MABTHERA 500 mg solution pour perfusion (Hôp)
MABTHERA 500 mg solution pour perfusion (Hôp)
Introduction dans BIAM : 31/3/1999
Dernière mise à jour : 10/8/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/98/067/002
Forme : SOLUTION POUR PERFUSION
Etat : commercialisé
Laboratoire : PRODUITS ROCHEProduit(s) : MABTHERA
Evénements :
- octroi d’AMM 2/6/1998
- publication JO de l’AMM 26/6/1998
- mise sur le marché 10/10/1998
- rectificatif d’AMM 8/2/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 560602-6
1
flacon(s)
50
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 31/12/1998
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
A L’ABRI DE LA LUMIEREConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
heure(s)
A TEMPERATURE AMBIANTERégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 9367.68 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- RITUXIMAB 500 mg
Rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique ; il s’agit d’une immunoglobuline glycosylée associant d’une part les régions constantes d’une IgG1 humaine et d’autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d’origine murine. Cet anticorps est produit par une culture de cellules de mammifères (ovaires de hamster chinois) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échange d’ions,
comportant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spécifiques.
- CITRATE DE SODIUM excipient
- POLYSORBATE 80 excipient
- CHLORURE DE SODIUM excipient
- HYDROXYDE DE SODIUM OU ACIDE CHLORHYDRIQUE excipient
- EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient
- CYTOSTATIQUE AUTRE (ANTICORPS MONOCLONAL) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L01X-C02.
Rituximab se lie spécifiquement à l’antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène s’exprime dans plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH). Il est présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l’est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus normaux. Cet antigène ne s’internalise pas lors de la liaison à l’anticorps et il n’est pas libéré de la surface cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme libre dans le plasma et n’entre donc pas en compétition pour la liaison à l’anticorps.
Le fragment Fab du rituximab se lie à l’antigène CD20 des lymphocytes B et génère des fonctions d’effecteur immunitaire qui entraînent la lyse de ces lymphocytes par l’intermédiaire du fragment Fc. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire sont une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du fragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fc gamma de la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK.
Le nombre médian des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale après l’administration de la première dose, la récupération se manifestant au bout de 6 mois. Le nombre des lymphocytes B est revenu à la normale entre 9 et 12 mois, après la fin du traitement.
Résultats biologiques :
Sur 67 patients chez lesquels ont été recherchés des anticorps humains anti-murins (HAMA), aucun cas n’a été trouvé positif. Sur 355 recherches d’anticorps HACA, moins de 1% (3 patients) étaient positives.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Chez des patients traités par Mabthera à la dose de 125, 250 ou 375 mg/m2 de surface corporelle, administré par perfusion intraveineuse une fois par semaine, pendant quatre semaines, il a été noté une augmentation des concentrations sériques d’anticorps avec l’augmentation de la dose. Chez les patients recevant la dose de 375 mg/m2, la demi-vie plasmatique moyenne du rituximab était de 68.1 h, la Cmax de 238.7 mg/ml et la clairance plasmatique moyenne de 0.0459 l/h après la première perfusion ; après la quatrième perfusion, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique, de la Cmax et de la clairance plasmatique étaient respectivement de 189.9 h, 480.7 mg/ml et 0.0145 l/h.
Néanmoins, la variabilité des taux sériques était importante.
Les concentrations sériques de rituximab sont plus élevées de façon statistiquement significative chez les patients répondeurs comparés aux patients non répondeurs au traitement, juste avant et après la quatrième perfusion et après le traitement. Les concentrations sériques sont inversement proportionnelles à la masse tumorale. En général, le rituximab reste décelable pendant 3 à 6 mois.
* Données de sécurité préclinique :
Le rituximab s’est révélé hautement spécifique de l’antigène CD20 des lymphocytes B. Les études de toxicité chez le singe cynomolgus n’ont révélé aucun autre effet que la diminution pharmacologique prévue du nombre des lymphocytes B dans le sang circulant et les tissus lymphoïdes. La récupération des lymphocytes B périphériques a été marquée par une large variabilité intra-individuelle. Cependant, elle commençait en général deux semaines après la fin du traitement et le nombre médian des lymphocytes B atteignait 40% du niveau de base après une période de 3 mois. Dans les études sur le singe cynomolgus, aucune réaction indésirable non liée à l’effet recherché n’a été observée, que ce soit après une dose unique ou doses répétées.
