AMBISOME 50 mg poudre pour suspension de liposomes pour perfusion (Hôp)
AMBISOME 50 mg poudre pour suspension de liposomes pour perfusion (Hôp)
Introduction dans BIAM : 22/3/2000
Dernière mise à jour : 20/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM – NL 22603
Forme : POUDRE POUR SUSPENSION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : NEXSTARProduit(s) : AMBISOME
Evénements :
- octroi d’AMM 2/6/1998
- publication JO de l’AMM 19/12/1998
- mise sur le marché 14/2/1999
- rectificatif d’AMM 4/12/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 561571-7
10
flacon(s) de poudre
30
ml
verreEvénements :
- agrément collectivités 14/2/1999
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Matériel complémentaire : Filtre stérile de 5 microns
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES
A L’ABRI DE LA LUMIERE
NE PAS CONGELERRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 11500 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE- AMPHOTERICINE B 50 mg
Composition des liposomes : Phosphatidylcholine de soja hydrogénée, Cholestérol, Distéaroylphosphatidylglycérol sel de sodium, Alpha-tocophérol
- SACCHAROSE excipient
- SUCCINATE DE SODIUM excipient
- HYDROXYDE DE SODIUM OU ACIDE CHLORHYDRIQUE excipient
Propriétés Thérapeutiques
- ANTIFONGIQUE VOIE GENERALE (ANTIBIOTIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : J02A-A01.
L’amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes macrocycliques, produit par une souche de Streptomyces nodosus.
Les liposomes sont des vésicules closes, sphériques, obtenues en mélangeant des proportions spécifiques de substances amphiphiles, tels que phospholipides et cholestérol, qui vont former des bicouches uniques ou multiples lorsqu’elles se trouvent en solution aqueuse. AMBISOME est constitué de petits liposomes unilamellaires (SUVs : small unilamellar vesicles), d’un diamètre inférieur à 100 nm. L’amphotéricine B est intercalée dans la membrane, et stabilisée par un complexe de transfert de charges avec le distéaroylphosphatidylglycérol et par la présence de cholestérol. Le principe actif fait partie intégrante de la structure globale des liposomes d’AMBISOME.
Le mécanisme d’action spécifique (ciblage de l’infection fongique) d’AMBISOME est dû à plusieurs facteurs aboutissant à une concentration fongicide d’amphotéricine B délivrée au niveau de la membrane cellulaire du champignon. L’amphotéricine B est fermement insérée dans la bicouche des liposomes. AMBISOME, de par sa stabilité, reste intact dans la circulation à fortes concentrations pendant des périodes de temps prolongées. Ceci entraîne une distribution tissulaire élevée comparativement à celle de l’amphotéricine B non liposomale.
AMBISOME interagit directement avec les champignons en exerçant un effet fongicide renforcé. Les liposomes adhèrent à la paroi cellulaire du champignon, site de l’interaction locale avec AMBISOME. Cette interaction rompt le liposome et l’amphotéricine B est libérée et endommage la membrane cellulaire du champignon, entraînant sa mort.
Activité microbiologique :
L’amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :
Candida albicans, Rhodotorula, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée, Coccidioïdes immitis.
L’amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes :
Candida non albicans, en particulier Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l’aspergillome, conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.
L’activité in vitro d’AMBISOME sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l’amphotéricine B. Toutefois, l’activité in vitro d’Ambisome n’est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d’hôte infectée.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Le profil pharmacocinétique d’AMBISOME a été évalué chez des patients atteints de neutropénie fébrile ou ayant eu une transplantation de moelle osseuse, qui ont reçu des perfusions d’1 à 2 heures de 1 à 7.5 mg/kg/jour d’AMBISOME pendant 3 à 20 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques d’AMBISOME (moyenne +/- écart-type) après la première administration (pour les doses de 1 à 7.5 mg/kg/jour respectivement) varient de :
– Cmax : 7.3 microg/ml (+/- 3,8) à 83.7 microg/ml (+/- 43).
– T 1/2 : 10.7 heures (+/- 6,4) à 8.5 heures (+/- 3,9).
– AUC 0-24 : 27 microg x h/ml (+/- 14) à 476 microg x h/ml (+/- 371).
– Clairance : 39 ml/h/kg (+/- 22) à 25 ml/h/kg (+/- 22).
– Volume de distribution : 0.44 l/kg (+/- 0.27) à 0.18 l/kg (+/- 0.1).
Les concentrations sériques et AUC sont plus élevées avec AMBISOME qu’avec l’amphotéricine B classique. L’AUC 0-24 moyenne à l’équilibre n’est pas dose-dépendante. Elle augmente de façon plus importante que les doses. La clairance moyenne à l’équilibre est indépendante de la dose. Après la dernière perfusion, l’amphotéricine B reste décelable au-delà d’un mois chez quelques patients. La distribution hors du compartiment plasmatique est très importante. Les concentrations moyennes minimales d’amphotéricine B, bien que variables, restent relativement constantes lors d’administrations réitérées d’une même dose comprise entre 1 et 7.5 mg/kg/jour. L’accumulation d’AMBISOME dans les tissus n’a pas été étudiée.
