PROGRAF 0.5 mg gélules (Hôp)
PROGRAF 0.5 mg gélules (Hôp)
Introduction dans BIAM : 16/10/1998
Dernière mise à jour : 26/10/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : GELULES
Etat : commercialisé
Laboratoire : FUJISAWAProduit(s) : PROGRAF
Evénements :
- octroi d’AMM 24/2/1998
- publication JO de l’AMM 21/8/1998
- mise sur le marché 10/9/1998
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 561482-4
5
plaquette(s) thermoformée(s)
10
unité(s)
PVC/PVDC/alu
jauneEvénements :
- agrément collectivités 13/8/1998
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
EVITER L’HUMIDITEConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
mois
Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 586.50 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- TACROLIMUS 0.50 mg
- HYPROMELLOSE excipient
- CROSCARMELLOSE SODIQUE excipient
- LACTOSE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- GELATINE excipient de la gélule
- DIOXYDE DE TITANE conservateur (gélule)
- OXYDE DE FER JAUNE colorant (gélule)
- IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L04A-A05.
Le tacrolimus est un macrolide immunosuppresseur très puissant. Il inhibe la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Il supprime l’activation des cellules T et la prolifération des cellules B dépendante des cellules T auxiliaires, la production de lymphokines, telles que l’interleukine 2 et l’interféron gamma ainsi que l’expression du récepteur de l’interleukine 2. Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être secondaires à la liaison à une protéine cytosolique (FKBP) également responsable de l’accumulation intracellulaire du produit.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Absorption :
L’absorption digestive du tacrolimus est faible et très variable en raison de sa médiocre hydrosolubilité. Les études animales ont montré que le duodénum et le jéjunum sont les principaux sites d’absorption. Un effet de premier passage intestinal est observé, son intensité n’est pas connue. La biodisponibilité moyenne du tacrolimus administré sous forme de gélule (dispersion solide dans l’hydroxypropylméthylcellulose) est d’environ 20 % chez le transplanté rénal ou hépatique. La Cmax est d’environ 20 ng/ml pour une dose de 0.1 mg/kg. Le Tmax est très variable (0.6 à 7 heures).
La biodisponibilité du tacrolimus diminue significativement lorsqu’il est administré consécutivement à un repas riche en graisse (l’AUC diminue d’environ 30 %). La vitesse d’absorption est également ralentie : la Cmax diminue de 50 % et le Tmax est presque doublé. Il est préférable d’administrer le tacrolimus à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après le repas de façon à ce que l’absorption soit maximale.
La cinétique du tacrolimus reste linéaire pour les doses variant de 0.1 à 0.2 mg/kg.
La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus. Il n’est pas décrit de cycle entérohépatique avec ce produit.
Distribution :
Par voie intraveineuse, la cinétique du tacrolimus chez le volontaire sain peut être décrite par un modèle bicompartimental. A la phase de distribution rapide succède une phase d’élimination plus lente.
Le volume de la cinétique initiale de distribution (0.12 l/kg) est voisin du volume sanguin. Le volume de distribution à l’équilibre (16.9 l/kg) témoigne d’une large diffusion du tacrolimus. Le tacrolimus présente une forte affinité pour les protéines plasmatiques. Le taux de fixation mesuré in vitro est supérieur à 98.8 % chez l’homme. Le tacrolimus est aussi fortement lié aux érythrocytes. Le rapport sang total/plasma mesuré ex vivo chez le volontaire est d’environ 20 pour 1.
Ces données sont confirmées par le faible volume de distribution à l’équilibre mesuré à partir des concentrations dans le sang total (Vss = 0.63 l/kg). Chez le transplanté hépatique, l’hypoprotidémie postopératoire peut entraîner une augmentation de la fraction libre plasmatique.