Il n’a pas été effectué d’étude chez l’animal pour déterminer le pouvoir carcinogène du rituximab ou pour préciser ses effets sur la fertilité chez le mâle ou la femelle. Les tests standards de recherche du pouvoir mutagène n’ont pas été effectués, car ils ne peuvent pas s’appliquer à cette molécule. Cependant, du fait même de sa nature, il est peu probable que le rituximab puisse avoir des effets mutagènes.
- ***
Mabthera est indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie. - LYMPHOME NON HODGKINIEN
- EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
Chez les patients ayant une forte masse tumorale définie par au moins une lésion d’un diamètre > 10 cm, l’incidence des événements indésirables de grade III-IV semble être accrue. - SYNDROME PSEUDOGRIPPAL
Effets indésirables liés à la perfusion :
Les effets indésirables liés à la perfusion incluant le syndrome de relargage de cytokines apparaissent chez plus de 50% des patients et principalement lors de la première perfusion, habituellement au cours des deux premières heures. - FIEVRE (FREQUENT)
La plupart des patients peuvent présenter des symptômes liés à la perfusion, dont une fièvre survenant essentiellement lors de la première perfusion de Mabthera, habituellement au cours des deux premières heures. - FRISSON (FREQUENT)
La plupart des patients peuvent présenter des symptômes liés à la perfusion, dont des frissons survenant essentiellement lors de la première perfusion de Mabthera, habituellement au cours des deux premières heures. - TREMBLEMENT (FREQUENT)
La plupart des patients peuvent présenter des symptômes liés à la perfusion, dont des tremblements, survenant essentiellement lors de la première perfusion de Mabthera, habituellement au cours des deux premières heures. - ROUGEUR
- OEDEME ANGIONEUROTIQUE
- NAUSEE
- RASH
- URTICAIRE
- ASTHENIE
- CEPHALEE
- IRRITATION PHARYNGEE
- RHINITE
- VOMISSEMENT
- DOULEUR AU SIEGE DE LA TUMEUR
- HYPOTENSION ARTERIELLE TRANSITOIRE
Dans environ 10% des cas, ces symptômes étaient accompagnés d’hypotension. - BRONCHOSPASME
Dans environ 10% des cas, ces symptômes étaient accompagnés de bronchospasme. - ANGOR(AGGRAVATION)
Il a également été observé, moins fréquemment, une exacerbation de pathologies cardiaques préexistantes comme l’angor. L’incidence de ces manifestations liées à la perfusion décroît considérablement au fur et à mesure des perfusions. - INSUFFISANCE CARDIAQUE(AGGRAVATION)
Il a également été observé, moins fréquemment, une exacerbation de pathologies cardiaques préexistantes comme l’insuffisance cardiaque congestive. L’incidence de ces manifestations liées à la perfusion décroît considérablement au fur et à mesure des perfusions. - MORTALITE AUGMENTEE
Des décès ont été rapportés chez des patients ayant développé un syndrome grave de relargage de cytokines, occasionnellement associé à des signes et des symptômes du syndrome de lyse tumorale conduisant à une insuffisance multi-organes, une insuffisance respiratoire et une insuffisance rénale. - NEUTROPENIE
il peut survenir chez une minorité de patients des anomalies hématologiques, habituellement discrètes et réversibles. Une neutropénie chez 1.3% des patients. - THROMBOPENIE
il peut survenir chez une minorité de patients des anomalies hématologiques, habituellement discrètes et réversibles. Une thrombocytopénie sévère est survenue chez 1.9% des patients. - ANEMIE
il peut survenir chez une minorité de patients des anomalies hématologiques, habituellement discrètes et réversibles. Une anémie est survenue chez 1% des patients. - APLASIE MEDULLAIRE (RARE)
Des cas de pancytopénie ont été rarement rapportés. - ERYTHROBLASTOPENIE
Un cas d’érythroblastopénie est apparue. - ANEMIE HEMOLYTIQUE (RARE)
Quelques rares cas d’anémie hémolytique ont été rapportés après traitement par Mabthera. - BRONCHOCONSTRICTION
Des manifestations pulmonaires, dont une bronchoconstriction, ont été signalées sous traitement par Mabthera. - REACTION ANAPHYLACTIQUE
