoire et sur la surveillance systématique et régulière de la numération plaquettaire, ainsi que sur l’arrêt de l’héparine de bas poids moléculaire avant le 10ème jour.
    2. SYNDROME HEMORRAGIQUE
      Manifestations hémorragiques : elles surviennent essentiellement en présence de facteurs de risque associés ; lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses.
      De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale et lors de l’utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.
      Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes.
    3. HEMATOME
      Condition(s) Exclusive(s) :
      RACHIANESTHESIE
      ANESTHESIE PERIDURALE DE NIVEAU ELEVE

      De rares cas d’hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale et lors de l’utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.
      Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes.

    4. NECROSE CUTANEE (RARE)
      Quelques rares observations de nécrose cutanée survenant généralement au point d’injection ont été signalées avec les héparines non fractionnées et les héparines de bas poids moléculaire. Ces phénomènes sont précédés par l’apparition de purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux, avec ou sans signes généraux. Dans ce cas, il est nécessaire de suspendre immédiatement le traitement.
    5. HEMATOME AU POINT D’INJECTION
      L’administration par voie sous-cutanée peut entraîner l’apparition de petits hématomes au point d’injection. L’importance et la fréquence de ces derniers sont majorées par le non-respect de la technique d’injection préconisée. Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’héparine administrée mais une réaction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’évolution et ne doivent pas constituer un motif d’arrêt du traitement.
    6. NODULE AU POINT D’INJECTION
      Dans certains cas, on peut noter, au niveau des points d’injection, la formation de nodules fermes qui ne traduisent pas un enkystement de l’héparine administrée mais une réaction inflammatoire. Ces nodules disparaissent au bout de quelques jours d’évolution et ne doivent pas constituer un motif d’arrêt du traitement.
    7. REACTION ALLERGIQUE CUTANEE (RARE)
      Rares manifestations allergiques cutanées, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l’arrêt du médicament.
    8. REACTION ALLERGIQUE GENERALE (RARE)
      Rares manifestations allergiques générales, susceptibles, dans certains cas, de conduire à l’arrêt du médicament.
    9. OSTEOPOROSE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      Le risque d’ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitements de plusieurs mois.

    10. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)

