FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion (Hôp)

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FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 10/12/1999
Dernière mise à jour : 2/2/2000

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Forme : SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : PHARMACIE CENTRALE DES HOPITAUX

    Produit(s) : FOMEPIZOLE AP-HP

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 6/5/1999
    2. mise sur le marché 22/10/1999
    3. publication JO de l’AMM 9/11/1999
    4. rectificatif d’AMM 9/11/1999

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 562023-3

    5
    ampoule(s)
    20
    ml
    verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités 28/12/1999


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
    A L’ABRI DE LA LUMIERE

    Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
    heure(s)

    CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
    A L’ABRI DE LA LUMIERE

    Régime : liste I

    Composition

    Expression de la composition : EXPRIME POUR :

    Volume : 20
    ml

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. ANTIDOTE (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : V03A-B40.
      Propriétés pharmacodynamiques liées à l’indication :
      Le fomépizole est un inhibiteur compétitif de l’alcool déshydrogénase (ADH). L’ADH catalyse la première étape du métabolisme de l’éthylèneglycol au niveau hépatique. Le traitement par le fomépizole bloque la formation des métabolites toxiques de l’éthylèneglycol et induit un allongement de sa demi-vie plasmatique. L’éthylèneglycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire.
      La demi-vie plasmatique spontanée de 4 heures de l’éthylèneglycol est prolongée à 10-16 heures sous l’effet du fomépizole.
      L’efficacité du fomépizole dans le traitement de l’intoxication par l’éthylèneglycol a été montrée chez le chien et le singe avec, respectivement, des doses de charge de 20 et de 50 mg/kg.
      Chez des volontaires sains, l’effet pharmacologique du fomépizole a été montré de façon indirecte, par la mise en évidence d’une interaction métabolique avec l’éthanol également métabolisé par l’ADH. Des doses de fomépizole de 7 à 20 mg/kg par voie orale ou intraveineuse sont efficaces.
      Propriétés pharmacodynamiques générales :
      Des études chez les rongeurs suggèrent des effets dépresseurs modérés du sulfate de fomépizole sur le système nerveux central.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Le sulfate de fomépizole diffuse rapidement dans l’organisme. Le volume de distribution est d’environ 0.7 l/kg.
      La cinétique d’élimination du fomépizole apparaît non linéaire et saturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. La cinétique d’élimination serait linéaire pour des doses plus faibles.
      Le fomépizole est presque totalement métabolisé dans l’organisme. Le principal métabolite, le 4-carboxypyrazole, n’a pas d’effet inhibiteur in vitro sur l’activité de l’ADH humaine.
      Le métabolisme du fomépizole pourrait impliquer un (ou des) isoenzyme(s) du cytochrome P450. Un second système enzymatique pourrait être mis en jeu pour des concentrations élevées.
      L’excrétion du fomépizole et de ses métabolites est principalement urinaire. Seulement 2 à 3% de la quantité de fomépizole administrée sont excrétés dans l’urine sous forme inchangée.
      Le fomépizole est dialysable. Le coefficient d’extraction, déterminé chez des patients intoxiqués hémodialysés, est compris entre 0.70 et 0.78 et l’extraction horaire se situe entre 0.41 et 1.15 mg/kg/h.

    1. ***
      Le sulfate de fomépizole est un antidote, utilisé dans le traitement des intoxications aiguës par l’éthylèneglycol.
      L’intoxication par l’éthylèneglycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique supérieur à 16 mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale.
      L’existence d’un trou osmolaire augmenté, non expliqué par la présence d’éthanol, permet d’estimer la concentration plasmatique d’éthylèneglycol en l’attente d’un dosage spécifique.
    2. INTOXICATION PAR L’ETHYLENE GLYCOL

    1. SENSATION DE VERTIGE
    2. VERTIGE
    3. CEPHALEE
    4. NAUSEE
    5. VOMISSEMENT
    6. DOULEUR AU POINT D’INJECTION
    7. VEINITE
    8. PRURIT
    9. ERUPTION CUTANEE
    10. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
    11. EOSINOPHILIE

    1. REACTION ALLERGIQUE
      Des réactions allergiques mineures ont été rapportées chez quelques patients (éruption cutanée, éosinophilie). Il convient de surveiller l’apparition de ces symptômes.
      La prise en charge du patient doit être modifiée en cas de manifestation allergique majeure (angioedème, bronchospasme, choc anaphylactique…). Il convient alors d’arrêter immédiatement la perfusion de sulfate de fomépizole en l’absence d’une autre cause établie, d’instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer le produit au patient. Un traitement par l’éthanol sera débuté et l’hémodialyse sera discutée.
    2. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
      La surveillance biologique du traitement repose sur le dosage des transaminases hépatiques et de la numération formule sanguine pour la recherche d’une éventuelle éosinophilie pendant le mois suivant le traitement.
    3. INSUFFISANCE HEPATIQUE
      Une insuffisance hépatique préexistante nécessite une surveillance attentive des transaminases hépatiques.
    4. NE PAS INJECTER EN BOLUS
    5. GROSSESSE
      L’utilisation du formépizole pendant la grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire.
    6. CONDUCTEURS DE VEHICULES
      L’attention doit être attirée sur les risques éventuels d’étourdissements et de vertiges dus au traitement.
      Il est déconseillé de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines les premiers jours suivant l’arrêt du traitement.

