HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution pour perfusion (Hôp)

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HYCAMTIN 4 mg poudre pour solution pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 11/12/1997
Dernière mise à jour : 8/8/2000

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Autres dénominations :
    No AMM européenne – EU/1/96/027/001
    No AMM européenne – EU/1/96/027/003


    Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : SMITHKLINE BEECHAM LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES

    Produit(s) : HYCAMTIN

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 12/11/1996
    2. publication JO de l’AMM 29/11/1996
    3. mise sur le marché 10/7/1997
    4. rectificatif d’AMM 16/3/2000

    Présentation et Conditionnement

    Conditionnement 1

    Numéro AMM : 560545-2

    1
    flacon(s) de poudre
    5
    ml
    verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 9/4/1997


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    A L’ABRI DE LA LUMIERE

    Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
    heure(s)

    A TEMPERATURE AMBIANTE

    Régime : liste I

    Prix Pharmacien HT : 2500 F

    Conditionnement 2

    Numéro AMM : 560198-0

    5
    flacon(s) de poudre
    5
    ml
    verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 9/4/1997


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    A L’ABRI DE LA LUMIERE

    Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
    heure(s)

    A TEMPERATURE AMBIANTE

    Régime : liste I

    Prix Pharmacien HT : 12500 F

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. CYTOSTATIQUE AUTRE (DIVERS) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : L01X-X17
      L’activité antitumorale du topotécan se caractérise par l’inhibition de la topo-isomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l’ADN en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche en réplication. Le topotécan inhibe la topo-isomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L’inhibition de la topo-isomérase I par le topotécan se traduit au niveau cellulaire par l’induction des lésions simple-brin de l’ADN.
      Dans une étude comparant le topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire et prétraitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), le taux de réponse (IC 95 %) a été de 20.5% (13-28) contre 14% (8-20), et le temps de progression médian de 19 semaines avec le topotécan contre 15 semaines avec le paclitaxel (test du log-rank 0.7 (0.6 -1)). La survie globale médiane a été de 62 semaines pour le topotécan contre 53 semaines pour le paclitaxel (test du log-rank 9.0 (0,6 -1.3)).
      Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l’ovaire (n = 392, tous précédemment traités avec du cisplatine ou du cisplatine et du paclitaxel) a été de 16%. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par le cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10%.
      Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments et, en particulier, de la toxicité hématologique élevée.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0.5 à 1.5 mg/m2/jour sur cinq jours, il a été démontré que le topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57), et sa demi-vie relativement courte : de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n’a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d’administration. L’aire sous la courbe a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. La fixation du topotécan aux protéines plasmatiques a été faible (35%) et sa distribution entre cellules sanguines et plasma assez homogène.
      Au cours d’une étude de population, un certain nombre de facteurs, dont l’âge, le poids et l’ascite, n’ont pas eu d’effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).
      L’élimination du topotécan n’a été que partiellement étudiée chez l’homme. La voie principale de clairance du topotécan a été l’hydrolyse du cycle lactone pour former un acide hydroxylé à cycle ouvert. Les données in vitro sur des microsomes du poumon humain indiquent la présence d’une faible quantité de topotécan N-déméthylé. Chez l’homme, comme chez l’animal, une partie significative de la dose (généralement 20 à 60%) a été excrétée dans les urines sous forme de topotécan inchangé ou de cycle ouvert. In vitro, le topotécan n’a inhibé chez l’homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
      La clairance plasmatique chez les patientes ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1.5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu’à 67% par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a augmenté d’environ 30%, mais aucun changement du volume de distribution n’a été noté. La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l’insuffisante hépatique n’a diminué que d’environ 10% par rapport aux patientes du groupe témoin.
      La clairance plasmatique chez l’insuffisante rénale (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu’à environ 67 % par rapport aux patientes du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement et, par conséquent, la demi-vie n’a augmenté que de 14 %. Chez l’insuffisante rénale modérée, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34% de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1.9 à 4.9 heures.
      * Données de sécurité préclinique :
      Le topotécan, de par son mécanisme d’action, s’est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Le topotécan s’est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu’il a été administré chez le rat et le lapin.
      Le potentiel carcinogène du topotécan n’a pas été étudié.

