TEMODAL 100 mg gélules (Hôp)
TEMODAL 100 mg gélules (Hôp)
Introduction dans BIAM : 7/2/2000
Dernière mise à jour : 26/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No AMM européenne – EU/1/98/096/005
Forme : GELULES
Etat : commercialisé
Laboratoire : SCHERING PLOUGHProduit(s) : TEMODAL
Evénements :
- octroi d’AMM 26/1/1999
- publication JO de l’AMM 26/2/1999
- rectificatif d’AMM 18/8/1999
- mise sur le marché 16/12/1999
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 561350-0
1
flacon(s)
5
unité(s)
verre
bleueEvénements :
- agrément collectivités 13/1/2000
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 24
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 30 DEGRES Régime : liste I
Prix Pharmacien HT : 3280 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- TEMOZOLOMIDE 100 mg
- LACTOSE ANHYDRE excipient
- SILICE COLLOIDALE ANHYDRE excipient
- CARBOXYMETHYLAMIDON SODIQUE excipient
- TARTRIQUE ACIDE excipient
- STEARIQUE ACIDE excipient
- GELATINE excipient de la gélule
- DIOXYDE DE TITANE excipient de la gélule
- LAURYLSULFATE DE SODIUM excipient de la gélule
- COLORANT colorant (gélule)
- CYTOSTATIQUE ALKYLANT (AUTRE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L01A-X03.
Le témozolomide est un dérivé triazène qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC), composé actif. La cytotoxicité du MTIC est vraisemblablement due principalement à une alkylation de la guanine en position O6 et à une alkylation supplémentaire en position N7. Les lésions cytotoxiques qui sont développées par la suite sont supposées entraîner une réparation aberrante de l’ADN méthylé.
Les données d’efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance Karnofsky [IPK] supérieur ou égale à 70), en progression ou récidivant après une chirurgie et une radiothérapie, proviennent de deux essais cliniques. L’un était un essai non comparatif chez 138 patients (29% avaient reçu une chimiothérapie préalable), et l’autre était un essai randomisé contrôlé contre produit de référence, la procarbazine, chez un total de 225 patients (67% avaient reçu une chimiothérapie préalable à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par imagerie de résonance médicale (IRM) ou une aggravation neurologique. Dans l’essai non comparatif, la SSP à 6 mois était de 19%, la survie moyenne sans progression était de 2.1 mois, et la survie moyenne totale de 5.4 mois. Le taux de réponse objective, défini par des IRM, était de 8%.
Dans l’essai randomisé, la SSP à 6 mois était significativement plus importante pour le témozolomide que pour la procarbazine (21% versus 8%, respectivement – test du chi 2 : p = 0.008) avec une SSP moyenne de 2.89 et 1.88 mois, respectivement (log rank p = 0.0063). La survie moyenne était de 7.34 et 5.66 mois respectivement pour le témozolomide et la procarbazine (log rank p = 0.33). A 6 mois, le pourcentage des patients survivants était significativement plus élevé dans le bras témozolomide (60%) comparé au bras procarbazine (44 %) (test du chi 2 : p = 0.019). Chez les patients préalablement traités par chimiothérapie, un bénéfice a été noté pour ceux ayant un IPK de 80 ou plus.
Les données sur la durée jusqu’à aggravation de l’état neurologique comme celles sur la durée jusqu’à aggravation de l’indice de performance (IPK restant au-dessus de 60 ou une diminution d’au moins 30 points) étaient en faveur du témozolomide par rapport à la procarbazine. Les temps médians jusqu’à progression pour ces critères d’évaluation sont plus longs pour le témozolomide que pour la procarbazine, entre 0.7 et 2.1 mois (log rank p = < 0,01 à 0,03).
