EDDIA 850 mg comprimés pelliculés
EDDIA 850 mg comprimés pelliculés
Introduction dans BIAM : 2/9/1999
Dernière mise à jour : 9/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : COMPRIMES PELLICULES
Etat : commercialisé
Laboratoire : PIERRE FABRE SANTEProduit(s) : EDDIA
Evénements :
- octroi d’AMM 6/5/1998
- publication JO de l’AMM 18/12/1998
- mise sur le marché 7/9/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 346661-5
3
plaquette(s) thermoformée(s)
10
unité(s)
PVC/alu
blancEvénements :
- inscription liste sub. vénéneuses 22/12/1960
- agrément collectivités 6/6/1999
- inscription SS 6/6/1999
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 60
mois
Régime : liste IRéglementation des prix :
remboursé
65 %
Prix Pharmacien HT : 19.25 F
Prix public TTC : 29.60 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- METFORMINE CHLORHYDRATE 850 mg
Quantité correspondant à 663 mg de metformine base.
- POVIDONE excipient
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- HYPROMELLOSE pelliculage
- ANTIDIABETIQUE ORAL (BIGUANIDE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : A10B-A02.
La metformine, biguanide antidiabétique, a un effet anti-hyperglycémiant principalement au niveau hépatique et musculaire. Elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et réduit l’hyperglycémie sans provoquer d’accident hypoglycémique (en monothérapie).
L’effet anti-hyperglycémiant de la metformine se situe à trois niveaux :
Au niveau hépatique :
La production hépatique de glucose est largement responsable de l’hyperglycémie à jeun. La metformine réduit la production hépatique de glucose activée par le phénomène d’insulino-résistance, en inibant la néoglucogénèse et la glycogénolyse. Elle s’oppose également à l’action hyperglycémiante du glucagon.
Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie à jeun.
Au niveau musculaire :
Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l’hyperglycémie post-prandiale.
La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l’insuline en stimulant l’activité tyrosine-kinase du récepteur à l’insuline et favorise la pénétration cellulaire du glucose.
Elle stimule la synthèse intracellulaire du glycogène et donc le stockage du glucose plasmatique présent en excès chez le diabétique, en agissant sur un enzyme-clé : la glycogène-synthétase.
Elle augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs menbranaires de glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement net en situation d’hyperglycémie.
Par ces mécanismes, la metformine diminue l’hyperglycémie post-prandiale.
Au niveau intestinal :
La metformine ralentit l’absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge glucosée post-prandiale.
Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL-Cholstérol, ainsi que les triglycérides totaux.
L’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) est une étude multicentrique, randomisée, prospective, réalisée en pratique médicale courante chez 4209 patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués pendant la période médiane de suivi de 10.7 ans (6 à 20 ans).
L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité, dans la prévention des complications du diabète de type 2, d’un contrôle intensif (objectif : glycémie à jeun < à 6 mmol/l, n = 2729) versus un contrôle conventionnel (objectif à jeun < à 15 mmol/l, n = 1138).
Parmi les patients inclus, 1704 patients étaient en surpoids ou obèse (poids > ou = à 120% du poids idéal théorique) répartis en 5 groupes de traitement conventionnel avec régime seul (n = 411), contrôle intensif avec chlorpropamide (n = 265), glibenclamide (n = 277), insuline (n = 409), metformine (n = 342).
Les résultats montrent l’intérêt d’un contrôle glycémique intensif sur la prévention des complications liées au diabète, en particulier il a été observé :
– une moindre augmentation de l’HbA1c dans les groupes contrôle intensif quel qie soit le traitement versus le groupe contrôle conventionnel (médiane de l’HbA1c pendant 10 ans de 7.4% versus 8%).
– une moindre fréquence de survenue d’hypoglycémie dans les groupes contrôle intensif par metformine (8.3%) et conventionnel (7.9%), versus les groupes contôle intensif par sulfamides et insuline (15 à 25.5%).
Le pourcentage d’hypoglycémie grave était de 0.6% (metformine) et de 1 à 2% (sulfamides, insuline).
L’analyse des résultats des patients en surpoids traités par metformine en première intention après échec du régime seul montre :
– une réduction significative de 32% des événements liés au diabète (mort subite, décès par hypo/hyperglycémie, infractus du myocarde fatal ou non fatal, angor, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral, insuffisance rénale, amputation, hémorragie dans le vitrée, rétinopathie nécessitant une photocoagulation, cécité d’au moins un oeil ou extraction de cataracte) dans le contrôle intensif par la metformine par rapport au groupe conventionnel et au groupe traité par les sulfamides ou insuline (réduction de 7% des mêmes événements);
– une réduction significative de 39% de l’incidence des infarctus du myocarde, de 42% de la mortalité liée au diabète et de 36% de la mortalité globale (toutes causes confondues).