L’administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d’autres réactions d’hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et corticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de Mabthera. Les manifestations cliniques de l’anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines. Les réactions attribuées à l’hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines. - SYNDROME DE LYELL (RARE)
Des réactions cutanées bulleuses sévères, comprenant des cas fatals de nécrolyse épidermique toxique, ont été rarement rapportées. - INFECTION
Bien que Mabthera entraîne une déplétion en lymphocytes B et puisse être accompagné d’une baisse des immunoglobulines sériques, l’incidence des infections ne semble pas être plus importante que celle attendue dans cette population, et les infections graves ou opportunistes ont été beaucoup moins nombreuses qu’avec une chimiothérapie classique. Durant le traitement et au cours de l’année qui a suivi, respectivement 17% et 16% environ des patients ont présenté des infections, qui le plus souvent étaient banales, non opportunistes, et peu sévères. - TOXICITE CARDIAQUE
De événements cardiaques sévères, incluant insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde ont été observés principalement chez les patients présentant des antécédents cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique. Ils étaient le plus souvent associées aux réactions liées à la perfusion. - DOULEUR ABDOMINALE (RARE)
- DOULEUR DORSALE (RARE)
- DOULEUR THORACIQUE (RARE)
- MALAISE (RARE)
- METEORISME (RARE)
- DOULEUR AU POINT D’INJECTION (RARE)
- TROUBLE CARDIOVASCULAIRE (RARE)
Hypertension, bradycardie, tachycardie, arythmie, hypotension orthostatique. - TROUBLE DIGESTIF (RARE)
diarrhée, dyspepsie, anorexie. - ADENOPATHIE (RARE)
- TROUBLE METABOLIQUE (RARE)
Hyperglycémie, oedèmes périphériques, élévation de la LDH, hypocalcémie. - TROUBLE MUSCULOSQUELETTIQUE (RARE)
Arthralgie, myalgie, douleurs, hypertonie. - TROUBLE NEUROPSYCHIQUE (RARE)
Etourdissements, anxiété, paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnie, nervosité. - TROUBLE RESPIRATOIRE (RARE)
Majoration de la toux, sinusite, bronchite, pneumopathies.
Les autres effets indésirables sévères ayant touché moins de 1% des patients sont les suivants : asthme, trouble de la fonction respiratoire. - TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE (RARE)
Sueurs nocturnes, sueurs, herpès, zona. - LARMOIEMENT (RARE)
- CONJONCTIVITE (RARE)
- DYSGUEUSIE (RARE)
- TROUBLE DE LA COAGULATION
- PRECAUTIONS PARTICULIERES
– Les patients ayant un nombre élevé de cellules malignes circulantes (> 50000 mm3) ou une masse tumorale importante pourraient être plus exposés à l’apparition d’un syndrome sévère de relargage de cytokines et ne devront donc être traités qu’en cas d’échec des autres alternatives thérapeutiques, et avec une très grande prudence. Ces patients doivent être très étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant de réduire la vitesse de cette perfusion.
– Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d’hypoxie, associée à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l’urticaire et des angio-dèmes. Ce syndrome peut s’accompagner d’hyperuricémie, d’hyperkaliémie, d’hypocalcémie, d’insuffisance rénale aiguë, d’augmentation des LDH, évocatrices entre autres d’un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des événements tels qu’un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un dème pulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d’insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes pouvant être suivie d’une aggravation, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce que le syndrome de lyse tumorale et l’infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines.
– Les réactions liées à la perfusion, incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un bronchospasme ont été observées chez 10% des patients traités par Mabthera. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l’arrêt de la perfusion de Mabthera, après administration d’un antalgique, d’un antihistaminique et éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de corticoïdes, si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit précédemment pour les réactions sévères.
