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NEUTREXIN 25 mg lyophilisat pour perfusion IV (Hôp)

Introduction dans BIAM : 3/3/1998
Dernière mise à jour : 6/8/1999

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : IPSEN BIOTECH

  Produit(s) : NEUTREXIN

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 6/3/1995
  2. publication JO de l’AMM 28/6/1995
  3. mise sur le marché 10/9/1996

  Présentation et Conditionnement

  Conditionnement 1

  Numéro AMM : 558936-8
  
  10
  flacon(s)
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 13/8/1995

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
  heure(s)
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  NE PAS CONGELER

  Régime : liste I

  Conditionnement 2

  Numéro AMM : 558938-0
  
  50
  flacon(s)
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 13/8/1995

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
  heure(s)
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  NE PAS CONGELER

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • TRIMETREXATE GLUCURONATE 25 mg
    Quantité exprimée en trimétrexate base

  Principes non-actifs

  • D-GLUCURONIQUE ACIDE excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTIAMIBIEN (AUTRE) ET ANTIPROTOZOAIRE (AUTRE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : P01A-X07
     Les études in vitro ont montré que le trimétrexate est un inhibiteur compétitif puissant de la dihydrofolate réductase (DHFR) provenant de sources bactériennes, protozoaires et mammifères, y compris le Pneumocystis carinii. La DHFR catalyse la réduction du dihydrofolate intracellulaire en cofacteur actif de tétrahydrofolate. L’inhibition de DHFR entraîne la déplétion de ce cofacteur, ce qui interagit directement avec la biosynthèse du thymidylate, ainsi qu’avec la formyltransférase dépendante du folate, entraînant une diminution de la biosynthèse purique. Le résultat final est la cassure de l’ADN, de l’ARN et de la synthèse protéinique, entraînant la mort cellulaire.
     L’acide folinique est aisément transporté au sein des cellules de mammifères par transport actif. Il s’intègre aux pools de folates cellulaires après métabolisme. Les études in vitro ont montré que l’acide folinique fournissait une source de folates réduits nécessaire aux procédés biosynthétiques cellulaires normaux. Comme le micro-organisme, Pneumocystis carinii ne contient pas de système de transport influencé par le vecteur à folates réduits, ceci empêche l’acide folinique de pénétrer dans l’organisme. Ainsi, l’administration concomitante de l’acide folinique et de trimétrexate protège les cellules hôtes normales de l’effet cytotoxique du trimétrexate sans affecter pour autant l’inhibition de l’antifolate de Pneumocystis carinii.
     Le transport actif de l’acide folinique dans les cellules de mammifères mais non pas dans le micro-organisme Pneumocystis carinii fait que l’usage concomitant de l’acide folinique protège les cellules hôtes normales de la cytotoxicité du trimétrexate sans empêcher l’inhibition de l’antifolate de Pneumocystis carinii.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Absorption et distribution : Aucun essai clinique détaillé utilisant le schéma posologique préconisé, c’est-à-dire l’administration par perfusion intraveineuse, n’a été entrepris chez les patients atteints du Sida.
     Des taux maximaux et minimaux ont toutefois été mesurés en régime stable chez des patients auxquels on a administré 30 mg/m 2 /jour par bolus intraveineux avec 80 mg/m 2 /jour d’acide folinique (administré en 4 doses fractionnées égales). Chez ces sujets, le taux plasmatique moyen à 1 heure de trimétrexate mesuré par titrage biologique (inhibition in vitro de la DHFR) a été de 11.8 +/- 6 micromol. De façon analogue, le taux minimal moyen à la 23 ème heure était de 1.9 +/- 1.4 micromol. Chez 6 de ces patients, une demi-vie terminale de l’ordre de 11 heures a été observée. Des données supplémentaires sont disponibles chez des patients cancéreux ayant reçu une vaste gamme de posologies. Chez ces patients, la demi-vie terminale était de 10 à 20 heures. En outre, en dépit d’une variation interindividuelle marquée des caractéristiques pharmacocinétiques, une relation linéaire entre la dose et le taux plasmatique de trimétrexate en régime stable a été suggérée.
     La liaison aux protéines plasmatiques du trimétrexate est importante (inférieur à 97 %).
     Le taux de trimétrexate dans le LCR n’excède pas 2 % du taux plasmatique.
     Métabolisme : Le métabolisme du trimétrexate chez l’homme, avec ou sans coadministration d’acide folinique, n’a pas encore été complètement élucidé. Les données précliniques suggèrent une O-déméthylation oxydative, suivie d’une conjugaison au glucuronide ou au sulfate. Il semblerait que la N-déméthylation et l’oxydation soient une voie de métabolisation annexe. La nature exacte de l’enzyme P450 catalysant la N-déméthylation est inconnue. Certains des métabolites formés présentent une activité biologique : inhibition in vitro de la DHRF dans un milieu acellulaire. Il n’a pas été élucidé si ces métabolites étaient également actifs contre une infection par Pneumocystis carinii. Les métabolites actifs peuvent toutefois contribuer aux effets cytotoxiques exercés par le trimétrexate sur les cellules hôtes.
     Elimination : Le trimétrexate retrouvé dans les urines à l’aide du dosage par HPLC a été d’environ 10 à 20 % de la dose sur une période de 24 à 48 heures. Une partie des métabolites du trimétrexate formés, y compris une partie des métabolites actifs dans le dosage d’inhibition de la DHFR, sont excrétés par les reins.
     L’excrétion fécale du trimétrexate et de ses métabolites actifs semble être faible. Bien que la faible élimination urinaire du trimétrexate suggère que la clairance soit principalement non rénale, il peut se produire une accumulation significative du trimétrexate chez les patients dont la fonction rénale est insuffisante.
     Aucun essai clinique n’a évalué le comportement cinétique des patients sous trimétrexate avec ou sans insuffisance rénale. Ces patients devront être surveillés étroitement.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Traitement de la pneumonie à Pneumocystis carinii modérée à sévère chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (Sida) :
     – en cas de résistance ou d’intolérance à un traitement standard (triméthoprime/sulfaméthoxazole, pentamidine) ou en cas de contre-indication ;
     – en association à l’acide folinique.
     Attention : l’acide folinique doit être administré tous les jours au cours d’un traitement par trimétrexate et pendant les 72 heures qui suivent l’administration de la dernière dose de trimétrexate afin d’éviter que des toxicités potentiellement graves, voire fatales, ne se manifestent.
     Dans le cadre d’essais comparatifs, le trimétrexate en association à l’acide folinique s’est avéré moins efficace que le triméthoprime/sulfaméthoxazole en traitement d’attaque de la pneumonie à Pneumocystis carinii chez les patients atteints du Sida. Des essais comparant le produit à la pentamidine administrée par voie intraveineuse n’ont pas encore été réalisés.
  3. PNEUMONIE A PNEUMOCYSTIS CARINII