* Propriétés pharmacocinétiques :
– Absorption :
Après administration par voie orale, la metformine présente un tmax de 2h30 et son absorption est achevée en 6 heures, suggérant que l’absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de la metformine après administration de comprimés de 500 mg ou de 850 mg est d’environ 50% à 60% chez le sujet sain.
Après administration orale d’une dose unique de 500 à 2500 mg, les concentrations maximales de metformine n’augmentent pas proportionnellement avec la dose administrée, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Le délai d’obtention du pic tend à diminuer avec l’augmentation des doses.
Aux doses et posologies usueles de metformine, les concentrations plasmatiques sont atteintes en 24 à 48 heures, généralement inférieures à 1 mcg/ml. Dans les essais clkiniques contrôlées, les niveaux maximum de metformine plasmatiques observés (Cmax) n’ont pas excédé 4 mcg/ml, même aux dose maximales.
L’alimentation diminue et ralentit légèrement l’absorption de la metformine. Après administration d’une dose de 850 mg, on note une diminution du pic de concentration plasmatiqaue de 40%, une diminution de 25% de l’AUC (aire sous courbe), un retard de 35 minutes du pic de concenration. La traduction clinique dela diminution de ces paramêtres reste inconnue.
Distribution :
La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent un compartiment secondaire de distribution.
Métabolisme :
La metformine n’est pas métabolisée ; elle est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Auncun métabolite n’a été identifié chez l’homme. Aucune excrétion ne se fait par voie biliaire.
Elimination :
La clairance rénale de de la metformine (> 400 ml/mn) témoigne d’une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après administration orale, la demi-vie aparente d’élimination terminale est d’environ 6.5 h. L’élimination rapide de la metformine chez le sujet ayant une fonction rénale normale indique que la metformine ne s’accumule pas dans l’organisme à la posologie usuelle recommandée (2 à 3 comprimés/jour).
En cas d’atteinte de la fonction rénale (évaluée par la clairance de la créatinine), la demi-vie plasmatique et intra-erythrocytaire est augmentée, la clairance rénale est diminuée proportionnelement à celle de la créatinine, avec risque d’accumulation.
* Données de sécurité précliniques :
Les études précliniques concernant la metformine indiquent une marge thérapeutique élevée chez toutes les espèces animales examinées : souris, rat, chien, singe, lapin. Comme chez l’homme, la metformine n’est pas méttabolisée significativement chez ces espèces.
L’évaluation des potentiels mutagénique, génotoxique, carcinogénique et tératogénique se sont révélés négatifs. Les fonctions de reproduction dans les deux sexes ne sont pas affectées significativement par la metformine.
- ***
1) Diabète non acido-cétosique, non insulinodépendant de l’adulte (diabète de type II), en particulier avec surcharge pondérale, lorsque le régime prescrit n’est pas suffisant pour rétablir à lui seul l’équilibre glycémique.
2) Diabète insulinotraité en complément de l’insulinothérapie :
– dans le diabète de type I (DID)
– dans le diabète de type II, en particulier en cas de surcharge pondérale importante associée à une résistance secondaire à l’action de l’insuline. - DIABETE NON INSULINODEPENDANT
- DIABETE
- NAUSEE
Condition(s) Favorisante(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet digestif survenant le plus souvent lors de l’installation du traitement ; il régresse spontanément dans la plupart des cas. Il est possible de l’atténuer par absorption, à titre momentané, de poudres inertes (assurant un pansement de la muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques, ou d’antispasmodiques. Pour prévenir ces troubles digestifs, il est recommandé d’administrer la metformine en plusieurs prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Leur persistance impose l’arrêt du traitement.
- VOMISSEMENT
Condition(s) Favorisante(s) :
DEBUT DE TRAITEMENTEffet digestif survenant le plus souvent lors de l’installation du traitement ; il régresse spontanément dans la plupart des cas. Il est possible de l’atténuer par absorption, à titre momentané, de poudres inertes (assurant un pansement de la muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques, ou d’antispasmodiques. Pour prévenir ces troubles digestifs, il est recommandé d’administrer la metformine en plusieurs prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Leur persistance impose l’arrêt du traitement.
- DIARRHEE
Condition(s) Favorisante(s) :
DEBUT DU TRAITEMENTEffet digestif survenant le plus souvent lors de l’installation du traitement ; il régresse spontanément dans la plupart des cas. Il est possible de l’atténuer par absorption, à titre momentané, de poudres inertes (assurant un pansement de la muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques, ou d’antispasmodiques. Pour prévenir ces troubles digestifs, il est recommandé d’administrer la metformine en plusieurs prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Leur persistance impose l’arrêt du traitement.
