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DIGIDOT 80 mg lyophilisat pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 17/8/1998
Dernière mise à jour : 21/3/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  ATU –

  
  Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : PRODUITS ROCHE

  Produit(s) : DIGIDOT

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 12/7/1995
  2. publication JO de l’AMM 28/10/1995
  3. mise sur le marché 1/11/1996
  4. rectificatif d’AMM 3/12/1999

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 589067-1
  
  6
  flacon(s)
  20
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 31/10/1996

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 48
  mois
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C

  UTILISER IMMEDIATEMENT

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • ANTICORPS ANTIDIGITALIQUES DE MOUTON 80 mg

  Principes non-actifs

  • MANNITOL excipient
  • DIHYDROGENOPHOSPHATE DE POTASSIUM excipient
  • HYDROGENOPHOSPHATE DE POTASSIUM excipient
  • CHLORURE DE SODIUM excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. ANTIDOTE (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : V03A-B24
     L’efficacité clinique des anticorps antidigitaliques (Fab : Fragment antigen binding, fragments d’anticorps) a été démontrée dans les intoxications à la digoxine, aux dérivés de la digoxine et à la digitoxine. Elle repose sur une liaison rapide et presque complète de la fraction libre du glycoside présent dans l’espace extracellulaire, entraînant la formation de complexes anticorps-glycoside inactifs. Le gradient de concentration provoque une diffusion du glycoside intracellulaire vers l’espace extracellulaire où il est neutralisé durablement par les anticorps.
     Ce mécanisme d’action se traduit par une importante élévation des concentrations sériques de glucoside lié aux anticorps et par la diminution du glycoside libre pendant la perfusion des anticorps antidigitaliques.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Immédiatement après le début de la perfusion des anticorps antidigitaliques, la concentration sérique des complexes glycoside-Fab augmente progressivement, alors que le glycoside libre diminue jusqu’à des valeurs inférieures à la limite de détection.
     Après avoir atteint un pic, la concentration du glycoside total diminue régulièrement en fonction de la vitesse d’élimination des complexes Fab-glycoside, avec une demi-vie initiale de 15 heures qui augmente, après 24 heures, jusqu’à 26 heures environ. Les volumes de distribution apparents correspondants sont de 26 et de 54 litres environ. Ces valeurs sont supérieures au volume de l’espace extracellulaire et suggèrent la pénétration intracellulaire des fragment Fab.
     Pendant les 10 premières heures en moyenne qui suivent l’administration des anticorps antidigitaliques, le sérum contient presque uniquement des molécules de glycoside neutralisé par liaison avec les fragments Fab.
     L’évolution dans le temps de la concentration de digoxine liée suggère qu’il existe une petite fraction, probablement dans l’espace extracellulaire et à la surface des cellules, qui rediffuse dans le sérum avec une demi-vie de 12 minutes, et un compartiment plus important (membranes cellulaires, espace intracellulaire) qui libère les molécules glycosidiques dans le sérum, avec une demi-vie de 8 heures environ.
     Les quantités urinaires de glycoside libre et total correspondent aux concentrations sériques de glycoside libre et total. Ce n’est que lorsque les capacités de liaison des fragments Fab sériques sont dépassées et que le glycoside continue à être libéré dans le sérum à partir des importants compartiments de distribution des digitaliques (muscles) que des molécules de glycoside libre sont observées à la fois dans le sérum et dans l’urine (en moyenne après une dizaine d’heures).
     Elimination :
     La clairance totale de l’anticorps de l’organisme est de 24.5 ml/mn, sa clairance rénale de 13.6 ml/mn. Ce dernier chiffre correspond également à la clairance rénale du glycoside lié. La digitoxine, qui n’est pas excrétée par les reins dans les conditions normales, adopte donc la voie d’excrétion rénale. On ignore s’il existe en plus une élimination extra-rénale du glycoside lié ou si la clairance extrarénale de l’anticorps est du à une inactivation métabolique, par perte de sa capacité de liaison avec le glycoside.
     Le glycoside libre, qui peut réapparaître dans le sérum après plusieurs heures, est éliminé de la même façon qu’en l’absence d’administration d’anticorps.
     Chez l’insuffisant rénal :
     La demi-vie d’élimination plasmatique du complexe Fab-digoxine est augmentée (de 25 à 73 heures), le pic de digoxine totale est augmenté et retardé; le rebond de digoxine libre peut être retardé, ce qui nécessite une surveillance plus prolongée chez ces patients.
     * Données de sécurité préclinique :
     Toxicité aiguë :
     Un essai de toxicité a été réalisé chez la souris et le cobaye. Le contenu d’une ampoule de produit a été dissout danss 1 ml (pour l’essai chez le cobaye) ou 5.5 ml (pour l’essai chez la souris) d’eau distillée pour être administrée par voie intrapéritonéale. L’administration de 7.5 g/kg de fragment Fab chez le rat par voie I.V. n’induit aucune toxicité.
     Aucune réaction anormale, aucun autre signe de toxicité n’ont été observés.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Intoxications digitaliques (digoxine, dérivés de la digoxine, digitoxine) mettant en jeu le pronostic vital ou potentiellement graves.
     Les critères de gravité sont :
     – sur le plan de l’anamnèse :
     En cas d’intoxication aiguë, une dose ingérée supérieure à 10 mg de digoxine chez l’adulte et à 4 mg de digoxine chez l’enfant.
     – sur le plan clinique :
     Troubles de l’excitabilité (tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, extra-systoles ventriculaires polymorphes), troubles de conduction (bradycardie, bradyarythmie sévère inférieure à 40 battements par minute, bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et 3ème degré) ; l’existence d’une cardiopathie sous jacente est un facteur aggravant.
     – sur le plan biologique :
     . une hyperkaliémie supérieure à 5 mmoles/l.
     . la mesure des concentrations sériques de digoxine ou de digitoxine n’est pas une condition préalable à l’administration d’anticorps anti-digitoxine. Cependant, bien que l’interprétation des concentrations soit difficille, de troubles graves sont en général associées à des concenbtrations sériques de digoxine supérieures à 10 ng/ml en cas d’intoxication aiguë, et supérieures à 5 ng/ml en cas de surdosage chronique; par ailleurs , la concentration sérique de digoxine ou de digitoxine peut être utilisée pour le calcul de la dose d’anticorps à administrer, surtout en cas de surdosage chronique.
  3. INTOXICATION PAR LA DIGOXINE

