REVASC 15 mg poudre et solvant pour solution injectable (Hôp)

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REVASC 15 mg poudre et solvant pour solution injectable (Hôp)

Introduction dans BIAM : 3/12/1999
Dernière mise à jour : 8/3/2001

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Autres dénominations :
    No AMM européenne – EU/1/97/043/002


    Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : RHONE POULENC RORER

    Produit(s) : REVASC

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 9/7/1997
    2. publication JO de l’AMM 25/7/1997
    3. mise sur le marché 31/1/1999

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 561137-5

    10
    ampoule(s) de solvant
    1
    ml
    verre

    10
    flacon(s) de poudre
    2
    ml
    verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 31/1/1999


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    A L’ABRI DE LA LUMIERE
    CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
    heure(s)

    CONSERVER AU REFRIGERATEUR

    Régime : liste I

    Prix Pharmacien HT : 1050 F

    Composition

    Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

    Principes actifs

    • DESIRUDINE 15 mg

      Quantité correspondant à environ 270000 unités antithrombine, soit 18000 unités antithrombine par mg de désirudine selon le second étalon international de l’OMS pour l’ a-thrombine.La désirudine, molécule obtenue par la méthode dite de l’ADN recombinant utilisant des cellules de levure, est un polypeptide composé d’une seule chaîne de 65 acides aminés avec 3 ponts disulfure.

    Principes non-actifs

    1. ANTITHROMBOTIQUE (AUTRE) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : B01A-X02.
      Mécanisme d’action :
      La désirudine est un inhibiteur très puissant et sélectif de la thrombine, qu’elle soit libre ou liée au thrombus. Une augmentation moyenne du TCA au pic d’un facteur de 1.4 par rapport à sa valeur de base est observée après injection sous cutanée de 15 mg de désirudine deux fois par jour. Elle n’agit pas sur d’autres enzymes de l’hémostase (facteurs IXa et Xa, kallikréine, plasmine, tPA ou protéine C activée), lorsque les concentrations sériques restent dans les limites thérapeutiques. Elle n’a aucun effet non plus sur d’autres protéases à sérine comme les enzymes pancréatiques trypsine et chymotrypsine, ni sur l’activation du complément par la voie classique ou alternative.
      Deux études contrôlées en double aveugle ont montré que l’incidence globale d’épisodes thromboemboliques chez les patients traités avec 15 mg de désirudine 2 fois par jour (N = 370) était inférieure de moitié à celle observée avec des doses standard d’héparine non fractionnée (N = 396 ; p < 0.0001). Le taux de thromboses veineuses profondes proximales ne représentait qu'un cinquième de celui constaté sous héparine (p < 0.0001). A ce jour les données cliniques ne concernent que la chirurgie de la hanche.
      Effets pharmacodynamiques :
      Les propriétés anticoagulantes de la désirudine sont mises en évidence par sa capacité à prolonger le temps de coagulation du plasma humain et du plasma de rat, qu’elles soient induites directement (temps de thrombine), par la voie intrinsèque (TCA) ou extrinsèque (TQ). La désirudine n’a pas d’action fibrinolytique.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Absorption :
      L’absorption de la désirudine nécessite en moyenne 4.1, 4.5 et 5.4 heures pour des doses respectives de 0.1, 0.3 et 0.5 mg/kg (moyenne générale = 4.6 h). L’absorption est complète d’après les aires moyennes sous les courbes (ASC).
      Après des doses uniques en SC de 0.1 à 0.75 mg/kg, les concentrations plasmatiques de désirudine augmentent rapidement, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 3 h.
      Les valeurs de Cmax comme les ASC sont proportionnelles à la dose.
      Distribution :
      La désirudine diffuse dans l’espace extracellulaire avec un volume de distribution à l’état d’équilibre de 0.25 l/kg indépendamment de la dose.
      Métabolisme et élimination :
      L’élimination plasmatique de la désirudine est rapide dans une première phase : approximativement 90% d’une dose administrée par voie intraveineuse (IV) en bolus disparaissent du plasma dans les 2 heures suivant l’injection. Vient ensuite une phase d’élimination terminale plus lente. La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 2 à 3 h environ et ne dépend pas de la dose. Le temps de résidence moyen dans l’organisme est environ de 1.7 à 2 h et de 6 à 7 h après administration IV et SC respectivement.
      L’excrétion urinaire totale de la désirudine atteint 40 à 50% de la dose administrée. Certains métabolites (molécules auxquelles il manque 1 ou 2 acides aminés C-terminaux de la désirudine) ne représentent qu’une proportion mineure de l’excrétion urinaire ( < 7%). Les données des études in vitro et in vivo chez l'animal indiquent que la majeure partie de la désirudine est métabolisée et éliminée par le rein. Il ne semble pas que l'élimination hépatique de la désirudine ou du complexe thrombine-désirudine soit significative.
      La clairance totale de la désirudine a été trouvée identique quelle que soit la voie d’administration, SC ou IV (1.95 à 2.20 ml/min/kg) et indépendante de la dose. Les clairances totale et rénale de la désirudine sont légèrement réduites chez le sujet âgé par rapport aux jeunes volontaires sains. Cette diminution pouvant être considérée comme dénuée d’effet clinique significatif, elle ne nécessite donc pas d’ajustement de la dose.