Métabolisme :
Le tacrolimus est fortement métabolisé. Moins de 1% de tacrolimus est retrouvé inchangé dans les urines après administration orale. Cette métabolisation est assurée par le cytochrome P450 3A4. Chez l’homme, 5 métabolites ont été identifiés. Dans le sang, les dérivés déméthylés et les didéméthylés sont les métabolites prépondérants.
Dans la bile, la plupart des métabolites sont des dérivés hydroxylés. L’activité pharmacologique de ces métabolites n’est pas connue.
Excrétion :
La clairance plasmatique corporelle totale présente une forte variabilité interindividuelle. Elle est en moyenne de 30 ml/min/kg.
Le tacrolimus est éliminé essentiellement par voie biliaire, sous forme de métabolites hydroxylés. La clairance rénale est modeste ( inférieur à 1 ml/min).
La demi-vie d’élimination présente également une grande variabilité interindividuelle, elle est en moyenne de 17.6 heures, variant de 3.5 à 40.5 h.
Chez le transplanté hépatique, la clairance totale est augmentée pendant la période postopératoire, en raison de l’induction enzymatique par le traitement corticoïde et l’augmentation de la fraction libre plasmatique du tacrolimus due à l’hypoprotidémie. La demi-vie plasmatique est également plus courte en période postopératoire. Elle passe en moyenne de 22 à 15.6 heures.
- ***
– Prévention du rejet du greffon au décours de la transplantation rénal et hépatique.
– Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation d’organes. - GREFFE DE REIN
- REJET DE GREFFE DE REIN(PREVENTION)
- GREFFE DE FOIE
- REJET DE GREFFE DE FOIE(PREVENTION)
- GREFFE D’ORGANES
- REJET AIGU D’ALLOGREFFE
- COMMENTAIRE GENERAL
L’expérience clinique montre que certains des effets indésirables mentionnés sont réversibles et répondent à une réduction des doses. L’administration orale semble être associée à une incidence plus faible d’effets indésirables que l’administration intraveineuse. - RESISTANCE AUX INFECTIONS(DIMINUTION)
La sensibilité aux infections généralisées et localisées virales, bactériennes, fongiques et/ou à protozoaires est augmentée. L’évolution des maladies infectieuses pré-existantes peut également être aggravée. Le risque d’immunosuppression excessive peut être augmenté si le tacrolimus est administré en association avec d’autres traitements immunosuppresseurs puissants. - TROUBLE RENAL
Des anomalies de la fonction rénale surviennent fréquemment. Des cas d’insuffisance rénale chronique, de syndrome hémolytique et urémique ont été signalés.
Les effets indésirables néphrologiques peuvent survenir pendant toute la durée du traitement et, chez les transplantés rénaux, ils doivent être distingués des symptômes de rejet de la greffe rénale. - METABOLISME GLUCIDIQUE(PERTURBATION)
Des cas d’hyperglycémie et de diabète sucré nécessitant un traitement par l’insuline ont été rapportés. - TROUBLE NEUROLOGIQUE
Les effets indésirables les plus fréquents comprennent tremblements, céphalées, paresthésies. Ces troubles, souvent peu sévères, n’interfèrent pas avec les activités quotidiennes et sont souvent dépendants de la dose.
D’autres effets ont été signalés : agitation, anxiété et labilité affective, confusion, dépression ou euphorie, anomalie concernant les rêves et troubles cognitifs, insomnie, somnolence, vertiges et diminution des réflexes, migraine, convulsions, myoclonies et neuropathie.
Des cas isolés de syndrome encéphalique aigu, infarctus cérébral, coma, encéphalopathie, hallucinations, réactions maniaques, méningite, paralysie, psychose, aphasie motrice et troubles du langage ont été observés.
Les transplantés, en particulier les insuffisants hépatiques, sont à haut risque de développer des symptômes neurologiques sévères. L’utilisation d’un traitement associé potentiellement neurotoxique (par exemple, le ganciclovir) et les infections du SNC contribuent également à ces symptômes. - TROUBLE CARDIOVASCULAIRE
Des cas d’hypertension, des modifications électrocardiographiques, une tachycardie, un oedème périphérique, une vasodilatation avec choc ont été rapportés.