  Effets secondaires

  2. REACTION ALLERGIQUE GENERALE
     Des réactions allergiques aux fragments hétérologues Fab peuvent se produire dans des cas isolés.
  3. REACTION ANAPHYLACTIQUE
     Les anticorps antidigitaliques provenant de sérum hétérologue de mouton, il existe un risque de sensibilisation. L’administration répétée de globulines de mouton chez des patients sensibilisés peut provoquer des réactions anaphylactiques aiguës potentiellement mortelles.

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     Des réactions alleriques aux fragments hétérologues Fab peuvent se produire dans des cas isolés; il convient donc de pratiquer, dans la mesure du possible, des tests intradermiques et conjonctivaux de recherche d’une allergie avant de commencer la perfusion, particulièrement chez les sujets à risque.
  3. GROSSESSE
     En présence de symptômes mettant en jeu le pronostic vital, les anticorps antidigitaliques peuvent également être administrés chez la femme enceinte.
  4. ALLAITEMENT
     En présence de symptômes mettant en jeu le pronostic vital, les anticorps antidigitaliques peuvent également être administrés chez la femme en période d’allaitement.
     
     Le passage dans le lait des anticorps antidigitaliques n’est pas connu.
  5. EXAMENS PRELIMINAIRES
     – Recherche d’une allergie :
     
     Les anticorps antidigitaliques se composent de fragments d’anticorps hétérologues de mouton. Bien que le clivage par la papaïne entraîne l’élimination du fragment activant le complément de l’immunoglobuline et une importante diminution de la taille de la molécule, il y a un risque, surtout en cas d’administration répétée, d’apparition d’une allergie ou d’une anaphylaxie en réponse aux fragments d’anticorps antidigitaliques. Il convient donc de pratiquer des tests intradermiques et conjonctivaux de recherche d’alergie avant de commencer la perfusion, surtout chez les sujets à risque (antécédents d’asthme ou d’allergie, administration répétée de globulines de mouton).
     
     – Test intra-dermique :
     
     Aspirer dans une seringue 0.1 ml de solution d’anticorps antidigitaliques, préparée conformément aux instructions, et diluer à 0.4 ml avec du sérum physiologique stérile. Injecter 0.1 ml de cette solution (soit 0.1 mg environ de fragment Fab d’anticorps anti-digitaliques de mouton) par voie intra-dermique, à la face interne de l’avant-bras. L’apparition en une quinzaine de minutes d’une papule urticarienne entourée d’un halo érythémateux au niveau du point d’injection traduit une hypersensibilité à la protéine sérique utilisée.
     