    1. MISE EN GARDE
      * Il est impératif de ne pas dépasser les poslogies recommandées, dans le cas contraires, des accidents hémorragiques, parfois graves, peuvent s’observer chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisant rénaux,..).
      * Quantification :
      les différentes spécialités d’héparines de bas poids moléculaire ont des concentrations exprimées dans des systèmes différents : unités non identiques ou mg. Il y a donc lieu d’être particulièrement vigilant et de respecter le mode d’emploi spécifique de chacune des spécialités.
      * Rachianesthésie/anesthésie péridurale :
      Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d’hématomes intrarachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors d’administration d’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthésie ou d’une anesthésie péridurale.
      Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l’utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux. Ce risque semble également augmenter en cas de ponctions rachidiennes qu’elles soient traumatiques ou répétées.
      Une surveillance neurologique s’impose.
      * Risque hémorragique :
      Il est impératif de ne pas dépasser les posologies recommandées. Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s’observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisant rénaux..).
      Les accidents hémorragiques graves ont notamment ête observés :
      – chez le sujet âgé, du fait de la détérioration rénale liée à l’âge.
      – en cas d’insuffisance rénale,
      – en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,
      – en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées,
      Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu’en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.
      Pour détecter une accumulation, une mesure de l’activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf Surveillance biologique).&
    2. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
      Ne pas administrer par voie IM.
      Prudence en cas de rachianesthésie ou d’anesthésie péridurale, en l’absence de schéma thérapeutique validé.
    3. SUJETS DE PLUS DE 75 ANS
      Avant d’instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d’évaluer la fonction rénale chez le sujet âgé de 75 ans ou plus, à l’aide de la formule de Cockroft :
      Clcr = (140 -âge) x poids / (0.814 x creatininémie) avec l’âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en micromol/l.
      Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.
      La prescription d’Innohep 4500 UI anti-Xa/0.45 ml est déconseillée en cas d’insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min).
    4. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
      A – Surveillance plaquettaire :
      Le risque de thrombocytopénie grave, parfois thrombosante, induite sous héparine et d’origine immunologique, classifiée de type II, existe aussi avec les héparines de bas poids moléculaire ; il apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour) mais peut survenir beaucoup plus précocement lorsqu’existent des antécédents de thrombocytopénie sous héparine. Pour cette raison, ceux-ci seront systématiquement recherchés au cours d’un interrogatoire approfondi.
      En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l’héparine, peut persister plusieurs années, voire indéfiniment.
      En conséquence, une surveillance de la numération plaquettaire est requise, quelles que soient l’indication du traitement et la posologie administrée.
      Trois situations peuvent se présenter :
      * Sujet sans antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
      Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement puis deux fois par semaine pendant 21 jours ; au-delà de cette période, si un traitement prolongé s’avère nécessaire dans certains cas particuliers, ce rythme de contrôle peut être porté à une fois par semaine, et cela jusqu’à l’arrêt du traitement.
      En pratique, toute baisse significative (30 à 50% de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l’alerte, et cela avant même que cette valeur n’atteigne un seuil critique. La constatation d’une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas :
      – un contrôle immédiat de cette numération,
      – la suspension du traitement héparinique si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle,
      – le relais par les anticoagulants oraux si une protection antithrombotique est encore nécessaire à ce stade.
      * Sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine :
      La récidive, éventuellement gravissime, peut alors survenir après un délai très bref, et ce quels que soient l’intervalle entre la thrombocytopénie induite par l’héparine dans le passé et la situation conduisant à la réexposition, d’une part, et la nature de l’héparine auparavant responsable, d’autre part. Les tests d’agrégation plaquettaire in vitro peuvent être pratiqués mais leur sensibilité ne leur permet pas d’être prédictifs de façon absolue.
      Il convient donc :
      – à chaque fois que cela est possible, de recourir à d’autres moyens antithrombotiques ;
      – si l’option d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire est néanmoins retenue, de renforcer dès le premier jour la surveillance clinique et biologique (numérations au moins quotidiennes), et de limiter le plus possible la durée du traitement en débutant immédiatement, si besoin, le traitement par les antivitamines K.
      – de se mettre en relation avec un laboratoire d’hématologie spécialisé.
      * Phase aiguë d’une thrombocytopénie sous héparine :
      Dans tous les cas, elle constitue une situation d’urgence.
      Dans ces conditions, la conduite à tenir ne repose pas sur le résultat des tests d’agrégation plaquettaire in vitro ; en effet, seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat est obtenu, dans le meilleur des cas, au bout de plusieurs heures. Le risque majeur est donc de poursuivre un traitement héparinique à l’origine de la thrombocytopénie et pouvant évoluer vers la thrombose :
      – si la poursuite de l’héparinisation semble indispensable : exceptionnellement, on peut tenter la substitution par une autre héparine de bas poids moléculaire. Toutefois, même si le résultat du test d’agrégation croisée in vitro est négatif, l’entretien ou l’aggravation de la thrombopénie et/ou de la thrombose reste possible ;
      – si la poursuite de l’héparinisation peut être évitée : on veillera à ce qu’elle soit immédiatement relayée par les anticoagulants oraux ; un traitement antiagrégant plaquettaire peut être envisagé durant le temps nécessaire à l’équilibration par l’antivitamine K.
      B – Relais de l’héparine par les anticoagulants oraux :
      Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l’effet des anticoagulants oraux.
      En raison du temps de latence précédant le plein effet de l’antivitamine K considéré, l’héparine doit être maintenue pendant toute la durée nécessaire pour que l’INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable, c’est-à-dire compris entre 2 et 3.
    5. INSUFFISANCE HEPATIQUE
      Prudence dans ce cas.
    6. INSUFFISANCE RENALE
      Prudence dans ce cas. (Cf infra).
    7. ANTECEDENTS ULCEREUX
      Antécédents d’ulcères digestifs. Prudence dans ce cas.
    8. MALADIE VASCULAIRE DE LA CHORIORETINE
      Prudence dans ce cas.
    9. PERIODE POST-OPERATOIRE
      Après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière. Prudence dans ce cas.
    10. GROSSESSE
      Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de HBPM. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
      Il n’existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la tinzaparine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.
      En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la tinzaparine pendant la grossesse.
      Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient dans la mesure du possible de suspendre le traitement par la tinzaparine au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l’anesthésie, pour un traitement préventif.
    11. ALLAITEMENT
      La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par la tinzaparine n’est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.

    1. THROMBOCYTOPENIE
      Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas d’antécédents de thrombocytopénie sous tinzaparine ou sous une autre héparine, fractionnée ou non : l’utilisation est à éviter chaque fois que possible. Toutefois, si l’héparinisation apparaît indispensable, se reporter aux précautions d’emploi : surveillance plaquettaire, sujet avec antécédent de thrombocytopénie sous héparine.
    2. MANIFESTATIONS HEMORRAGIQUES
      Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de manifestations ou tendances hémorragiques, liées à des troubles de l’hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu’elles ne sont pas liées à un traitement par l’héparine – cf Mises en garde et Précautions d’emploi : surveillance plaquettaire).
    3. LESIONS ORGANIQUES SUSCEPTIBLES DE SAIGNER
      Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans ce cas.
    4. ENDOCARDITE BACTERIENNE AIGUE
      Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans ce cas, en dehors de celle survenant sur prothèse mécanique.
    5. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
      Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas d’hypersensibilité à la tinzaparine.
    6. INSUFFISANCE RENALE SEVERE (relative)
      Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
    7. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE (relative)
      Ce médicament est généralement déconseillé dans ce cas.
    8. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE (relative)
      Ce médicament est généralement déconseillé dans ce cas.
    9. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
      Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’association avec :
      – l’acide acétylsalicylique (à doses analgésique et antipyrétique),
      – les AINS,
      – le dextran 40.
      – la ticlopidine.