Des cas isolés de cardiomégalie, de myocardiopathie hypertrophique notamment chez l’enfant et régressant à l’arrêt du tacrolimus, d’insuffisance cardiaque, de troubles du rythme divers, d’infarctus du myocarde, d’arrêt cardiaque, d’oedème, de syncope et d’angéite ont été observés. - TROUBLE HEMATOLOGIQUE
Des modifications des paramètres hématologiques, tels que : anémie, modification des temps de prothrombine et de céphaline activée, thrombocytopénie, leucocytose, leucopénie et pancytopénie ont été observées.
Des cas isolés de splénomégalie, de thrombose et de thrombophlébite, d’hémorragie (observée au niveau de différents organes), et de purpura thrombotique thrombocytopénique ont été signalés.
Des syndromes lymphoprolifératifs (lymphomes et lymphadénopathies) ont également été observés notamment chez l’enfant.
Les enfants EBV-séronégatifs ayant reçu un greffon ou un produit sanguin labile EBV positif encourraient un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. - TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE
Une hyperkaliémie, une hypokaliémie, une diminution de la calcémie, de la magnésémie, de la phosphorémie et de la natrémie, une hyperuricémie et une acidose ont été observées. Des cas isolés d’alcalose ont été observés. - TROUBLE DIGESTIF
Des cas de nausées et de diarrhée ont parfois été rapportés.
D’autres symptômes digestifs, tels que constipation, déshydratation, dyspepsie, vomissements, modifications du poids et de l’appétit ont été signalés.
Des cas isolés d’ulcère gastrique ont été observés. - TROUBLE HEPATIQUE
Des résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques et un ictère ont été signalés. - TROUBLE RESPIRATOIRE
Des troubles respiratoires, tels que asthme et dyspnée ainsi que des épanchements pleuraux ont été signalés.
Des cas isolés de pneumonie à éosinophiles et d’alcalose respiratoire ont été rapportés. - TROUBLE DE LA VISION
Des troubles visuels, tels que amblyopie, cataracte et photophobie ont été observés.
Des cas isolés de cécité corticale, de diplopie, de glaucome et de nystagmus ont été rapportés. - ATTEINTE COCHLEAIRE
Des troubles de l’audition tels qu’acouphènes et surdité ont été observés. - TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE
Des cas d’alopécie, d’hirsutisme, de prurit, d’éruption cutanées et d’hypersudation ont été décrits. Des cas isolés de nécrolyse épidermique (syndrome de Lyell), syndrome de Steven-Johnson, et de néoplasie cutanée ont été signalés en relation avec le traitement par le tacrolimus. - TROUBLE MUSCULOSQUELETTIQUE
Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, hypertonie musculaire et spasmes ont été rapportées. - REACTION GENERALE
Asthénie et malaise, gynécomastie et douleur localisée ont été rapportés.
Des cas isolés de réactions allergiques peuvent se présenter.
- TRAITEMENT HOSPITALIER
Le traitement par Prograf doit être exclusivement instauré et suivi en milieu hospitalier dans des unités spécialisées. Seuls, les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience des transplantations d’organes sont à même de prescrire un traitement par Prograf et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur. - DEBUT DE TRAITEMENT
On peut observer, au cours des mois suivants le début du traitement, une modification de la pharmacocinétique du tacrolimus, nécessitant une adaptation de la dose administrée. - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
La surveillance régulière de certains paramètres doit être effectuée en routine dès la mise en route du traitement.
Fonction rénale : créatininémie, kaliémie, natrémie, azotémie, pression artérielle.
Fonction hépatique : TP, TCA, transaminases, gamma GT phosphatases alcalines et bilirubine.
Autres ; pression artérielle, ECG, acuité visuelle, glycémie, NFS.