     En cas d’antécédents allergiques connus, il convient, par mesure de prudence, d’utiliser des dilutions encore plus importantes de la solution Fab pour ce test.
     
     – Test conjonctival :
     
     Déposer une goutte de la solution déjà préparée pour le test intradermique dans le cul-de-sac conjonctival. Le test est positif s’il apparaît un prurit, un larmoiement, un oedème palpébral ou un érythème conjonctival dans les 15 minutes qui suivent.
     
     A titre de comparaison, répéter ces deux tests sur le bras et l’oeil controlatéraux selon la même méthode en utilisant du sérum physiologique stérile. Si l’un des tests est positifs, le risque lié à l’utilisation du produit doit être soigneusement évalué.
     
     Un certificat (d’administration du produit) et d’immunisation doit être établi lors de l’administration d’anticorps antidigitaliques en rason du risque de sensibilisation aux globulines de mouton.
     
     – Variation de la kalièmie :
     
     L’augmentation de la kaliémie (par inhibition de l’ATPase sodium/potassium membranaire induite par le glycoside) traduisant la gravité de l’intoxication digitalique, la kaliémie doit être soigneusement surveillée.
     
     Cette hyperkaliémie peut cependant s’accompagner d’un effrondrement du pool potassique de l’organisme dû à une augmentation simultanée de l’excrétion rénale de potassium. Lors de la neutralisation de l’action du glycoside par les anticorps antidigitaliques, la concentration intracellulaire du potassium augmente à nouveau alors que la concentration sérique diminue parallèlement, ce qui est susceptibled’entraîner très rapidement une hypokaliémie.
     
     Tout déficit potassique doit être parfaitement corrigé en s’aidant de dosages réguliers de la kaliémie, surtout au cours des premières heures qui suivent l’administration des anticorps antidigitaliques.
  6. REMARQUE
     Remarque sur le dosage sérique du gycoside :
     
     Le dosage sérique du glycoside fait partie du diagnostc différentiel de l’intoxication digitalique. Cependant, en cas d’intoxication aiguë, il n’est possible de faire des mesures quantitatives fiables que 8 heures après l’ingestion du glycoside; en cas de surdosage massif en glycoside, le délai est souvent beaucoup plus long, une fois que la phase de distribution est terminée. En revanche, ce dosage est plus utile en cas d’intoxication chronique.
     
     Le dosage sérique du glycoside après l’administration des anticorps antidigitaliques est généralement possible par des techniques de laboratoire très longues.
     
     Le dosage immunologique mesure la concentration totale de glycoside libre ou lié à l’albumine sérique dans le sérum. Cependant, pendant le traitement par les anticorps antidigitaliques, les molécules du glycoside se lient avec une très grande affinité aux fragments Fab, de sorte que la détermination de la concentration en glycoside par les méthodes immunologiques habituelles est perturbée et donne des faux résultats (pour plus de détails, consulter Smolarz et coll, Z Kardiol 73, 113, 1984 et Hannak et Coll, Lab Med 9, 159, 1985).

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
     Allergie connue aux globulines de mouton.

  Surdosage

  Traitement
  
  La neutralisation des digitaliques peut entraîner la réapparition des symptômes d’insuffisance cardiaque pour laquelle ces médicaments avaient été prescrits et qui nécessitera donc un traitement spécifique.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE
  