– L’administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d’autres réactions d’hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et corticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction allergique pendant la perfusion de Mabthera. Les manifestations cliniques de l’anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines. Les réactions attribuées à l’hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines. - HYPOTENSION ARTERIELLE
L’éventualité d’une hypotension pendant la perfusion de Mabthera doit faire envisager l’arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. - ANTECEDENTS CARDIAQUES IMPORTANTS
Des cas d’angine de poitrine ou d’arythmie cardiaque, d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par Mabthera. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique devront être étroitement surveillés. - SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
Bien que Mabthera ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d’être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 et/ou un nombre de plaquettes inférieur à 75000/mm3, car l’expérience clinique dans cette population est limitée. Mabthera a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle et chez d’autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.
Une surveillance périodique de l’hémogramme est à envisager pendant le traitement par Mabthera. - NE PAS INJECTER EN BOLUS
La solution diluée pour perfusion ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus. - ENFANT
La tolérance et l’efficacité de Mabthera n’ont pas été établies chez l’enfant. - GROSSESSE
Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été effectuée avec rituximab. De même, on ne dispose d’aucune donnée sur un éventuel effet tératogène de Mabthera lorsqu’il est administré au cours de la grossesse, ni sur une éventuelle altération de la fonction de reproduction. Cependant, les IgG passant la barrière placentaire, rituximab peut provoquer une déplétion des lymphocytes B chez le foetus. Pour ces raisons, l’utilisation de Mabthera ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel.
En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par Mabthera et jusqu’à 12 mois après son arrêt. - ALLAITEMENT
Le passage de rituximab dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passant dans le lait, Mabthera ne devra pas être administré chez les femmes qui allaitent. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
On ne dispose pas de données sur les effets de rituximab sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, mais les données actuelles sur l’activité pharmacologique et sur les évènements indésirables ne paraissent pas indiquer d’effets de cette nature.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
Hypersensibilité connue à l’un des composants du produit ou aux protéines murines.
Traitement
Au cours des essais cliniques chez l’homme, aucun cas de surdosage n’a été observé. Le produit n’a pas été testé à des doses supérieures à 500 mg/m2 de surface corporelle.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– En monothérapie chez l’adulte, la posologie recommandée de Mabthera est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines.
Les perfusions de Mabthera doivent
être administrées en milieu hospitalier, avec tous les moyens de réanimation immédiatement disponibles et sous étroit contrôle d’un oncologue ou d’un hématologue confirmé.
– Une prémédication avec un antalgique et un antihistaminique, par exemple
paracétamol et diphénhydramine doit être systématiquement instaurée avant chaque perfusion de Mabthera. La prémédication par corticothérapie doit également être envisagée.
– Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de début d’un syndrome
de relargage de cytokines. Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, particulièrement dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Il faudra alors pratiquer des examens
biologiques appropriés pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire.
La perfusion ne doit pas être reprise avant disparition complète de tous les symptômes et avant
normalisation des résultats biologiques et des clichés pulmonaires. La perfusion peut alors être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale. Si des réactions indésirables graves surviennent de nouveau, l’arrêt du
traitement doit être sérieusement envisagé au cas par cas.
Des réactions légères ou modérées liées à la perfusion répondent habituellement à une réduction de la vitesse de la perfusion. Celle-ci peut être augmentée en fonction de l’amélioration des
symptômes.
1- Première perfusion :
La solution diluée doit être administrée en perfusion intraveineuse, en utilisant une tubulure réservée à ce produit. Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières
minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.
2- Perfusions ultérieures :
Lors des perfusions ultérieures de Mabthera, la vitesse initiale pourra être de 100
mg/h, puis augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h.
3- Reprise du traitement après rechute :
Des patients qui avaient répondu à un premier traitement par Mabthera ont été traités à nouveau par Mabthera. Chez ces
patients, le taux de réponse du second traitement paraît comparable à celui du premier traitement.
.
Mode d’emploi :
– Mabthera est un liquide limpide et incolore, conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.
–
Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de Mabthera et diluer le rituximab dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène de NaCl à 0.9% ou G5% afin d’obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/ml. Pour mélanger
la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse. Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le produit ne comportant ni conservateur antimicrobien ni agent
bactériostatique, les manipulations doivent se faire de manière aseptique. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l’objet d’un examen visuel à la recherche de particules ou d’un changement de couleur.