    Traitement

    – En cas d’ingestion massive d’héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n’est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit au niveau gastrique et intestinal.
    – Le surdosage accidentel
    après administration sous-cutanée de doses massives d’héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. La neutralisation peut être effectuée par l’injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).
    La dose de protamine utile est fonction : *de la dose d’héparine injectée : (on peut utiliser100 UAH de protamine pour neutraliser l’activité de 100 UI anti-Xa de tinzaparine) ;
    *du temps écoulé depuis l’injection de l’héparine, avec éventuellement une
    réduction des doses de l’antidote.
    Néanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activité anti-Xa.
    Par ailleurs, la cinétique de résorption de l’héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire.
    Il peut
    alors être nécessaire de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.

    Voies d’administration

    – 1 – SOUS-CUTANEE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    – 1 ml de solution injectable contient 10000 UI AXa de tinzaparine.
    – La tinzaparine doit être injectée par voie sous-cutanée.
    Ne pas injecter par voie IM.
    A – Traitement prophylactique :
    Ces recommandations s’appliquent en règle
    générale aux interventions chirurgicales effectuées sous anesthésie générale.
    Pour les techniques de rachianesthésie et d’anesthésie péridurale, l’injection préopératoire demeure discutée en raison du risque théorique accru d’hématome intrarachidien.
    *
    Fréquence d’administration :
    Une injection par 24 heures.
    * Dose administrée :
    – Chirurgie à risque thrombogène modéré : chirurgie générale
    Dans le cas d’une chirurgie à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque
    thromboembolique élevé, la prévention efficace de la maladie thromboembolique est obtenue par une injection quotidienne de 2 500 UI anti-Xa.
    La première injection sera effectuée environ 2 heures avant l’intervention.
    – Chirurgie à risque thrombogène
    élevé : chirurgie de la hanche et du genou :
    La posologie est de 4 500 UI anti-Xa, à raison d’une injection quotidienne.
    La première injection sera effectuée environ 12 heures avant l’intervention.
    – Autres situations :
    Lorsque le risque
    thromboembolique lié au type de chirurgie (notamment cancérologique) et/ou au patient (notamment antécédents de maladie thromboembolique) paraît majoré, une posologie de tinzaparine de 3 500 UI anti-Xa semble nécessaire.
    * Durée de traitement :
    La durée
    du traitement anticoagulant doit coïncider avec celle du risque thromboembolique ; dans tous les cas, ce traitement, accompagné des techniques habituelles de contention élastique des membres inférieurs, doit être maintenu jusqu’à déambulation active et
    complète du patient.
    En chirurgie générale, la durée moyenne de l’héparinothérapie sera inférieure à 10 jours.
    Si un traitement anticoagulant de longue durée est nécessaire, ce qui est le cas en chirurgie orthopédique de hanche notamment, il pourra être
    poursuivi par l’héparine ou relayé par les anticoagulants oraux. Toutefois, le risque relatif de chacune de ces thérapeutiques n’est pas évalué à l’heure actuelle.
    * Surveillance biologique :
    La surveillance de la numération plaquettaire est impérative
    pendant toute la durée de l’héparinothérapie.
    Dans les conditions normales d’utilisation, la tinzaparine aux doses prophylactiques ne modifie pas le temps de céphaline avec activateur (TCA). Toute surveillance du traitement basée sur ce test est donc
    inutile.
    De plus, en traitement prophylactique, la mesure de l’activité anti-Xa n’est pas nécessaire.
    B – Hémodialyse : injection par voie intravasculaire
    Chez les patients bénéficiant de séances d’hémodialyse d’une durée ne dépassant pas 4 heures, une
    dose de 4500 UI anti-Xa en bolus unique sera injectée dans la ligne artérielle en début de séance.
    Cette posologie pourra être adaptée au cours des séances suivantes par palier de 500 ou 1000 UI anti-Xa, en augmentant la dose en fontion de la qualité de
    la restitution ou en la diminuant en cas de manifestation ou de tendance hémorragique.
    Chez les patients de poids compris entre 45 et 90 kg, on choisira de préférence une dose initiale de 75 UI anti-Xa/kg.
    Chez les patients présentant un risque
    hémorragique particulier, la posologie initiale pourra être diminuée (2500 ou 3500 UI anti-Xa) à condition qu’elle ne s’accompagne pas de dépôts de fibrine importants ou de coagulation du circuit d’épuration extra-rénale.
    .
    Mode d’emploi :
    Technique de
    l’injection sous-cutanée :
    L’utilisation de seringues de haute précision et d’aiguilles de très fin calibre (0.5 mm de diamètre) est recommandée.
    L’injection sous-cutanée de la tinzaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus,
    dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.
    L’injection proprement dite consiste à introduire l’aiguille perpendiculairement, et non
    tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l’épaisseur d’un pli cutané réalisé entre le pouce et l’index de l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l’injection.


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