    1. HYPERSENSIBILITE AUX PYRAZOLES

    Signes de l’intoxication :

    1. NYSTAGMUS
    2. TROUBLE DE L’ELOCUTION

    Traitement

    Des troubles de la vision (nystagmus) et du langage ont été observés pour des doses de 50 à 100 mg/kg chez le volontaire sain.
    En cas de surdosage important, le sulfate de fomépizole étant dialysable, il conviendra de discuter l’intérêt de la mise en
    place de l’hémodialyse en fonction des effets observés.

    Voies d’administration

    – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    L’administration est réalisée par voie intraveineuse lente en 45 minutes.
    1) Patient intoxiqué ayant une fonction rénale normale :
    Injection d’une dose de charge de 15 mg/kg, puis doses d’entretien toutes les 12 heures en fonction
    des résultats des dosages d’éthylèneglycol plasmatique selon le schéma suivant :
    – Lorsque le taux d’éthylèneglycol plasmatique est compris entre 0.1 et 0.3 g/l une dose de charge de 15 mg/kg de fomépizole est suffisante.
    – Lorsque le taux
    d’éthylèneglycol plasmatique est de 0.35 g/l (soit 5.6 mmol/l) une dose de charge de 15 mg/kg de fomépizole est administrée à T0 suivi d’une dose de 7.5 mg/kg à T+12 heures.
    – Lorsque le taux d’éthylèneglycol plasmatique est de 0.75 g/l (soit 12 mmol/l)
    une dose de charge de 15 mg/kg de fomépizole est administrée à T0 suivi d’une dose de 10 mg/kg à T+12 heures puis une dose de 7.5 mg/kg à T+24 heures.
    – Lorsque le taux d’éthylèneglycol plasmatique est de 1.5 g/l (soit 24 mmol/l) une dose de charge de
    15 mg/kg de fomépizole est administrée à T0 suivi d’une dose de 10 mg/kg à T+12 heures et à T+24 heures puis une dose de 7.5 mg/kg à T+36 heures.
    – Lorsque le taux d’éthylèneglycol plasmatique est de 3 g/l (soit 48 mmol/l) une dose de charge de 15 mg/kg
    de fomépizole est administrée à T0 suivi d’une dose de 10 mg/kg à T+12 heures, T+24 heures, T+36 heures puis une dose de 7.5 mg/kg à T+48 heures.
    – Lorsque le taux d’éthylèneglycol plasmatique est de 6 g/l (soit 96 mmol/l) une dose de charge de 15 mg/kg
    de fomépizole est administrée à T0 suivi d’une dose de 10 mg/kg à T+12 heures, T+24 heures, T+36 heures puis une dose de 7.5 mg/kg à T+48 heures et une dose de 5 mg/kg à T+60 heures.
    Lorsque le sulfate de fomépizole est employé, l’éthylèneglycol est
    éliminé uniquement par voie urinaire et induit une polyurie osmotique. Une hydratation suffisante (orale, accessoirement veineuse) est nécessaire pour prévenir le risque de déshydratation et d’hypernatrémie et favoriser une clairance urinaire élevée de
    l’éthylèneglycol (30 à 35 ml/min).
    2) Patient intoxiqué ayant une insuffisance rénale oligo-anurique :
    La poursuite du traitement est à réaliser dans un centre spécialisé. L’hémodialyse est nécessaire s’il existe une acidose et une insuffisance rénale
    aiguë. Le sulfate de fomépizole est alors administré sous forme d’une dose de charge de 15 mg/kg puis d’une perfusion continue d’un mg/kg/heure pendant toute la durée de l’hémodialyse.
    L’hémodialyse et l’administration du sulfate de fomépizole sont
    interrompues lorsqu’il n’existe plus d’acidose métabolique et que la concentration plasmatique d’éthylèneglycol est inférieure à 0.1 g/l (1.6 mmol/l).
    Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement :
    Ionogramme veineux pour calculer le
    trou anionique, créatininémie et gaz du sang (acidose). Ce bilan doit être renouvelé au cours du traitement, toutes les 8 à 12 heures, afin de suivre l’évolution du trou anionique et de la créatininémie.
    L’efficacité du traitement est jugée sur la
    normalisation de ces paramètres ainsi que sur l’amélioration des symptômes cliniques (absence d’aggravation neurologique et maintien de la diurèse).
    .
    Mode d’emploi :
    Le traitement doit être débuté devant toute suspicion d’intoxication par
    l’éthylèneglycol, le plus précocement possible après la prise du toxique, même en l’absence de signes de toxicité.
    Un dosage sanguin d’éthylèneglycol doit être effectué lors de l’admission ; l’attente du résultat ne doit pas pour autant retarder la mise
    en route du traitement.
    Lorsque les dosages d’éthylèneglycol sont disponibles, il convient de les réaliser toutes les 12 à 24 heures.
    Le sulfate de fomépizole est dilué dans 250 ml de chlorure de sodium isotonique à 0.9% ou dans une solution glucosée à
    5%.
    Le sulfate de fomépizole ne doit pas être administré non dilué ou en bolus.


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