- ACIDOSE LACTIQUE (EXCEPTIONNEL)
Condition(s) Exclusive(s) :
INSUFFISANCE RENALE SEVERE
DIABETE MAL EQUILIBRE
CETOSE
ETHYLISME
INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
HYPOXEMIE
JEUNLa metformine peut entraîner ou favoriser la survenue d’un état d’acidose lactique, complication métabolique entraînant une mortalité élevée en l’absence de traitement précoce. Son incidence peut et doit être réduite par une bonne surveillance des facteurs de risque.
* Circonstances :
L’insuffisance rénale aiguë, organique ou fonctionnelle, joue un rôle prédominant, elle explique l’accumulation de metformine par défaut d’excrétion urinaire.
Le diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, l’éthylisme, l’insuffisance hépatocellulaire ainsi que tout état d’hypoxémie sont des facteurs prédisposants.
* Signes prémonitoires :
La survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales et d’une grande asthénie chez un malade traité doit attirer l’attention du médecin. Une lactacidémie veineuse supérieure à la normale accompagnée d’une élévation de la créatininémie doit entraîner l’arrêt du traitement.
Nota : prélévement pour dosage de lactacidémie à effectuer au repos sans garrot, dosage immédiat ou transport sur glace.
* Diagnostic :
L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie puis un état comateux. Le diagnostic biologique comporte un abaissement du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à cinq mmol/l, une élévation du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d’acidose métabolique, il convient d’arrêter la metformine et d’hospitaliser d’urgence le malade.
* Incidence :
en France , l’incidence de l’acidose lactique chez les diabétiques traités par metformine est de un cas pour 40 000 années/malade.
- MISE EN GARDE
– Acidose lactique :
La metformine peut entraîner ou favoriser la survenue d’un état d’acidose lactique, complication métabolique entraînant une mortalité élevée en l’absence de traitement précoce. Son incidence peut et doit être réduite par une bonne surveillance des facteurs de risque.
* Circonstances :
L’insuffisance rénale aiguë, organique ou fonctionnelle, joue un rôle prédominant, elle explique l’accumulation de metformine par défaut d’excrétion urinaire.
Le diabète mal équilibré, la cétose, jeûne prolongé, l’éthylisme, l’insuffisance hépatocellulaire ainsi que tout état d’hypoxémie sont des facteurs prédisposants.
* Signes prémonitoires :
La survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales et d’une grande asthénie chez un malade traité doit attirer l’attention du médecin. Une lactacidémie veineuse supérieure à la normale accompagnée d’une élévation de la créatininémie doit entraîner l’arrêt du traitement.
Nota : prélévement pour dosage de lactacidémie à effectuer au repos sans garrot, dosage immédiat ou transport sur glace.
* Diagnostic :
L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie puis un état comateux. Le diagnostic biologique comporte un abaissement du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à cinq mmol/l, une élévation du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d’acidose métabolique, il convient d’arrêter la metformine et d’hospitaliser d’urgence le malade.
* Incidence :
en France, l’incidence de l’acidose lactique chez les diabétiques traités par metformine est de un cas pour 40 000 années/malade. - RECOMMANDATION
– L’utilisation de ce médicament ne dispense pas du régime hypoglucidique dans tous les cas, ou hypocalorique et hypoglucidique en cas de surpoids.
– Les contrôles biologiques habituels du diabète doivent être régulièrement pratiqués. - SURVEILLANCE DE LA FONCTION RENALE
La créatinine sérique doit être mesurée avant l’établissement du traitement (créatinine normale inférieure à 135 micromoles/litre chez l’homme et inférieure à 110 micromoles/litre chez la femme) et ensuite régulièrement surveillée :
* une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale,
* deux à quatre fois par an lorsque la créatininémie est à la limite supérieure de la normalité, particulièrement chez les sujets âgés pour lesquels cette limite est abaissée.
Chez le sujet âgé, la survenue d’une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique, il convient d’utiliser la metformine sous couvert d’un contrôle régulier de la créatininémie.
Une élévation de la créatininémie, par exemple au début d’un traitement diurétique antihypetenseur, impose la prudence. - ANGIOGRAPHIE
En cas de radiographie avec produits de contraste IV (urographie intraveineuse, angiographie…), le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant l’exploration pour n’être réinstallé que deux jours après l’examen radiologique afin d’éviter la survenue d’une acidose lactique. - UROGRAPHIE
En cas de radiographie avec produits de contraste IV (urographie intraveineuse, angiographie…), le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant l’exploration pour n’être réinstallé que deux jours après l’examen radiologique afin d’éviter la survenue d’une acidose lactique. - INTERVENTION CHIRURGICALE
En cas d’intervention chirurgicale ou d’autres causes de décompensation du diabète, la mise à l’insuline doit être envisagée. - ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
– Certains produits hyperglycémiants (corticoïdes, diurétiques thiazidiques, contraceptifs oraux, danazol…) sont suceptibles de modifier l’évolution du diabète et de nécessiter soit une augmentation des doses, soit l’association à des sulfamides hypoglycémiants, soit une mise à l’insuline.