    1. ***
      Prévention des thromboses veineuses profondes après chirurgie orthopédique (prothèse de hanche ou de genou).
    2. THROMBOSE VEINEUSE(PREVENTION)

    1. COMMENTAIRE GENERAL
      La plupart des événements indésirables signalés dans les essais cliniques contrôlés comparant l’administration de 15 mg de désirudine deux fois par jour à celle d’une dose standard d’héparine non fractionnée s’expliquent par la nature même des interventions chirurgicales de la hanche et par le mécanisme d’action de ces deux médicaments. Comme avec les autres anticoagulants, les effets indésirables les plus fréquents sont d’ordre hémorragique. Les événements indésirables signalés dans plus de 1% des cas, indépendamment de leur lien de causalité avec le traitement, sont les suivants.
    2. HEMORRAGIE POSTOPERATOIRE
    3. NAUSEE
    4. FIEVRE
    5. NODULE AU POINT D’INJECTION
    6. HEMATOME
    7. ANEMIE
    8. HYPOTENSION ARTERIELLE
    9. RETENTION D’URINE
    10. THROMBOPHLEBITE
    11. HYPOKALIEMIE
    12. INSOMNIE
    13. VOMISSEMENT
    14. CONSTIPATION
    15. OEDEME DES MEMBRES INFERIEURS
    16. CYSTITE
    17. SENSATION DE VERTIGE
    18. HEMATURIE
    19. ARTHROPATHIE

    1. MISE EN GARDE
      La désirudine ne doit pas être administrée en intramusculaire en raison du risque d’hématome local.
      La désirudine, comme les autres anticoagulants, devra être utilisée avec précaution en cas de risque hémorragique accru, comme la chirurgie lourde, biopsie ou ponction d’un vaisseau non compressible au cours du dernier mois ; en cas d’antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique, saignement intracrânien ou intraoculaire incluant la rétinopathie diabétique hémorragique ; en cas d’AVC ischémique de moins de 6 mois de trouble connu de l’hémostase (congénital ou acquis, par exemple déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S, pathologie hépatique) ou d’antécédent de saignement gastrointestinal ou pulmonaire au cours des 3 derniers mois.
    2. SURVEILLANCE DE L’HEMOSTASE
      Surveiller le TCA chez les patients ayant un risque accru de complications hémorragiques dû à des perturbations de la fonction hépatique et/ou une insuffisance rénale modérée et chez les patients recevant simultanément des anticoagulants oraux. Chez ces patients le TCA au pic ne devra pas être supérieur à 85 secondes ou à deux fois la limite supérieure des valeurs normales du TCA. Si nécessaire, le traitement par la désirudine devra alors être interrompu jusqu’à ce que le TCA revienne dans cette zone thérapeutique, moment auquel le traitement avec la désirudine pourra être repris à une dose plus faible.
    3. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
      Revasc doit être utilisé avec précaution chez les patients sous anticoagulants et/ou antiagrégants plaquettaires et/ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Il est recommandé de rechercher tout signe hémorragique éventuel. L’utilisation concomitante de désirudine et de thrombolytiques ou de ticlopidine n’a pas été évaluée chez ce type de patients.
    4. SURDOSAGE
      L’effet anticoagulant de la désirudine peut être difficile à neutraliser. On peut toutefois raccourcir le TCA en administrant de la desmopressine (DDAVP) par voie intraveineuse.
    5. ALLAITEMENT
      En l’absence de données sur le passage de désirudine dans le lait maternel, l’allaitement est déconseillé pendant le traitement ou une alternative thérapeutique doit être proposée.