  – 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  – La posologie théorique d’anticorps ani-digoxine susceptible de neutraliser la quantité de digoxine ou de digitoxine présente dans l’organisme est une dose équimolaire.
  – 80 mg d’anticorps lient 1 mg de digoxine, de dérivés de la
  digoxine ou de digitoxine présent dans l’organisme.
  – Pour le calcul de la dose d’anticorps à administrer, il convient de tenir compte des points suivants. En cas de vomissements ou de lavage gastrique, la quantité de glycoside susceptible d’avoir été
  absorbée est diminuée. L’excrétion peut être accélérée par l’administration de laxatifs. La quantité de glycoside absorbé dépend de la biodisponibilité des diverses préparations de glycoside. Il se peut qu’une partie de la quantité absorbée soit déjà
  métabolisée dans l’organisme.
  Calcul de la dose nécessaire :
  – en cas d’intoxication aiguë, la dose d’anticorps anti-digoxine à administrer peut être estimée d’après la quantité de digitalique ingérée, selon les équations suivantes :
  . pour la digoxine
  : Digidot (exprimée en mg) = mg de digoxine ingérée x 0.8 x 80.
  . pour la digitoxine : Digidot (exprimée en mg) = mg de digitoxine ingérée x 80.
  En pratique, si la quanité ingérée est connue de façon précise, la dose administrée de Digidot est
  équimolaire ; si la quantité ingérée est inconnue, la posologie administrée est de 320 à 480 de Digidot (soit 4 à 6 flacons) en perfusion IV, sur une période de 20 à 30 min.
  – en cas de surdosage chonique ou en cas d’intoxication aiguë (dans ce dernier
  cas, à partir de la 8ème heures lorsque la phase de distribution est terminée), la dose d’anticorps peut aussi être estimée en fonction des concentrations sériques de digitaliques, selon les équations suivantes :
  . Pour la digoxine : Digidot (exprimée
  en mg) = digoxinémie (ng/ml) x 6 x poids x 80 /1000.
  . Pour la digitoxine : Digidot (exprimée en mg) = digitoxinémie (ng/ml) x 0.6 x poids x 80 /1000.
  En pratique, si la concentration sérique est connue, la dose de Digidot est équimolaire; si la
  concentration sérique est inconnue, la posologie administrée est de 160 mg de Digidot (soit 2 flacons) en perfusion IV, sur une période de 20 à 30 minutes.
  – L’amélioration clinique (troubles du rythme en particulier) débute en général dans les 30
  minutes qui suivent la fin de la perfusion ; en l’absence d’amélioration, une nouvelle administration de Digidot sera effectuée selon les modalités précédentes, une heure après le début de la première perfusion, si les symptômes sont en relation avec
  l’intoxication digitalique.
  .
  Posologies particulières :
  * Utilisation chez l’enfant :
  Les mêmes modalités d’administration s’appliquent.
  * Utilisation chez l’insuffisant rénal :
  Compte-tenu de l’expérience à ce jour, les mêmes modalités
  d’administration s’appliquent aux insuffisants rénaux; il ne semble pas nécessaire de réduire la posologie à administrer. Toutefois, il est recommandé de suivre les patients d’autant plus longtemps que leur capacité d’élimination rénale est
  réduite.
  .
  Mode d’emploi :
  – Perfusion intraveineuse de courte durée :
  Introduire 20 ml de sérum physiologique dans chacun des flacons nécessaires, en évitant autant que possible la formation de mousse, et agiter doucement pour en dissoudre le contenu.
  Injecter ensuite ces solutions d’anticorps antidigitalique dans des flacons à perfusion ou les mélnger au sérum physiologique pour les administrer en perfusion IV de courte durée, sur une période de 20 à 30 min.
  Attention :
  Immédiatement avant la
  perfusion, et en l’absence une nécessité d’administrer le produit d’extrême urgence, il convient de rechercher une éventuelle allergie au produit en pratiquant des tests intradermiques et conjonctivaux (en particulier chez les sujets présentants des
  antécédents d’allergie ou d’asthme, ou en cas d’administration répétée de globulines de mouton).
  Toute la perfusion doit se faire sous surveillance médicale stricte afin de détecter d’éventuel signes de chocs anaphylactique.
  – Traitement d’urgence du
  choc anaphylactique :
  Dès les premiers signes évoquant la survenue d’un choc anaphylactique (chute de la pression artérielle, prurit, oedème de la face, bronchospasme) :
  – arrêter la perfusion ou l’injection : laisser le cathéter dans la veine, ou poser
  une autre voie veineuse.
  Mettre également en oeuvre les mesures d’urgence habituelles (mettre le patient en position tête basse, jambes surélevées; assurer la liberté des voies respiratoires).
  – Traitement médicamenteux d’urgence :
  * Immédiatement :
  adrénaline par voie IV.
  Diluer un ml d’adrénaline (1/1000) pour obtenir 10 ml, injecter 1 ml de cette dilution (0.1 mg d’adrénaline) tout en surveillant le pouls et la pression artérielle (risque d’arythmie). L’administration d’adrénaline peut être
  répétée.
  * Puis : glucocorticoïdes IV par exemple, 250-1000 mg de prednisolone (ou quantité équivalente d’un de ses dérivés).
  L’administration de glucocorticoïdes peut être répétée.
  * Envisager l’utilisaton d’autres mesures thérapeutiques, comme
  l’assistance respiratoire, l’oxygénothérapie et les anti-histaminiques.
  * Chez l’enfant, diminuer la posologie de l’adrénaline et des glucocorticoïdes en fonction de l’âge et du poids.
  * Garder les patients sous stricte surveillance médicale.

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