– La metformine utilisée seule n’entraîne jamais d’hypoglycémie ; toutefois, il faut se méfier des potentialisations d’action en cas d’administration du produit en association avec l’insuline ou les sulfamides hypoglycémiants. - GROSSESSE
Risque lié au diabète :
Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu’il n’est pas équilibré, est à l’origine d’une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.
En période périconceptionnelle, un équilibre aussi bon que possible du diabète doit être réalisé, afin de réduire le risque malformatif.
Risque lié à la metformine :
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, quelques séries portant sur de faibles effectifs n’ont pas montré d’effet malformatif propre de la metformine.
Conduite à tenir :
La rééquilibration du diabète permet de normaliser le déroulement de la grossesse dans cette catégorie de patientes.
Elle fait appel impérativement à l’insuline, quel que soit le type de diabète, I ou II ou gestationnel.
Dans ce dernier cas, il est recommandé d’effectuer le relais d’un traitement oral par l’insuline dès l’instant où une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d’une grossesse exposée à ce médicament : dans ce cas, ceci ne constitue pas l’argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée chez les nouveau-nés de mère diabétique.
- INSUFFISANCE RENALE
Même modérée, organique ou fonctionnelle (créatininémie supérieure ou égale à 135 micromoles/litre chez l’homme et supérieure ou égale à 110 micromoles/litre chez la femme : cette valeur limite est à réduire en fonction de l’âge physiologique et de la masse musculaire). - DESHYDRATATION SEVERE
Diarrhées, vomissements.
Pathologie aiguë comportant un risque d’altération de la fonction rénale. - FIEVRE
Pathologie aiguë comportant un risque d’altération de la fonction rénale. - ETAT DE CHOC
Pathologie aiguë comportant un risque d’altération de la fonction rénale. - SEPTICEMIE
Pathologie aiguë comportant un risque d’altération de la fonction rénale. - INFECTION URINAIRE AIGUE
Pathologie aiguë comportant un risque d’altération de la fonction rénale. - PNEUMOPATHIE
Pathologie aiguë comportant un risque d’altération de la fonction rénale. - ACIDOCETOSE
Grave ou décompensation acidocétosique. - PRECOMA DIABETIQUE
- INSUFFISANCE CARDIAQUE
Expression clinique d’une affection aiguë ou chronique susceptible d’entraîner une hypoxie tissulaire sévère. - INSUFFISANCE RESPIRATOIRE
Expression clinique d’une affection aiguë ou chronique susceptible d’entraîner une hypoxie tissulaire sévère. - INFARCTUS DU MYOCARDE RECENT
Expression clinique d’une affection aiguë ou chronique susceptible d’entraîner une hypoxie tissulaire sévère. - INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
- INTOXICATION ALCOOLIQUE AIGUE
- ALLAITEMENT
En l’absence de données concernant le passage dans le lait maternel, ce médicament est contre-indiquée en cas d’allaitement.
Signes de l’intoxication :
Traitement
Même avec des doses de metformine atteignant 85 g, il n’a pas été observé d’hypoglycémie mais une acidose lactique est survenue dans ces conditions.
En cas d’intoxication, la metformine est dialysable.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
1 / Diabète non insulinodépendant de type II :
– La posologie est en moyenne de deux comprimés par jour en deux prises à douze heures d’intervalle (au cours ou à la fin des repas). Cette posologie peut éventuellement être augmentée
à trois comprimés sans inconvénient.
– La substitution à un autre traitement oral est simple : arrêt de la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et substitution par la metformine à la posologie sus-mentionnée.
2 / Diabète insulinotraité :
Dans le
diabète insulinodépendant, la metformine ne remplace jamais l’insuline mais son association avec elle permet d’en réduire les doses et d’obtenir une meilleure stabilisation de la glycémie. La mesure de la glycémie capillaire permet une adaptation
quotidienne de la posologie d’insuline.
Lorsque le pancréas est encore fonctionnel, la substitution totale par la metformine peut parfois être réalisée.
– Si la dose d’insuline est inférieure à quarante unités, Metformine MERCK 850 mg est administré à
la posologie habituelle de deux comprimés par jour. Simultanément, l’insuline est réduite de deux à quatre unités tous les deux jours.
– Si la dose d’insuline dépasse quarante unités par jour, il est préférable d’hospitaliser le malade pour réaliser
l’association ; la dose quotidienne d’insuline sera réduite le premier jour de trente à cinquante pour cent. Les glycémies capillaires obtenues guideront ensuite la diminution progressive des doses d’insuline.