    1. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
      Antécédents d’hypersensibilité aux hirudines, qu’elles soient naturelles ou recombinantes.
    2. TROUBLES DE LA COAGULATION
      Hémorragie et/ou troubles irréversibles de la coagulation.
    3. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
    4. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
    5. HYPERTENSION ARTERIELLE NON CONTROLEE
    6. ENDOCARDITE BACTERIENNE AIGUE
    7. GROSSESSE
      La désirudine est contre-indiquée pendant la grossesse. Par conséquent, un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer doit être réalisé avant l’administration. Lors des études précliniques, des malformations à la naissance caractérisées par des spina bifida chez le lapin et des omphalocèles chez le rat ont été observées à des doses comparables ou supérieures à la fourchette thérapeutique utilisée chez l’homme et ont été considérées comme liées à l’administration de désirudine.

    Traitement

    Il n’existe pas d’antidote de la désirudine. Un surdosage de désirudine pourrait entraîner des complications hémorragiques. Dans ce cas, arrêter le traitement avec la désirudine. Transfuser des solutés de remplissage vasculaire et/ou réaliser une
    transfusion sanguine, si cela s’avère nécessaire.

    Voies d’administration

    – 1 – SOUS-CUTANEE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    Adulte et patient âgé :
    La dose recommandée est de 15 mg de désirudine 2 fois par jour. La première injection sera effectuée 5 à 15 minutes avant l’intervention chirurgicale mais le cas échéant après l’induction d’une anesthésie
    locorégionale. Le traitement par la désirudine doit ensuite être poursuivi en postopératoire à raison de 2 injections par jour pendant 9 à 12 jours (12 jours représentant le maximum) ou jusqu’à déambulation active et complète du patient (considérer le
    plus court de ces deux délais). Aucune expérience clinique ne permet actuellement de justifier la prolongation du traitement avec la désirudine au-delà de 12 jours.
    Enfant :
    On ne dispose d’aucune expérience concernant l’emploi de désirudine chez
    l’enfant.
    .
    Posologies particulières :
    Insuffisant rénal :
    La désirudine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, ce qui correspond à une créatininémie supérieure
    à 2.5 mg/dl ou 221 micromol/l). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 60 ml/min), une surveillance du TCA (temps de céphaline activée) devra être réalisée.
    Insuffisant hépatique
    :
    La désirudine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance du TCA est recommandée.

    Mode d’administration
    :
    Administration par injection sous-cutanée, de préférence au niveau de l’abdomen. Choisir au moins 4 sites d’injection différents utilisés tour à tour.
    La solution extemporanée aqueuse doit être préparée dans des conditions d’asepsie rigoureuse en
    prélevant 0.5 ml de solvant dans l’ampoule et en l’ajoutant à la poudre contenue dans le flacon. La dissolution du médicament est rapide après une légère agitation. La solution reconstituée doit être utilisée le plus rapidement possible. Elle est
    cependant stable 24 heures au réfrigérateur (2 à 8 degrés C).
    Après cette période la solution reconstituée ne doit plus être utilisée.
    Ne pas utiliser les flacons de solution reconstituée contenant des particules en suspension.


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