EXELON 4.5 mg gélules
EXELON 4.5 mg gélules
Introduction dans BIAM : 29/10/1998
Dernière mise à jour : 4/8/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/98/066/007-008
Forme : GELULES
Etat : commercialisé
Laboratoire : NOVARTIS PHARMAProduit(s) : EXELON
Evénements :
- octroi d’AMM 12/5/1998
- publication JO de l’AMM 29/5/1998
- mise sur le marché 17/9/1998
Présentation et Conditionnement
Conditionnement 1
Numéro AMM : 347474-4
2
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
PVC/alu
rougeEvénements :
- agrément collectivités 9/9/1998
- inscription SS 9/9/1998
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
remboursé
65 %
Prix Pharmacien HT : 276.44 F
Prix public TTC : 319.30 F
TVA : 2.10 %Conditionnement 2
Numéro AMM : 347585-0
4
plaquette(s) thermoformée(s)
14
unité(s)
PVC/alu
rougeEvénements :
- agrément collectivités 9/9/1998
- inscription SS 9/9/1998
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste IRéglementation des prix :
remboursé
65 %
Prix Pharmacien HT : 563.17 F
Prix public TTC : 638.50 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- RIVASTIGMINE 4.50 mg
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- HYPROMELLOSE excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- SILICE COLLOIDALE excipient
- GELATINE excipient de la gélule
- OXYDE DE FER ROUGE colorant (gélule)
- OXYDE DE FER JAUNE colorant (gélule)
- DIOXYDE DE TITANE conservateur (gélule)
- ANTIDEMENTIEL (ANTICHOLINESTERASIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : N06D-A03.
La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer.
La rivastigmine agit sur l’enzyme cible en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire de l’enzyme. Chez l’homme, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de la cholinestérase au niveau du LCR dans les 1.5 heures après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu’à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée.
Etudes cliniques -:
L’efficacité de la rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin, incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation, réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, les ocupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).
Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivots multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérément sévère, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10% de la PDS.
De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9.3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.
* Propriétés pharmacocinétiques :
– Absorption :
L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raison de l’interaction du principe actif avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ d’une fois et demi supérieure à celle attendue de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36% +/-13. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30%.
– Distribution :
La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% environ). Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1.8 et 2.7 l/kg.
– Métabolisme :
La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (inférieure à 10%). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les isoenzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0.2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2.7 mg.
– Elimination :
La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites. Après administration de 14 C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (supérieure à 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.
Sujet âgé :
La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.
Sujet insuffisant hépatique :
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.
Sujet insuffisant rénal :
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.
- ***
Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer. - MALADIE D’ALZHEIMER
- ASTHENIE (FREQUENT)
- ANOREXIE (FREQUENT)
- SENSATION DE VERTIGE (FREQUENT)
- NAUSEE (FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
FEMME - SOMNOLENCE (FREQUENT)
- VOMISSEMENT (FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
FEMME - POIDS(DIMINUTION) (FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
FEMMELes femmes sont plus susceptibles de présenter une perte d’appétit et une perte de poids.
- DOULEUR ABDOMINALE (PEU FREQUENT)
- FRACTURE PATHOLOGIQUE (PEU FREQUENT)
- EXCITATION PSYCHOMOTRICE (PEU FREQUENT)
- CONFUSION MENTALE (PEU FREQUENT)
- DEPRESSION (PEU FREQUENT)
- DIARRHEE (PEU FREQUENT)
- DYSPEPSIE (PEU FREQUENT)
- CEPHALEE (PEU FREQUENT)
- INSOMNIE (PEU FREQUENT)
- RESISTANCE AUX INFECTIONS(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
Infection des voies aériennes supérieures et infections urinaires. - HYPERSUDATION (RARE)
- MALAISE (RARE)
- TREMBLEMENT (RARE)
- ANGOR (RARE)
- HEMORRAGIE GASTRO-INTESTINALE (RARE)
- SYNCOPE (RARE)
- DEBUT DE TRAITEMENT
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. - DEMENCE
L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée. - AMAIGRISSEMENT
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements peuvent survenir particulièrement lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique. Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer perdent du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé. - TROUBLES CARDIAQUES
Comme pour les autres cholinomimétiques, la rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal. - TROUBLES DE LA CONDUCTION
Comme pour les autres cholinomimétiques, la rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant des troubles de la conduction cardiaque (bloc sinoauriculaire, bloc atrioventriculaire). - ULCERE GASTRODUODENAL EVOLUTIF
Comme pour d’autres médicaments cholinergiques, la rivastigmine est susceptible d’augmenter la sécrétion d’acide gastrique. Bien que l’utilisation de la rivastigmine n’ait pas entraîné une incidence supérieure d’ulcères par rapport au placebo, une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères. - ASTHME(ANTECEDENTS)
Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents d’asthme. - BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE
Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents de bronchopneumopathie obstructive. - RETENTION URINAIRE
Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire. Bien que de tels phénomènes n’aient pas été observés sous rivastigmine, la prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies. - CONVULSIONS(ANTECEDENTS)
Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver des convulsions. Bien que de tels phénomènes n’aient pas été observés sous rivastigmine, la prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies. - GROSSESSE
Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofoetal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée.
La sécurité d’emploi de la rivastigmine au cours de la grossesse n’a pas été démontrée et l’administration à la femme enceinte sera réservée aux cas où les bénéfices attendus dépassent les risques éventuels pour le foetus. - ALLAITEMENT
Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n’existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation posologique. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
Hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à tout autre excipient utilisé dans la formulation. - INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
En l’absence de données dans cette population.
Signes de l’intoxication :
Traitement
Symptômes :
La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés il s’agissait de : nausées,
vomissements et diarrhées. Dans la majorité des cas, aucune mesure thérapeutique n’a été nécessaire. Un cas d’ingestion de 46 mg a été rapporté : le malade a récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.
Traitement:
La
demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine
pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.
En cas de
surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de
scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
1 – Dose initiale : un mg et demi deux fois par jour.
2 – Ajustement posologique :
– La dose initiale recommandée est de un mg et demi deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de
traitement, elle peut être augmentée à trois mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à quatre mg cinq deux fois par jour puis à six mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d’une tolérance satisfaisante de chaque
posologie après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.
– En cas de survenue d’effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d’appétit) ou d’une perte de poids au cours du traitement,
ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises ou, en cas de persistance, si l’on revient temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée.
3 – Dose d’entretien :
– La dose efficace est de trois à six mg deux fois
par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de six mg deux fois par jour.
– Le traitement d’entretien peut être
poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à trois mg deux
fois par jour. L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique. La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée.
– L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de six mois
dans des études contrôlées versus placebo.
.
Posologies particulières :
– Insuffisance rénale ou hépatique :
En raison d’une augmentation de l’exposition au produit en cas d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère à modérée, les
recommandations concernant l’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies.
– Enfant :
L’usage de la rivastigmine n’est pas recommandé chez l’enfant.
.
Mode d’emploi :
– La rivastigmine sera
administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas.
– Les gélules doivent être avalées entières.