  Effets secondaires

  2. COMMENTAIRE GENERAL
     Comme de nombreux patients recevant du trimétrexate présentent déjà des complications de la maladie, il est difficile de distinguer les effets indésirables provoqués par le trimétrexate. Les effets indésirables mentionnés ont été observés chez 182 patients souffrant de pneumonie à Pneumocystis carinii confirmée ayant reçu 45 mg/m2 de trimétrexate par jour pendant 21 jours et 80 mg/m2 d’acide folinique par jour pendant 24 jours. Au cours de ces essais cliniques, des ajustements posologiques à l’association trimétrexate-acide folinique en fonction de la toxicité observée ont été faits, conformément au schéma d’adaptation des doses décrites.
     Les effets indésirables ont été similaires en fréquence et en sévérité à ceux relevés lors de l’analyse globale de tous les patients traités dans le cadre d’études cliniques.
  3. NEUTROPENIE
     Dans les essais cliniques, cet effet a été classés comme sévère chez approximativement 15 %.
  4. THROMBOPENIE
     Dans les essais cliniques, cet effet a été classés comme sévère chez approximativement 9 %.
  5. ANEMIE
     Dans les essais cliniques, cet effet a été classés comme sévère chez approximativement 3 %.
  6. TROUBLE HEMATOLOGIQUE
     Néanmoins, après des ajustements posologiques, un arrêt du traitement imputable à une toxicité hématologique ne s’est avéré nécessaire que chez moins de 4 % des patients.
  7. VOMISSEMENT (RARE)
     Des vomissements ont été rapportés chez 3.8 % des patients et ont occasionnellement nécessité un arrêt du traitement.
  8. DIARRHEE (RARE)
     Des diarrhées ont été rapportés chez 1.6 % des patients et ont occasionnellement nécessité un arrêt du traitement
  9. ERUPTION CUTANEE (FREQUENT)
     Les réactions cutanées les plus souvent rapportées ont été des éruptions chez approximativement 8 % des patients.
  10. PRURIT
  11. REACTION AU POINT D’INJECTION
  12. FIEVRE (FREQUENT)
      Dans les essais cliniques, une fièvre a été rapportée chez approximativement 11 % des patients, mais chez 1 % des patients seulement, sa sévérité a justifié un arrêt du traitement.
  13. CONFUSION MENTALE (RARE)
      Un état de confusion a été rapporté chez 3 % des patients.
  14. CRISE CONVULSIVE
      Des crises comitiales ont rarement été rapportées ; l’imputabilité au trimétrexate n’a pas été établie.
  15. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (FREQUENT)
      Des taux de transaminases (SGOT, SGPT) transitoirement élevés ont été rapportés chez 14 %, 13 % des patients.
  16. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (RARE)
      Des taux de phosphatases alcalines transitoirement élevés ont été rapportés chez 5 % des patients.
  17. GAMMA GT(AUGMENTATION) (RARE)
      Des augmentations des gamma GT ont rarement été rapportées.
  18. TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE (RARE)
      Des augmentations ou diminutions de la calcémie, de la kaliémie, du magnésium ont rarement été rapportées. Aucun signe clinique d’hypocalcémie n’a été noté.
  19. REACTION ANAPHYLACTIQUE
      Des réactions anaphylactoïdes ont très rarement été observées.

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     L’acide folinique doit être administré tous les jours au cours d’un traitement par trimétrexate et pendant les 72 heures qui suivent l’administration de la dernière dose de trimétrexate afin d’éviter des toxicités potentiellement graves, voire fatales, telles qu’une myélosuppression, des ulcérations orales ou gastro-intestinales, un dysfonctionnement rénal ou hépatique.
     
     Les patients devront être informés que si la dose recommandée n’est pas prise et que la durée d’administration d’acide folinique n’est pas respectée, une toxicité fatale pourra s’ensuivre. Les patients devront être surveillés étroitement compte tenu de la possibilité d’effets indésirables hématologiques graves.
     
     Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes devront prendre des mesures contraceptives adéquates pendant et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
     
     Anaphylaxie : de rares cas de réactions anaphylactoïdes ont été observés chez les patients recevant du trimétrexate en bolus intraveineux. Les mécanismes ayant contribué à la survenue de ces réactions ne sont pas connus. Il est par conséquent recommandé que le trimétrexate soit administré par perfusion intraveineuse pendant 60 à 90 minutes.
  3. SURVEILLANCE CLINIQUE
     Des toxicités hématologiques, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales graves étant susceptibles de se produire lors d’un traitement par trimétrexate, les patients devront être étroitement surveillés. Une attention particulière s’impose chez les patients atteints d’insuffisance médullaire, hépatique ou rénale. Ces patients et ceux qui nécessitent un traitement concomitant par des médicaments myélosuppresseurs, hépatotoxiques ou néphrotoxiques devront être soumis à des conditions de surveillance très stricte.
  4. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
     Des bilans sanguins devront être effectués au moins 2 fois par semaine pendant le traitement par trimétrexate et acide folinique :
     
     – Bilan hématologique : neutrophiles, plaquettes, hémoglobine.
     
     Le taux d’hémoglobine devra être contrôlé avant, durant, mais également après le traitement car une anémie peut se développer chez certains patients.
     
     – Bilan de la fonction rénale : créatinine.
     