    1. ***
      Topotécan est indiqué dans le traitement du carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’une première ou de plusieurs lignes de chimiothérapie.
    2. CANCER DE L’OVAIRE METASTASE

    1. NEUTROPENIE (FREQUENT)
      De type sévère : (nombre de polynucléaires neutrophiles inférieur à 500 par mm3) observée chez 60 % des patientes durant la première cure et avec une durée supérieure à 7 jours dans 20 % des cas et chez 79 % des patientes au total (42 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez 16 % des patientes durant la première cure et chez 21 % des patientes au total (7 % des cures). Le temps médian d’apparition d’une neutropénie sévère a été de 9 jours et la durée médiane de 7 jours. La neutropénie sévère a duré plus de 7 jours dans 13 % de l’ensemble des cures.
      Parmi les patientes traitées au cours des études cliniques (incluant les patientes avec une neutropénie sévère et celles sans neutropénie sévère), 13 % (5 % des cures) ont développé une fièvre et 27 % (10 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l’ensemble des patientes traitées (1 % des cures) ont développé un syndrome septique.
    2. THROMBOPENIE (FREQUENT)
      De type sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25000 par mm3) chez 23 % des patientes (9 % des cures) ; modérée (plaquettes entre 25000 et 49900 par mm3) chez 20 % des patientes (13 % des cures).
      Le temps médian avant apparition d’une thrombopénie sévère a été de 14 jours et la durée médiane de 5 jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Les conséquences significatives liées à la thrombopénie ont été rares.
    3. ANEMIE (FREQUENT)
      modérée à sévère (Hb inférieur ou égale à 7.9 g/dl) chez 36 % des patientes (15 % des cures). 54 % des patientes (23 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.
    4. NAUSEE (FREQUENT)
      observé dans 68% des cas. La fréquence des nausées sévères est de 6%.
    5. VOMISSEMENT (FREQUENT)
      observé dans 44% des cas. La fréquence des vomissements sévères est de 4%.
    6. DIARRHEE (FREQUENT)
      observé dans 26% des cas. La fréquence des diarhhées sévères est de 3%.
    7. CONSTIPATION (FREQUENT)
      observée dans 14% des cas.
    8. STOMATITE (FREQUENT)
      observée dans 28.5% des cas. La fréquence des stomatites sévères (grade 3 et 4) est de 2.5%.
    9. DOULEUR ABDOMINALE (PEU FREQUENT)
      observée chez 8% des patientes.
    10. ASTHENIE (FREQUENT)
      Il a été observé une fatigue chez environ un tiers des patientes et une asthénie chez environ un cinquième d’entre elles au cours de leur traitement par le topotécan. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4 et de 2 %.
    11. ALOPECIE (FREQUENT)
      Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 42% des patientes et une alopécie partielle chez 17% d’entre elles.
    12. ANOREXIE (RARE)
      observée chez 1% des patients.
    13. MALAISE (RARE)
      observée chez 1% des patients.
    14. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION)
      observée chez 1% des patients.
    15. REACTION D’HYPERSENSIBILITE (RARE)
      Des réactions sévères d’hypersensibilité ont rarement été rapportées.
    16. ERUPTION CUTANEE (FREQUENT)
      Des éruptions cutanées d’origines diverses ont été rapportées chez 12.4% des patientes.
    17. PRURIT (RARE)
      Un prurit à été observé chez 2.7% des patientes.
    18. REACTION AU POINT D’INJECTION (RARE)
      Une extravasation a rarement été rapportée. Les réactions ont été bénignes et n’ont pas demandé en général de traitement spécifique.

    1. SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
      La toxicité hématologique est liée à la dose, et une numération formule sanguine incluant les plaquettes doit être effectuée régulièrement.

      Comme il est prédictible, les patientes ayant un faible indice de performance ont un taux de réponse plus faible et sont plus fréquemment prédisposées à présenter des complications, telles que de la fièvre et une infection.