En cas de modification significative de ces paramètres, la posologie doit être adaptée. - SURVEILLANCE CLINIQUE
– La survenue de symptômes neurologiques ou rénaux sévères impose une adaptation immédiate de la posologie.
– La survenue de myocardiopathie hypertrophique nécessite la surveillance de la fonction cardiaque, notamment par l’échocardiographie. En cas d’anomalie, il est nécessaire de réduire les doses ou d’interrompre le traitement par tacrolimus.
– Une surveillance ophtalmologique doit être effectuée à la recherche d’une cataracte. - INFECTION A HERPES-VIRUS
Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus Esptein-Baar ont été observés chez des patients traités par le tacrolimus. L’association du tacrolimus aux anticorps anti-lymphocytaires est déconseillée. Les enfants EBV-séronégatifs ayant reçu un greffon ou un produit sanguin labile EBV positif, encourraient un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Il est ainsi nécessaire, dans cette population de patients, de vérifier la sérologie EBV avant d’instaurer le traitement par le tacrolimus. Une surveillance attentive est préconisée au cour du traitement, notamment la surveillance étroite de l’électrophorèse des protéines. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Dans le cas d’apparition de troubles visuels et neurologiques, la conduite automobile ou l’utilisation de machines dangereuses est déconseillée. Les troubles peuvent augmenter si le tacrolimus est administré en même temps que des boissons alcoolisées.
- HYPERSENSIBILITE AUX MACROLIDES
- HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
Hypersensibilité connue au tacrolimus. - HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- GROSSESSE
Au cours des études animales, le tacrolimus s’est révélé tératogène chez le lapin et embryolétal chez le rat.
Les données des études dans l’espèce humaine montrent que le produit peut traverser le placenta.
Très peu de données sont disponibles quant à l’utilisation du tacrolimus chez la femme enceinte. En conséquence, l’éventualité d’une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement par le tacrolimus et son utilisation contre-indiquée pendant la grossesse. - ALLAITEMENT
Le tacrolimus passant dans le lait maternel, et des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant être exclus, le tacrolimus est contre-indiqué chez la femme qui allaite. - ASSOCIATION AVEC LA CICLOSPORINE
Allongement de la demi-vie de la ciclosporine par compétition enzymatique majorant le risque d’additions d’effets indésirables à type de néphotoxicité.
Traitement
L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel rapportés suggèrent que les symptômes de surdosage peuvent comporter une élévation de l’urée sanguine, de l’azotémie et de la créatininémie, une insuffisance rénale,
des tremblements, des céphalées, des nausées et vomissements, des troubles cardiaques, des infections, de l’urticaire, une léthargie, une augmentation des ALAT et ASAT.
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, les
mesures générales de réanimation et un traitement symptomatique doivent être mis en oeuvre.
En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que charbon activé) sont conseillés. tant donné la
faible solubilité aqueuse et la forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. On ne dispose d’aucune donnée relative à l’hémodialyse.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Généralités :
Les recommandations posologiques initiales sont données à titre indicatif. En pratique, la posologie doit être adaptée individuellement à l’aide des dosages sanguins réalisés régulièrement par une méthode
appropriée.
Le tacrolimus est en règle générale administré en association avec d’autres immunosuppresseurs (corticoïdes avec ou sans azathioprine) en période initiale postopératoire. La dose de Prograf administrée peut varier en fonction du protocole
immunosuppresseur choisi (double association, triple association ou traitement séquentiel).
A – Posologie initiale :
1/ Prévention du rejet du greffon au décours de la transplantation rénale :
– Adulte et enfant :
Une dose de zéro trois mg/kg/jour sera
administrée en deux prises quotidiennes en débutant le traitement environ vingt quatre heures après la transplantation.
Une dose de zéro deux mg/kg/jour sera administrée en deux prises quotidiennes aux patients recevant un traitement d’induction par
anticorps antilymphocytaires.