     – Bilan hépatique : transaminases, phosphatases alcalines.
  5. CONDUCTEURS DE VEHICULES
     A moins que le patient ne développe une toxicité grave, le trimétrexate à lui seul ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines, aptitude qui sera plus susceptible d’être influencée par l’état général du patient.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
  3. HYPERSENSIBILITE A L’ACIDE FOLINIQUE
     Le trimétrexate ne doit pas être utilisé sans l’administration concomitante d’acide folinique, il est donc contre-indiqué chez les patients présentant une sensibilité connue à l’acide folinique.
  4. GROSSESSE
     La sécurité d’emploi du trimétrexate durant la grossesse n’a pas été établie. Il a été prouvé que le trimétrexate était foetotoxique et tératogène chez l’animal.
     Compte tenu du potentiel foetotoxique et tératogène du trimétrexate, son emploi est contre-indiqué durant la grossesse.
     En cas de nécessité d’administration du trimétrexate à des femmes en âge de procréer, l’existence d’une grossesse devra être recherchée. Les patientes devront être informées des risques auxquels elles s’exposent si une grossesse survient au cours du traitement et devront prendre les mesures contraceptives qui s’imposent. Les hommes traités par trimétrexate devront également prendre des mesures contraceptives durant le traitement et pendant une période de six mois après la fin du traitement.
  5. ALLAITEMENT
     Il n’a pas été établi si le trimétrexate était excrété dans le lait maternel. L’éventualité d’une toxicité chez le nourrisson découlant du traitement par trimétrexate reçu par la mère nécessite l’interruption de l’allaitement et l’institution d’un allaitement artificiel.

  Surdosage

  Traitement
  
  Le trimétrexate prescrit sans l’administration concomitante d’acide folinique peut provoquer des complications létales. On dispose de peu d’expérience de l’administration chez l’homme de doses intraveineuses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m2/jour
  sans administration concomitante d’acide folinique. Les toxicités observées à cette dose ont principalement été hématologiques. En cas de surdosage, on devra procéder à l’arrêt du trimétrexate et administrer de l’acide folinique à une dose de 40 mg/m2
  toutes les 6 heures pendant 3 jours.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Le trimétrexate est administré à la dose de quarante cinq mg/m2 une fois par jour par perfusion intraveineuse de soixante à quatre vingt dix minutes. L’acide folinique doit être administré tous les jours au cours d’un traitement par
  trimétrexate et pendant les 72 heures qui suivent l’administration de la dernière dose de trimétrexate.
  L’acide folinique peut être administré :
  – par voie intraveineuse à la dose de vingt mg/m2 pendant cinq à dix minutes toutes les six heures pour une
  dose totale journalière de quatre vingt mg/m 2 ,
  – par voie orale en quatre doses de vingt mg/m2 prises à intervalles égaux.
  La durée du traitement recommandée est de vingt et un jours de trimétrexate et de vingt quatre jours d’acide folinique.
  La dose
  journalière d’acide folinique devra être adaptée en fonction de la toxicité hématologique (cf Adaptation posologique).
  Avant de juger de l’absence de réponse au traitement, il est recommandé de poursuivre pendant au moins quatorze jours le traitement
  par trimétrexate (avec de l’acide folinique en conséquence).
  Tout traitement adjuvant ou de réanimation (corticothérapie, oxygénothérapie, etc.) devra être poursuivi si nécessaire, au cours de l’administration de trimétrexate. Afin de pouvoir