    2. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
      Il n’existe pas de données sur l’utilisation du topotécan chez des patientes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < à 20 ml/min). Il n'est pas recommandé d'utiliser le topotécan chez ces patientes.
    3. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
      Il n’existe pas de données sur l’utilisation du topotécan chez des patientes présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie > à 10 mg/dl) due à une cirrhose. Il n’est pas recommandé d’utiliser le topotécan chez ces patientes.
      Un faible nombre de patientes insuffisantes hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1.5 et 10 mg/dl) ont pu recevoir une dose de 1.5 mg/m2 pendant 5 jours, toutes les 3 semaines, bien qu’une réduction de la clairance du topotécan ait été notée. Il n’existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patientes.
    4. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      Au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l’attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l’utilisation de machines.

    1. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
    2. GROSSESSE
      Le topotécan est contre-indiqué pendant la grossesse. Les études précliniques ont montré qu’il est responsable de malformations et de mortalité embryo-foetale.
    3. ALLAITEMENT
      Le topotécan est contre-indiqué pendant l’allaitement. En l’absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.
    4. MYELOSUPPRESSION
      Myélosuppression sévère avant le début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < à 1500/mm3 et/ou de plaquettes < à 100000/mm3.

    Traitement

    Il n’y a aucun antidote connu pour les surdosages au topotécan. Les complications principales d’un surdosage pourraient être une myélodépression et une inflammation des muqueuses.

    Voies d’administration

    – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    – L’utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et il ne peut être administré que sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience de la chimiothérapie.
    *
    Posologie initiale :
    La dose recommandée de topotécan est de 1.5 mg/m2 de surface corporelle/jour, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs, avec un intervalle de 3 semaines entre le début de chaque cure. Un
    minimum de 4 cures est recommandé, car le temps médian de réponse au cours des essais cliniques se situe entre 7.6 et 11.6 semaines.
    Avant l’administration de la première cure de topotécan, les patientes doivent avoir un nombre de polynucléaires
    neutrophiles > ou = à 1500/mm3, et un nombre de plaquettes > ou = à 100000/mm3.
    Avec le topotécan, il n’est pas nécessaire d’administrer en routine une prémédication contre les effets indésirables non hématologiques.
    Le topotécan doit être reconstitué
    puis dilué avant administration.
    * Posologie ultérieure :
    Le topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < ou = à 1000/mm3, celui des plaquettes < ou = à 100000/mm3 et si le taux d'hémoglobine est < ou = 9 g/dl (après transfusion, si nécessaire).
    Les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < à 500/mm3) pendant 7 jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, doivent être traitées de la façon suivante :
    – soit réduction de la dose à 1.25 mg/m2 par jour (ou réduction ultérieure à 1 mg/m2/jour si nécessaire) ;
    – soit administration prophylactique de G-CSF lors des cures
    ultérieures afin de maintenir la dose intensité, en commençant au jour 6 de la cure (un jour après la fin de l’administration du topotécan). Si la neutropénie n’est pas contrôlée de façon adéquate avec l’administration de G-CSF, les doses de topotécan
    doivent être réduites.
    On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est < à 25000/mm3. Au cours des essais cliniques, lorsque la dose avait été réduite à 1 mg/m 2 et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée.
    .
    Posologies particulières :
    Posologie chez l’insuffisant rénal : Il n’y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patientes dont la clairance de la
    créatinine est < à 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée pour les patientes dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min est de 0.75 mg/m2/jour.
    .
    Mode d’emploi :
    Les flacons contenant 4 mg de topotécan doivent être reconstitués avec 4 ml d’eau pour préparations injectables stérile, puis le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une solution
    pour perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5% afin d’obtenir une concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml.
    Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l’élimination des médicaments
    anticancéreux doivent être adoptées, c’est-à-dire :
    – formation du personnel pour la reconstitution de la solution,
    – pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,
    – lors de la reconstitution du médicament, le personnel doit porter des
    vêtements protecteurs, y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,
    – tout le matériel utilisé pour l’administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à
    température élevée. Les déchets liquides peuvent être éliminés par évacuation dans les canalisations d’eau et lavage à grande eau,
    – en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l’eau.


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