Donnez-nous votre avis

CHOLSTAT 0.3 mg comprimés pelliculés (arrêt de commercialisation)

Introduction dans BIAM : 21/9/1998
Dernière mise à jour : 23/3/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : COMPRIMES PELLICULES
  
  Usage : adulte
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : FOURNIER

  Produit(s) : CHOLSTAT

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 24/2/1998
  2. publication JO de l’AMM 21/8/1998
  3. mise sur le marché 27/8/1998
  4. rectificatif d’AMM 15/12/1999

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 346025-1
  
  2
  plaquette(s) thermoformée(s)
  14
  unité(s)
  alu/polypropylène

  Evénements :

  1. agrément collectivités 18/8/1998
  2. inscription SS 18/8/1998

  
  Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
  EVITER L’HUMIDITE

  Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  65 %
  
  Prix Pharmacien HT : 1449.77 F
  
  Prix public TTC : 178.30 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • CERIVASTATINE 0.30 mg

  Principes non-actifs

  • MANNITOL excipient
  • CROSPOLYVIDONE excipient
  • POVIDONE K25 excipient
  • STEARATE DE MAGNESIUM excipient
  • HYDROXYDE DE SODIUM excipient
  • HYPROMELLOSE pelliculage
  • MACROGOL 4000 pelliculage
  • DIOXYDE DE TITANE conservateur (pelliculage)
  • OXYDE DE FER JAUNE colorant (pelliculage)

  Propriétés Thérapeutiques

  2. HYPOLIPEMIANT (INHIBITEUR DE LA HMG-CoA REDUCTASE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : C10A-A06
     La cérivastatine est un énantiomère pur de synthèse, inhibiteur compétitif de la biosynthèse du cholestérol, qui inhibe spécifiquement l’HMG-CoA réductase (3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzymeA). Cette enzyme catalyse la conversion de l’HMG-CoA en acide mévalonique, étape limitante dans la biosynthèse du cholestérol.
     Le principal site d’action de la cérivastatine est le foie.
     En réduisant le cholestérol intracellaire, les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmentent secondairement le nombre des récepteurs hépatiques au LDL avec une augmentation de la clairance du LDL-cholestérol et une diminution du cholestérol total et du LDL-cholestérol sériques.
     L’analyse des données poolées d’essais cliniques chez les patients atteints d’une hypercholestérolémie primaire de type IIa et IIb montre que la cérivastatine abaisse de manière dose-dépendante les taux de cholestérol total, de cholestérol-LDL et de triglycérides, et augmente le taux de cholestérol-HDL.
     *** Propriétés Pharmacocinétiques :
     – Absorption et biodisponibilité :
     La cérivastatine est rapidement et presque entièrement absorbée au niveau du tractus gastrointestinal. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte 2 à 3 heures après l’administration orale.
     La concentration maximale et l’aire sous la courbe (AUC) augmentent de façon dose-dépendante pour des doses variant de 0.05 mg à 0.4 mg.
     La biodisponibilité absolue de la cérivastatine est d’environ 60%. Les comprimés de Cholstat ont une biodisponibilité identique à celle de la solution (i.e. biodisponibilité relative égale à 100%) avec des résultats comparables pour Cmax et Tmax.
     Les paramêtres pharmacocinétiques de la cérivastatine ne sont pas influencés par la prise concomitante de nourriture.
     La variabilité interindividuelle de la cérivastatine pour l’AUC et la Cmax est décrite par des coefficients de variation d’environ 30 à 40%.
     – Distribution :
     La cérivastatine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99.1-99.5%). Le volume de distribution à l’équilibre est d’environ 0.3 l/kg ce qui indique que le médicament ne pénètre que modérément dans les tissus. Aucune accumulation n’a été observée lors d’une administration répétée.
     – Métabolisme :
     Deux voies métaboliques sont de même importance chez l’homme : la déméthylation de la partie éther méthyl benzylique, conduisant au métabolite M-1, et l’hydroxylation sur un groupe méthyle du substituant 6-isopropyle, conduisant au métabolite M-23. Lorsque les deux réactions de biotransformation s’ajoutent, elles conduisent au métabolite mineur M-24. Les trois métabolites sont des inhibiteurs de l’HMG Co-A réductase, possédant tous une dose efficace 50 (ED50) similaire à celle du médicament d’origine, et contribuent à son activité globale.
     Des expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains et des cellules exprimant les isoenzymes du cytochrome P450 humain, confirmées par des études mécanistiques d’interaction in vivo spécialement conçues, ont démontré que la cérivastatine est métabolisée par au moins deux isoenzymes du cytochrome P450, les CYP 2C8 et CYP 3A4. Le CYP 2C8 catalyse, en proportions pratiquement égales, la formation des métabolites M-1 et M-23. Le CYP 3A4 catalyse la formation du métabolite M-1. La formation du métabolite secondaire M-24 est catalysée par les mêmes isoenzymes CYP.
     A partir des résultats d’études in vitro sur l’affinité enzymatique, on peut conclure que la cérivastatine et ses principaux métabolites n’inhibent aucune des sous-classes enzymatiques courantes du cytochrome P450 (en l’occurrence CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4).
     – Elimination :
     La cérivastatine est exclusivement éliminée par biotransformation sous la médiation du cytochrome P450 (CYP 2C8 et CYP 3A4) avec une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 2 à 3 heures. Le médicament sous forme inchangée n’est retrouvé ni dans les urines ni dans les fèces. 30% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites dans les urines et 70% dans les fèces. Avec une clairance d’environ 0,2 l/h/kg, la cérivastatine peut être considérée comme un médicament présentant une faible clairance.
     L’âge et le sexe n’ont pas d’effets cliniques significatifs sur la pharmacocinétique de la cérivastatine. Des données comparables de pharmacocinétique ont été mises en évidence dans des groupes éthniques différents.
     – Insuffisance rénale :
     Une dose unique par voie orale de 0.3 mg de cérivastatine a été administrée à 18 patients souffrant d’insuffisance rénale à des dégrès variables (clairance de la créatinine entre 9 et 84 ml/min), et à 6 jeunes hommes volontaires sains. Pour la cérivastatine, les valeurs moyennes d’AUC, de Cmax, t1/2 et la fraction libre plasmatique ont tendance a être plus élevées chez les insuffisants rénaux. Il en est de même pour l’AUC et le t1/2 du principal métabolite actif, plus élevés chez les insuffisants rénaux, alors que la Cmax est plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
     – Insuffisance hépatique :
     Comme la cérivastatine est contre-indiqué chez les patients présentant une pathologie hépatique évolutive, aucune investagation pharmacocinétique n’a été réalisée dans cette population.
     * Données de sécurité précliniques :
     Il a été rapporté une augmentation de la mortalité natale et des retards de développement des os chez le foetus de rats traités par une dose orale de 0,3 mg/kg.
     L’ensemble des tests in vivo et in vitro pour la détection de mutations ponctuelles, d’aberrations chromosomiques et de lésions de l’ADN n’a pas mis en évidence de propriétés mutagènes de la cérivastatine.
     Des tumeurs hépatiques, connues pour se développer chez les rongeurs avec les autres statines, ont été observées avec la cérivastatine chez la souris à des doses orales de 6,75 mg/kg/jour (souris mâles) et de 11,5 mg/kg/jour (souris femelles), ces doses dépassant très largement les doses thérapeutiques chez l’homme. En raison d’un métabolisme très différent de la cérivastatine chez la souris, ces résultats sont considérés comme non pertinents pour l’homme. Aucune tumeur n’a été retrouvée chez les rats.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) lorsqu’un régime adapté s’est avéré insuffisant.
  3. HYPERCHOLESTEROLEMIE