  administrer les doses thérapeutiques recommandées de trimétrexate, les traitements par azidothymidine (AZT) ou par tout autre agent myélosuppressif devront être interrompus durant la prise de celui-ci.
  Insuffisance rénale ou hépatique : les patients
  devront faire l’objet d’une surveillance étroite. Des adaptations posologiques devront être réalisées selon les recommandations suivantes :
  * Adaptation posologique :
  1- Toxicité hématologique :
  Les doses de trimétrexate et d’acide folinique devront
  être modifiées en fonction des toxicités hématologiques et selon les recommandations du tableau suivant. Ce schéma d’adaptation des doses est fondé sur des données empiriques tirées d’essais cliniques utilisant des doses initiales de 45 mg/m 2 par jour
  de trimétrexate et de 20 mg/m 2 4 fois par jour d’acide folinique. La posologie ajustée devra être utilisée pour la poursuite du traitement.
  . Un niveau de toxicité de 1 équivalent à un nombre de neutrophiles supérieur à 1000/mm3 et un nombre de
  plaquettes supérieur à 75000/mm3, les posologies recommandées sont respectivement de : quarante cinq mg/m2 une fois par jour pour le trimétrexate, et de vingt mg/m2 toutes les six heures.
  . Un niveau de toxicité de 2 équivalent à un nombre de
  neutrophiles compris entre 750 et 1000/mm3 et un nombre de plaquettes compris entre 50000 et 75000/mm3, les posologies recommandées sont respectivement de : quarante cinq mg/m2 une fois par jour pour le trimétrexate, et de quarante mg/m2 toutes les six
  heures.
  . Un niveau de toxicité de 3 équivalent à un nombre de neutrophiles compris entre 500 et 749/mm3 et un nombre de plaquettes compris entre 25000 et 49999/mm3, les posologies recommandées sont respectivement de : vingt deux mg/m2 une fois par jour
  pour le trimétrexate, et de quarante mg/m2 toutes les six heures.
  Un niveau de toxicité de 1 équivalent à un nombre de neutrophiles inférieur à 500/mm3 et un nombre de plaquettes inférieur à 25000/mm3, le schéma thérapeutique et le suivant :
  Si une
  toxicité hématologique de Grade 4 se manifeste avant le J10, le traitement par trimétrexate devra être interrompu. L’acide folinique (quarante mg/m2 , quatre fois par jour) devra être administré pendant 72 heures supplémentaires.
  Si une toxicité de
  Grade 4 survient au J10 ou plus tard, l’administration du trimétrexate devra être interrompue pendant 96 heures pour que la numération revienne à une valeur normale. Si la numération revient au Grade 3 dans les 96 heures, le trimétrexate devra être
  administré à une dose de vingt deux mg/m2 et le traitement par l’acide folinique pourra être maintenu à quarante mg/m2 quatre fois par jour. Si le patient revient à une toxicité de Grade 2, la dose de trimétrexate pourra être augmentée à quarante cinq
  mg/m2 mais la dose de l’acide folinique devra être maintenue à quarante mg/m2 quatre fois par jour pendant toute la durée du traitement. Si les numérations ne sont pas inférieures ou égales à une toxicité de Grade 3 dans les 96 heures, le traitement par
  trimétrexate devra être interrompu. L’acide folinique à une dose de quarante mg/m2 , quatre fois par jour, devra être administré pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate.
  2- Toxicité hépatique :
  Des élévations transitoires des
  transaminases et des phosphatases alcalines ont été observées. Une interruption de traitement est conseillée en cas d’élévation des transaminases ou des phosphatases alcalines à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale.
  3- Toxicité rénale :
  