* Propriétés pharmacocinétiques :
Les études cliniques et les données précliniques suggèrent que le témozolomide traverse rapidement la barrière hématoencéphalique et se retrouve dans le liquide céphalorachidien (LCR). La pénétration dans le LCR a été confirmée chez un patient. Sur la base de l’ASC du témozolomide l’exposition du LCR était approximativement 30% de celle du plasma, ce qui est cohérent avec les données chez l’animal. Après administration orale chez l’adulte, le témozolomide est rapidement absorbé avec des pics de concentration observés parfois dès 20 minutes après administration (temps moyen compris entre 0.5 et 1.5 heure). La demi-vie plasmatique est approximativement de 1.8 heure. L’augmentation des concentrations plasmatiques est dose-dépendante. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose. Le témozolomide est faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20%) et, par conséquent, est peu susceptible d’interagir avec des produits très fortement liés. Après administration orale de témozolomide marqué au carbone 14, l’excrétion fécale moyenne de 14C dans les 7 jours suivant l’administration était de 0.8%, signe d’une absorption complète. La voie principale d’élimination est la voie rénale. Après administration orale, environ 5 à 10% de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures, et le reste est excrété sous forme d’acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
L’analyse des paramètres pharmacocinétiques de population du témozolomide a montré que la clairance est indépendante de l’âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une autre étude pharmacocinétique, les profils pharmacocinétiques des patients atteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré étaient identiques à ceux observés chez les patients dont la fonction hépatique était normale.
Les enfants présentent une ASC plus élevée que les adultes ; cependant, la dose maximale tolérée (DMT) est de 1 000 mg/m2 par cycle de traitement à la fois chez l’enfant et chez l’adulte.
- ***
Traitement des patients atteints de gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astracytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard. - GLIOME MALIN CEREBRAL
- NAUSEE (FREQUENT)
Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement le plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (42 %). Cet effet a été habituellement de grade 1 ou 2 et a disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des nausées sévères a été de 4 %. - VOMISSEMENT (FREQUENT)
Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement le plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement des vomissements (35 %). Cet effet a été habituellement de grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et a disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L’incidence des vomissements sévères a été de 4%. - THROMBOPENIE
Une thrombocytopénie est survenue respectivement chez 19% des patients. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de Temodal chez 8% des patients. - NEUTROPENIE
Une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue respectivement chez17% des patients. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de Temodal chez 4 % des patients. - INSUFFISANCE MEDULLAIRE
L’hypoplasie médullaire était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre les jours 21 et 28), et rapidement réversible, généralement en 1 à 2 semaines. Aucune preuve de l’existence d’une hypoplasie médullaire cumulative n’a été mise en évidence. - ASTHENIE (FREQUENT)
Dans 22% des cas. - CONSTIPATION (FREQUENT)
Chez 17% des patients. - CEPHALEE (FREQUENT)
- ANOREXIE (FREQUENT)
Chez 11% des patients. - DIARRHEE (FREQUENT)
observée chez 8% des patients. - RASH (FREQUENT)
RapÃportéesq chez 6% des patients. - FIEVRE (FREQUENT)
RapÃportéesq chez 6% des patients. - SOMNOLENCE (FREQUENT)
RapÃportéesq chez 6% des patients. - DOULEUR ABDOMINALE (PEU FREQUENT)
- VERTIGE (PEU FREQUENT)
- POIDS(DIMINUTION) (PEU FREQUENT)
- DYSPNEE (PEU FREQUENT)
- DYSPEPSIE (PEU FREQUENT)
- ALOPECIE (PEU FREQUENT)
- PRURIT (PEU FREQUENT)
- MALAISE (PEU FREQUENT)
- DYSGUEUSIE (PEU FREQUENT)
- PARESTHESIE (PEU FREQUENT)
- PRECAUTIONS PARTICULIERES
Chez les patients atteints de glioblastome multiforme en rechute ayant un faible indice de Karnofsky ou d’autres maladies invalidantes ou infections, la décision d’administrer Temodal doit être prise en fonction du rapport bénéfice/risque pour le patient et des risques inhérents à la pathologie associée. - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
Avant le début du traitement, les résultats des paramètres biologiques suivants doivent être : numération absolue en neutrophiles supérieur à 1500/mm3 et numération des plaquettes supérieur à 100000/mm3. Une numération formule sanguine complète doit être réalisée à J 22 (soit 21 jours après la première administration) ou dans les 48 heures suivant, puis de façon hebdomadaire jusqu’à ce que le nombre absolu des neutrophiles soit supérieur à 1500/mm3 et la numération plaquettaire supérieure à 100000/mm3. Si le nombre absolu des neutrophiles diminue à moins de 1000/mm3 ou la numération plaquettaire à moins de 50000/mm3 lors d’un cycle de traitement, la dose du cycle suivant doit être réduite d’un palier. Les paliers de dose sont les suivants : 100 mg/m2, 150 mg/m2 et 200 mg/m2 . La plus faible dose recommandée est 100 mg/m 2. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
L’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée chez les patients traités avec Temodal en raison de la fatigue et de la somnolence.