2/ Prévention du rejet du greffon au décours de la transplantation hépatique :
– Adulte :
Une dose comprise entre zéro un et zéro deux mg/kg/jour sera administrée en deux prises quotidiennes en débutant le traitement
environ douze heures après la transplantation.
– Enfant :
Les doses nécessaires sont souvent plus élevées chez l’enfant : jusqu’à zéro trois mg/kg/jour en deux prises quotidiennes.
3/ Traitement du rejet rebelle cortico-résistant après transplantation
d’organes :
En cas de substitution de la ciclosporine par le tacrolimus, la première dose de tacrolimus doit être administrée au moins douze à vingt quatre heures après la dernière dose de ciclosporine, voire plus en cas de concentrations élevées de
ciclosporine.
– Adulte et enfant :
Une dose initiale comprise entre zéro un et zéro trois mg/kg/jour sera administrée en deux prises quotidiennes.
B – Traitement d’entretien :
Les posologies de Prograf doivent être ajustées pour obtenir une
concentration sanguine résiduelle de tacrolimus qui ne doit pas dépasser 15 ng/ml.
Les doses nécessaires pour obtenir des concentrations sanguines inférieures à 15 ng/ml sont souvent plus importantes chez l’enfant (sauf en cas d’insuffisance hépatique)
que chez l’adulte.
Les posologies de Prograf sont généralement réduites lors du traitement d’entretien. De plus, il est possible de réduire, voire supprimer les doses de corticoïdes ou d’azathioprine lors d’administration concomitante avec le
tacrolimus.
L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique de Prograf et nécessiter une adaptation des posologies.
L’adaptation posologique doit être basée sur l’évaluation clinique de signes de rejet et
de la tolérance chez chaque patient. En cas d’apparition de signes de rejet, le traitement immunosuppresseur doit être modifié. Des doses supplémentaires de corticoïdes, l’augmentation des doses de Prograf, l’introduction de cures brèves d’anticorps
antilymphocytaires peuvent être envisagées. Les doses de Prograf doivent être réduites en cas d’apparition de signes de toxicité.
1/ Surveillance de la concentration résiduelle sanguine totale :
Les échantillons de sang prélevés pour le dosage du
tacrolimus sont stables une semaine à température ambiante. Pour des durées plus longues (jusqu’à 3 mois), il est nécessaire de congeler les prélèvements à -20 degrés.
Les concentrations retrouvées chez chaque patient doivent être interprétées en
fonction de la méthode de dosage utilisée. Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être mesurées à l’aide de méthodes immuno-enzymatiques microparticulaires.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent
être surveillées à intervalles réguliers au cours du traitement d’entretien. Le suivi des concentrations du médicament est recommandé à la suite de l’adaptation des doses, après modification du protocole immunosuppresseur, et à la suite de
l’administration concomitante de médicaments susceptibles d’induire des interactions médicamenteuses.
Il est nécessaire de prendre en compte l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
2/
Adapation de la posologie :
– Insuffisance hépatique :
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une cholestase de façon à maintenir une concentration résiduelle de tacrolimus inférieure à
15 ng/ml.
– Insuffisance rénale et patients dialysés :
En raison de ses faibles dialysabilité et excrétion rénale, l’adaptation posologique du tacrolimus ne semble pas nécessaire chez l’insuffisant rénal ou le patient en dialyse sous réserve de la
surveillance de la fonction rénale. Elle peut, toutefois, être envisagée selon les taux sanguins résiduels obtenus.
– Patient âgé :
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité de modifier les doses chez le patient âgé.
.
Mode
d’emploi :
Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne en deux prises séparées. Les gélules doivent être avalées avec un liquide, de l’eau de préférence.
Il est recommandé de prendre les gélules à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3
heures après un repas. Si l’état clinique du patient le nécessite, les gélules peuvent être ouvertes et leur contenu mélangé à un peu d’eau froide, puis administré par sonde nasogastrique.
Aucune limitation de la durée du traitement ne peut être donnée.