Les données relatives à la diffusion tissulaire montrent que le produit est concentré dans le système réticulo-endothélial. Considérant les faibles concentrations sériques résiduelles d’AMBISOME après arrêt du traitement, le risque potentiel d’effet indésirable au niveau des tissus n’est pas éliminé. Les voies métaboliques de l’amphotéricine B non liposomale et d’AMBISOME ne sont pas connues. Les voies d’élimination d’AMBISOME n’ont pas été étudiées. La demi-vie d’élimination est d’environ 7 heures après administration répétée. En raison de la taille des liposomes, il n’y a pas de filtration glomérulaire et d’élimination rénale. Le devenir d’AMBISOME n’a pas été étudié en cas d’insuffisance rénale et d’insuffisance hépatique.
* Données de sécurité préclinique :
Le pouvoir carcinogène ou mutagène éventuel d’AMBISOME n’a pas été étudié. Cependant, comme de tels risques ne sont pas associés à l’administration d’amphotéricine B non liposomale et que les composants liposomaux ne sont ni carcinogènes ni mutagènes, AMBISOME n’est probablement ni carcinogène ni mutagène.
Indications Thérapeutiques
- ***
* Traitement des mycoses systémiques et/ou profondes à aspergillus et candida chez lÂadulte et lÂenfant :
– ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par lÂélévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromol/l ou lÂabaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min.
– en cas dÂaltération pré-existante et persistante de la fonction rénale définie par la créatininémie supérieure à 220 micromol/l ou la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.
* Traitement des cryptococcoses neuro-méningées chez le sujet VIH :
– ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par lÂélévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromol/l ou lÂabaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min.
– en cas dÂaltération pré-existante et persistante de la fonction rénale définie par la créatininémie supérieure à 220 micromol/l ou la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.
* Traitement empirique des infections fongiques présumées chez des patients neutropéniques fébriles. Le bénéfice maximum a été observé chez les patients greffés de moelle allogénique, les patients adultes avec une neutropénie supérieure ou égale à 7 jours à partir de lÂintroduction de lÂantifongique, recevant en même temps des agents néphrotoxiques.
* Traitement des leishmanioses viscérales en cas de résistance prouvée ou probable aux antimoniés. - ASPERGILLOSE
- CANDIDOSE SYSTEMIQUE
- LEISHMANIOSE VISCERALE
Effets secondaires
- EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
Les effets secondaires qui ont été rapportés avec l’amphotéricine B conventionnelle peuvent survenir avec Ambisome.
Une prémédication (par exemple avec paracétamol) peut être administrée pour prévenir la survenue des effets secondaires liés à la perfusion. Les principaux effets indésirables rencontrés incluent frissons, fièvre, nausées et vomissements. - FIEVRE
Quelquefois accompagnée de frissons apparaissant habituellement 15 à 20 minutes après le début du traitement. - FRISSON
- MALAISE
- POIDS(DIMINUTION)
- FLUSH
- ANOREXIE
- NAUSEE
- VOMISSEMENT
- DIARRHEE
- DYSPEPSIE
- DOULEUR EPIGASTRIQUE
- PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
mais ne nécessitent généralement pas d’interruption du traitement par Ambisome. - BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION)
mais ne nécessitent généralement pas d’interruption du traitement par Ambisome. - ANEMIE
normochrome normocytaire. - AGRANULOCYTOSE
- TROUBLE DE LA COAGULATION
- THROMBOPENIE
- LEUCOPENIE
- EOSINOPHILIE
- DOULEUR AU POINT D’INJECTION
avec ou sans phlébite ou thrombophlébite. - DOULEUR MUSCULAIRE
- DOULEUR
Douleurs généralisées. - DOULEUR ARTICULAIRE
- CEPHALEE
- CRISE CONVULSIVE
- ACUITE AUDITIVE(DIMINUTION)
- BOURDONNEMENT D’OREILLE
- VERTIGE
transitoire. - TROUBLE DE LA VISION
- DIPLOPIE
- TROUBLE NEUROLOGIQUE
- NEUROPATHIE PERIPHERIQUE
- LEUCOENCEPHALOPATHIE (EXCEPTIONNEL)
Des cas exceptionnels de leuco-encéphalopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale. - UREE SANGUINE(AUGMENTATION)
- CREATININEMIE(AUGMENTATION)
- HYPOKALIEMIE
- MAGNESEMIE(DIMINUTION)
- HYPOSTHENURIE
- ACIDOSE TUBULAIRE RENALE
- NEPHROCALCINOSE
- INSUFFISANCE RENALE
Insuffisance rénale permanente si administration de doses totales importantes. - REACTION ANAPHYLACTIQUE
- ARRET CARDIAQUE
- FIBRILLATION VENTRICULAIRE
- INSUFFISANCE CARDIAQUE
- HYPERTENSION ARTERIELLE
- HYPOTENSION ARTERIELLE
- CHOC
- DOULEUR DORSALE
Quelques cas de douleurs dorsales ont été rapportés avec ou sans oppression de la cage thoracique. - DOULEUR THORACIQUE
Chez ces patients, cette réaction s’est produite dans les minutes suivant le début de la perfusion et a disparu peu après l’arrêt de la perfusion. Ces symptômes ne surviennent pas à chaque administration et habituellement ne réapparaissent pas lors des administrations ultérieures, lorsque la vitesse de perfusion est ralentie. - ERUPTION MACULOPAPULEUSE
- PRURIT
- DYSPNEE
- BRONCHOSPASME
- OEDEME PULMONAIRE
non cardiogénique.