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
Antécédents de réaction d’hypersensibilité à l’un de ses composants ou à la dacarbazine (DTIC). - HYPOPLASIE MEDULLAIRE
Patients atteints d’hypoplasie médullaire sévère. - GROSSESSE
Aucune étude n’a été réalisée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin, à la dose de 150 mg/m2 , des effets tératogènes et/ou toxiques pour le foetus ont été démontrés. Par conséquent, Temodal ne doit normalement pas être administré chez la femme enceinte.
Si l’administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent être prévenues afin d’éviter toute grossesse lors de la prise de Temodal.
Hommes traités : Le témozolomide peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par le témozolomide de ne pas procréer pendant et jusque 6 mois après l’arrêt du traitement, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’initier le traitement, compte tenu de la possibilité d’infertilité irréversible due à la thérapie avec le témozolomide. - ALLAITEMENT
Aucune donnée n’est disponible sur une éventuelle excrétion du témozolomide dans le lait maternel ; par conséquent, Temodal ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Signes de l’intoxication :
Traitement
Des doses allant jusqu’à 1 000 mg/m2 ont été administrées en une seule prise et se sont traduites uniquement par les effets attendus de neutropénie et thrombocytopénie. En cas de surdosage, une évaluation hématologique est recommandée et des soins
intensifs doivent être mis en place si nécessaire.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Adulte :
Chez le patient n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure, Temodal est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, par cycle de 28 jours. Chez les patients ayant reçu une
chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 par jour, sous réserve que le nombre absolu de neutrophiles soit supérieur ou égal à1500/mm3 et que le nombre de
plaquettes soit supérieur ou égal 100000/mm3 le premier jour du cycle suivant.
Enfant de 3 ans ou plus :
Temodal est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, par cycle de 28 jours. Les enfants ayant reçu une
chimiothérapie préalable doivent recevoir une dose initiale de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours, avec augmentation de la dose au cycle suivant à 200 mg/m2 une fois par jour en l’absence de toxicité hématologique.
.
Posologies particulières
:
Utilisation chez les personnes âgées :
Sur la base des résultats d’une étude pharmacocinétique, la clairance du témozolomide n’est pas affectée par l’âge. Les personnes âgées ( > 70 ans) présentent un risque plus élevé de neutropénie et de
thrombocytopénie que des patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque le Temodal est administré chez les personnes âgées.
Dysfonctionnement hépatique ou rénal :
Les paramètres pharmacocinétiques du témozolomide
sont comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale de chez ceux atteints de dysfonctionnement hépatique faible à modéré. Aucune donnée n’est disponible sur l’administration du Temodal chez les patients atteints de dysfonctionnement
hépatique sévère (classe Child III) ou rénal. En raison des propriétés pharmacocinétiques du témozolomide, il n’est pas certain que des diminutions de doses soient nécessaires chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère ou rénal.
Cependant, des précautions doivent être prises lorsque Temodal est administré chez ces patients.
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Mode d’emploi :
Temodal doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l’expérience du traitement des tumeurs cérébrales.
Temodal doit être
administré à jeun.
Les gélules de Temodal doivent être avalées entières avec un verre d’eau, mais ne doivent pas être ouvertes ni mâchées. La dose prescrite doit être administrée avec le moins de gélules possible.
Des traitements antiémétiques peuvent
être administrés avant ou après la prise de Temodal. Si des vomissements surviennent après l’administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (grade 3 ou 4) au cours de cycles
de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.