  Effets secondaires

  2. DOULEUR ABDOMINALE (RARE)
  3. CEPHALEE (RARE)
  4. FLATULENCE (RARE)
  5. CONSTIPATION (RARE)
  6. DYSPEPSIE (RARE)
  7. DIARRHEE (RARE)
  8. ASTHENIE (RARE)
  9. CPK(AUGMENTATION) (RARE)
     Des niveaux élevés de créatine phosphokinase (CPK) supérieurs à trois fois la normale ont été observés chez 1,7% des patients traités par la cérivastatine pendant un an, et chez 2,1% de ceux traités pendant deux ans. Chez les patients traités par des doses de cérivastatine de 0,1 à 0,3 mg, 0,18% des patients avec un taux initial normal de CPK ont montré des élévations de plus de 10 fois la limite supérieure de la normale.
  10. DOULEUR MUSCULAIRE (RARE)
  11. NAUSEE (RARE)
  12. RASH
  13. DOULEUR ARTICULAIRE
  14. MYASTHENIE
  15. INSOMNIE
  16. PARESTHESIE
  17. VERTIGE
  18. TROUBLE OCULAIRE
  19. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
      Comme avec les autres statines, une élévation dose-dépendante des transaminases sériques a été observée chez des patients traités aux posologies étudiées : cependant la plupart de ces élévations ont été mineures. Des élévations cliniquement significatives (au delà de 3 fois la limite supérieure de la normale) des ALAT et des ASAT ont été observées respectivement chez 0.33% et 0.39% des patients.
  20. REACTION ALLERGIQUE (TRES RARE)
  21. REACTION ANAPHYLACTIQUE (TRES RARE)
  22. OEDEME ANGIONEUROTIQUE (TRES RARE)
  23. HEPATITE (TRES RARE)
  24. RHABDOMYOLYSE (TRES RARE)
      Dont certains cas avec une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie.
  25. MYOSITE (TRES RARE)

