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ZENAPAX 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 24/11/1999
Dernière mise à jour : 9/3/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  No AMM européenne – EU/1/99/098/001

  
  Forme : SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : PRODUITS ROCHE

  Produit(s) : ZENAPAX

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 5/3/1999
  2. publication JO de l’AMM 4/4/1999
  3. mise sur le marché 23/9/1999

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 561621-4
  
  1
  flacon(s)
  5
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 7/7/1999

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 18
  mois
  
  CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 4
  heure(s)
  
  A TEMPERATURE AMBIANTE

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 5
  ml

  Principes actifs

  • DACLIZUMAB 25 mg

  Principes non-actifs

  • POLYSORBATE 80 excipient
  • CHLORURE DE SODIUM excipient
  • PHOSPHATE DE SODIUM MONOBASIQUE excipient
  • PHOSPHATE DE SODIUM BIBASIQUE excipient
  • HYDROXYDE DE SODIUM OU ACIDE CHLORHYDRIQUE excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L04A-A08.
     Zenapax contient du daclizumab, un anticorps anti-Tac recombinant humanisé de type IgG1, et agit comme un antagoniste du récepteur de l’interleukine 2 (IL-2). Le daclizumab se fixe de manière hautement spécifique à la sous-unité alpha, ou Tac du complexe récepteur à haute affinité pour l’IL-2 (exprimé sur les cellules T activées). Par cette fixation, le daclizumab inhibe la fixation d’IL-2 à son récepteur et son activité biologique. L’administration de Zenapax inhibe l’activation IL-2 -dépendante des lymphocytes, voie-clé de la réponse immunitaire cellulaire à l’origine du rejet d’allogreffe.
     Utilisé selon le schéma thérapeutique recommandé, le daclizumab sature les récepteurs Tac pendant environ 90 jours chez la majorité des patients.
     Des anticorps sont apparus chez environ 9 % des patients traités par Zenapax dans les essais cliniques mais ni l’efficacité, ni la tolérance, ni les taux sériques de daclizumab, ni aucun autre paramètre cliniquement pertinent n’ont semblé affectés.
     Il n’a été observé aucune modification notable des taux de lymphocytes circulants ni de leurs phénotypes cellulaires déterminés par cytofluorométrie de flux (FACS) autre qu’une diminution transitoire et attendue des cellules Tac+.
     Association thérapeutique chez les receveurs d’allogreffe rénale :
     Dans les études de phase III, Zenapax était associé à une combinaison immunosuppressive classique de ciclosporine (5 mg/kg) et de corticoïdes (prednisone ou prednisolone), avec ou sans azathioprine (4 mg/kg).
     Zenapax s’est montré statistiquement supérieur au placebo dans la réduction du taux de rejets des allogreffes rénales six mois après transplantation aigus confirmés par biopsie. Le délai d’apparition d’un rejet était aussi allongé de façon significative. Aucun rejet rebond n’a été observé.
     Les données de tolérance des études de Phase III ont montré un taux de survie à 12 mois de 95% dans le groupe placebo et de 99% dans le groupe traité par Zenapax.
     Il n’a pas été observé de syndrome de libération de cytokines après administration de Zenapax.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Lors d’essais cliniques menés chez des patients bénéficiant d’une allogreffe rénale et traités par Zenapax à raison de 1 mg/kg tous les 14 jours avec un total de 5 doses, les pics sériques moyens (moyennes +/- déviation standard) ont augmenté entre la première dose (21 +/- 14 microg/ml) et la cinquième dose (32 +/- 22 microg/ml). La concentration sérique résiduelle moyenne +/- déviation standard (DS), avant administration de la cinquième dose, était de 7.6 +/- 4 microg/ml. Des concentrations sériques de 0.5 à 0.9 microg/ml sont nécessaires à la saturation des récepteurs de l’IL-2 et des concentrations de 5 à 10 microg/ml sont nécessaires pour inhiber l’activité biologique IL-2-dépendante.
     Pour la majorité des patients, le schéma posologique recommandé pour Zenapax permet de maintenir des concentrations sériques suffisantes pour saturer les récepteurs IL-2R alpha des lymphocytes T activés pendant plus de 90 jours après la transplantation. Ces trois premiers mois constituent la période la plus critique après la transplantation.
     Chez des patients ayant bénéficié d’une allogreffe rénale, la demi-vie d’élimination finale estimée du daclizumab a été comprise entre 270 et 919 heures (moyenne : 480 heures), ce qui est équivalent à la valeur rapportée pour les IgG humaines, qui est comprise entre 432 et 552 heures (en moyenne : 480 heures). Cela est imputable à l’humanisation de la protéine.
     Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance systémique du daclizumab était influencée par le poids corporel total, l’âge, le sexe, la protéinurie et l’ethnie.
     L’influence du poids corporel sur la clairance systémique justifie l’administration de Zenapax sur la base d’une dose exprimée en mg/kg et maintient l’exposition au médicament à l’intérieur d’un intervalle de +/- 30% centré sur la référence d’exposition pour des groupes de patients avec une grande variété de caractéristiques démographiques. Aucune adaptation posologique fondée sur une autre covariable identifiée (genre, protéinurie, race et âge) n’est nécessaire pour les patients bénéficiant d’une allogreffe rénale.
     Pédiatrie :
     Les résultats préliminaires d’une étude de pharmacocinétique en cours chez 30 enfants montrent que les taux sériques de daclizumab sont comparables à ceux observés chez les adultes recevant le daclizumab à la même posologie. La sous-unité Tac du récepteur de l’IL-2 était saturée immédiatement après administration de la première dose de 1 mg/kg et le restait 3 mois au minimum. La saturation de la sous-unité Tac du récepteur de l’IL-2 était comparable à celle observée chez les adultes recevant le daclizumab à la même posologie.
     Il n’existe pas d’interaction pharmacocinétique entre Zenapax et l’acide mycophénolique, le métabolite actif du mycophénolate de mofétil (Cellcept).