  Une interruption de traitement est conseillée en cas d’élévation de la créatininémie à plus de 2,5 mg/dl.
  4- Autres toxicités :
  Une interruption du traitement est conseillée chez les patients présentant une toxicité sévère des muqueuses gênant la
  prise orale.
  Le traitement devra être interrompu en présence d’une fièvre (température buccale supérieure à 40,5 degrès) ne pouvant pas être contrôlée par des antipyrétiques.
  * Personne âgée : Les ajustements de posologie tiendront compte du tableau
  d’adaptation des doses ci-dessus plutôt que de l’âge.
  * Enfant : La sécurité d’emploi et l’efficacité du trimétrexate chez l’enfant n’ont pas été établies.
  .
  Mode d’emploi :
  Le trimétrexate devra être reconstitué avec deux ml de glucose dosé à 5 % pour
  préparations injectables ou d’eau stérile pour préparations injectables de manière à obtenir une concentration de douze mg cinq de trimétrexate par ml (temps de reconstitution inférieur à deux minutes). Le produit reconstitué devra être inspecté
  visuellement pour déterminer la présence de matière particulière avant la dilution. On veillera à ne pas utiliser le produit en présence d’un trouble ou d’un précipité.
  La solution reconstituée doit ensuite être diluée avec une injection de glucose dosé
  à 5 % de manière à obtenir une concentration finale de un quart à deux mg de trimétrexate par ml.
  Ne pas congeler la solution reconstituée. Jeter la portion inutilisée après 24 heures.
  Si le trimétrexate est en contact avec la peau ou les muqueuses,
  laver immédiatement et soigneusement avec de l’eau et du savon. On pourra envisager d’utiliser les procédures appropriées de manipulation et de mise au rebut des médicaments cytotoxiques.

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