  Précautions d’emploi

  2. SURVEILLANCE DE LA FONCTION HEPATIQUE
     Comme avec les autres statines, des élévations des enzymes hépatiques ont été observées sous traitement par Cholstat. Dans la majorité des cas, ces élévations ont été mineures et asymptomatiques.
     Comme avec les autres agents hypolipémiants, il est recommandé de réaliser des bilans hépatiques avant le début du traitement puis périodiquement. Une attention devra être portée chez les patients dont les taux de transaminases s’élèvent. Le traitement devra être interrompu en cas d’augmentation des ASAT et ALAT au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale.
     Chez les patients ayant des antécédents de consommation d’alcool importante ou de pathologie hépatique, Cholstat devra ête administré avec précaution (une atteinte hépatique évolutive ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l’utilisation de Cholstat).
  3. MYALGIE
     Comme avec les autres statines, des élévations sporadiques de la créatinine phosphokinase (CPK) ont été observées chez les patients recevant Cholstat. Elles ont été habituellement sans retentissement clinique.
     Dabs de rares cas, des myopathies, associées à des élévation importantes des CPK musculaires (supérieure ou égale à 10 fois la limite supérieure de la normale) et/ou à des myalgies diffuses, sensibilité ou faiblesse musculaires ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.
     Il sera demandé aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire, surtout si ces dernières s’accompagnent de malaise ou de fièvre.
     Le traitement par Cholstat devra être interrompu en cas d’élévation importante des CPK musculaires, ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée.
     Il est connu que le risque de myopathie est majoré lorsque les patients recoivent des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase et sont traités simultanément par de la ciclosporine, des fibrates, de l’érythromycine, de l’itraconazole et l’acide nicotinique.
     Des cas de rhabdomyolyse (dont certains avec une insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie) ont été rapportés lors de l’association de gemfibrozil et de cérivastatine, et dans de très rares cas, avec la cérivastatine seule. C’est pourquoi le traitement par Cholstat devra être temporairement suspendu chez tout patient présentant une affection aiguë ou sévère prédisposant à l’apparition d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.
  4. SURVEILLANCE OPHTALMOLOGIQUE
     L’apparition d’opacités sous-capsulaires et nucléaires a été observée bien que, comme avec d’autres statines, aucune relation causale avec le traitement par Cholstat n’ait été établie.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
  3. MYOPATHIE
  4. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
  5. TRANSAMINASES(ELEVATION)
     Elévation inexpliquée et persistante des transaminases sériques.
  6. GROSSESSE
     Les résultats des études réalisées chez l’animal ave Cholstat n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène.
     Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation du Cholstat chez la femme enceinte. Le cholestérol et les autres produits intervenant dans la biosynthèse du cholestérol sont des composés essentiels pour le développement du foetus. Aussi les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase sont-ils contre-indiqués durant la grossesse et chez la femme susceptible d’être enceinte sauf s’il existe une contraception non hormonale efficace.
  7. ALLAITEMENT
     Cholstat ne devra pas être prescrit aux femmes qui allaitent.

  Surdosage

  Traitement
  
  Aucun surdosage n’a été rapporté avec la cérivastatine. Ancun antidote spécifique à la cérivastatine n’est connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être entrepris avec instauration de mesures thérapeutiques correctives.
  

  Voies d’administration

  – 1 – ORALE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Avant de de débuter un traitement par Cholstat, toute cause d’hypercholestérolémie secondaire doit être éliminée.
  Les patients doivent poursuivre leur régime hypocholestérolémiant durant le traitement.
  * Adultes :
  Cholstat doit être
  pris une fois par jour, le soir (au diner ou au coucher).
  La dose initiale de 0.1 mg une fois par jour. Après un intervalle d’au moins quatre semaines de traitement, la posologie peut être augmentée par paliers de 0.1 mg en fonction de la réponse.
  La
  dose maximale recommandée est de 0.3 mg une fois par jour.
  La prise concomitante de nourriture n’affecte pas les effets de la cérivastatine.
  A partir de deux semaines, une réponse au traitement par Cholstat est observée. La réponse thérapeutique
  maximale est obtenue au bout de quatre semaines. La réponse se maintient tout au long du traitement.
  * Enfant :
  En l’absence de données cliniques, l’utilisation chez l’enfant n’est pas recommandée.
  * Administration concomitante :
  Cholstat est efficace
  en monothérapie sur l’abaissement du cholestérol total et du LDL-cholestérol. Son efficacité peut être majorée lors de son association avec des molécules complexant les acides biliaires (cholestyramine).
  .
  .
  Posologies particulières :
  * Sujets âgés
  :
  Aucun élément ne justifie une adaptation posologique chez ces patients. Comme avec les autres médicaments, le traitement doit être débuté à la plus faible dose recommandée.
  * Insuffisance rénale :
  Les patients ayant une insuffisance rénale modérée à
  sévère devront débuter le traitement à la dose initiale de 0.1 mg une fois par jour. L’augmentation de la dose jusqu’à 0.2 mg une fois par jour pourra être réalisée avec prudence.

  ---

  Retour à la page d’accueil