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     Zenapax est indiqué dans la prophylaxie du rejet aigu d’organe chez les patients recevant une transplantation rénale allogénique de novo, et doit être utilisé en association avec des protocoles immunosuppresseurs incluant ciclosporine et corticoïdes, chez les patients non hyperimmunisés.
  3. REJET DE GREFFE DE REIN(PREVENTION)

  Effets secondaires

  2. NAUSEE (FREQUENT)
  3. TROUBLE NEUROVEGETATIF (FREQUENT)
  4. TROUBLE NEUROLOGIQUE (FREQUENT)
  5. HYPERTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
  6. TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE (FREQUENT)
  7. REACTION D’HYPERSENSIBILITE (RARE)

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de Zenapax chez les patients hyperimmunisés.
     Des réactions anaphylactiques peuvent survenir après administration de protéines. Des réactions sévères d’hypersensibilité après administration de Zenapax ont rarement été rapportées.
     Les traitements des réactions sévères d’hypersensibilité doivent donc être immédiatement disponibles.
     Les patients recevant un traitement immunosuppresseur à la suite d’une transplantation sont exposés à un risque accru de développement de syndromes lymphoprolifératifs et d’infections opportunistes.
     Jusqu’à présent, bien que Zenapax soit un médicament immunosuppresseur, aucune augmentation de la fréquence des syndromes lymphoprolifératifs ou des infections opportunistes n’a été notée chez les patients traités par Zenapax.
     Les conséquences d’une deuxième, voire d’autres, cure(s) ultérieure(s) de Zenapax chez les transplantés n’ont pas été évaluées.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
  3. GROSSESSE
     Zenapax est contre-indiqué pendant la grossesse.
     Du fait de son action immunosuppressive, l’exposition au daclizumab pourrait avoir d’éventuels effets sur le développement du foetus au cours de la grossesse.
  4. ALLAITEMENT
     Zenapax est contre-indiqué en cas d’allaitement.
     Du fait de son action immunosuppressive, l’exposition au daclizumab pourrait avoir d’éventuels effets sur le développement du nourrisson au cours de l’allaitement.

  Surdosage

  Traitement
  
  La dose maximale tolérée n’a pas été déterminée chez l’homme et n’a pu être atteinte chez les animaux recevant Zenapax. Une dose de 1.5 mg/kg a été administrée à des patients ayant fait l’objet d’une greffe de moelle osseuse, sans aucun effet indésirable
  associé. Lors d’une étude de toxicité à dose unique, une dose de 125 mg/kg a été administrée par voie intraveineuse à des souris sans induire aucune manifestation de toxicité.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  La dose recommandée est d’un mg/kg.
  La dose initiale de Zenapax doit être administrée dans les vingt quatre heures qui précèdent la transplantation.
  La dose suivante et chaque dose ultérieure doivent être administrées à raison d’une
  dose tous les quatorze jours, avec un total de cinq doses.
  .
  Posologies particulières :
  * Enfant :
  Des études spécifiques et contrôlées en pédiatrie ne sont pas encore terminées.
  Les données de pharmacocinétique disponibles sont très limitées.
  * Sujet
  âgé :
  L’expérience acquise avec Zenapax chez les personnes âgées (au-delà de 65 ans) est limitée en raison du faible nombre de sujets âgés bénéficiant d’une transplantation rénale ; aucune donnée ne suggère que les patients âgés nécessitent une
  posologie différente de celle des patients plus jeunes.
  * Sujet atteint d’insuffisance rénale sévère :
  Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
  * Sujet atteint d’insuffisance hépatique
  sévère :
  Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
  .
  Mode d’emploi :
  Zenapax ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes ayant l’expérience de l’utilisation de traitements immunosuppresseurs
  après greffe d’organe.
  Le volume de Zenapax contenant la dose appropriée est ajouté à 50 ml de sérum physiologique stérile à 0.9% puis est administré par voie intraveineuse sur une période de 15 minutes. Il peut être injecté par voie périphérique ou
  centrale.
  Pour effectuer le mélange, ne pas agiter la solution, mais retourner doucement la poche afin d’empêcher la formation de mousse. Une attention particulière doit être portée à la stérilité de la solution préparée car le produit ne contient ni
  protecteur antimicrobien, ni agent bactériostatique. Zenapax se présente sous la forme d’une solution incolore contenue dans un flacon à usage unique ; toute fraction de médicament non utilisée doit être jetée. Les substances médicamenteuses à usage
  parentéral doivent être visuellement vérifiées avant administration pour déceler la présence éventuelle de particules ou d’un changement de coloration. Une fois la perfusion préparée, elle doit être administrée immédiatement par voie intraveineuse. Si
  la dilution a été pratiquée dans des conditions strictes d’asepsie, elle peut être conservée 24 heures au réfrigérateur entre 2 et 8 degrès.
  Aucun autre médicament ou produit ne doit être ajouté ou injecté simultanément dans la même tubulure.

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