Précautions d’emploi
- CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
Compte tenu des risques allergiques, une dose-test initiale de 1 mg doit être administrée en IV lente (15 min) pour mettre en évidence une sensibilité.
Ce médicament doit être utilisé exclusivement en perfusion, en milieu hospitalier, sous surveillance médicale constante.
Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, anorexie, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quand l’amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestations peuvent être réduites par l’administration d’antihistaminiques, d’antiémétiques, d’antipyrétiques ou de corticoïdes.
Surveillance régulière de la fonction rénale, de l’équilibre électrolytique (en particulier potassium et magnésium), de la fonction hépatique et de la numération globulaire pendant le traitement. - DIABETE
Chez le diabétique : Ambisome contient 900 mg de saccharose par flacon. - HEMODIALYSE
L’administration d’Ambisome ne devra être commencée qu’après la fin de l’hémodialyse. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez des patients sous hémofiltration. - CONDUCTEURS DE VEHICULES
Les effets d’Ambisome sur la capacité de conduire des véhicules et d’utiliser des machines n’ont pas été étudiés. - GROSSESSE
Des études de toxicité de la reproduction ont été conduites avec AMBISOME sur plusieurs espèces animales. Une étude chez le rat a montré un allongement de la durée du diestrus et une diminution du nombre de corps jaunes à forte dose. AMBISOME nÂa pas altéré la fertilité des animaux. Il nÂy a pas eu dÂeffets sur la fonction reproductrice des animaux mâles.
Des études réalisées chez le rat et le lapin, on peut conclure quÂAMBISOME nÂa pas de pouvoir tératogène dans lÂune quelconque de ces espèces. Chez des lapins recevant de fortes doses (7 et 16 mg/kg) dÂAMBISOME, un taux plus élevé dÂavortements spontanés que ceux observés dans les groupes témoins a été noté. Il semblerait que ce phénomène soit associé à une perte de poids plus importante observée chez ces animaux.
Il nÂexiste pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique dÂAMBISOME lorsquÂil est administré pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser AMBISOME au cours de la grossesse.
Contre-Indications
- HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
- ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE (relative)
Ce médicament est généralement déconseillé avec les médicaments non antiarvthmiques donnant des torsades de pointe : terfénadine, vincamine, astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, sultopride.
LÂhypokaliémie est un facteur favorisant de même que la bradycardie et un espace QT long pré-existant.
Utiliser des substances ne présentant pas lÂinconvénient dÂentraîner des torsades de pointe en cas dÂhypokaliémie.
Surdosage
Signes de l’intoxication :Traitement
En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique sera instauré. Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt
cardiocirculatoire chez l’enfant.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
* Traitement des mycoses systémiques et/ou profondes à aspergillus et candida chez lÂadulte et lÂenfant. La dose recommandée est de 3 mg/kg/jour.
* Traitement des cryptococcoses neuro-méningées chez le sujet VIH. La dose recommandée
est de 3 mg/kg/jour.
* Traitement empirique des infections fongiques présumées chez des patients neutropéniques fébriles. La dose recommandée est de 3 mg/kg/jour.
* Traitement des leishmanioses viscérales : la dose cumulative recommandée est de 18-24
mg/kg en 6 injections : une injection par jour pendant 5 jours consécutifs et une 6ème injection le 10ème jour chez lÂenfant et le sujet immunocompétent.
Chez le sujet immunodéprimé, les données sont limitées. Des doses jusquÂà 40 mg/kg sur 10 à 20
jours consécutifs ont été administrées.
– Compte-tenu des risques allergiques, une dose-test initiale de 1,0 mg doit être administrée en IV lente (15 min) pour mettre en évidence une sensibilité.
– En cas dÂaggravation de la fonction rénale sous
Ambisome, la poursuite du traitement doit être discutée en fonction du rapport bénéfïce/risque estimé. En lÂabsence de schéma validé dÂadaptation posologique, il est proposé dÂabaisser les doses dÂAmbisome à 1,5 mg/kg/jour de manière transitoire, ou
dÂespacer temporairement les perfusions.
– Dans lÂétat actuel des connaissances, aucun schéma ne permet cependant de garantir à la fois lÂefficacité et lÂinnocuité du traitement.
.
Posologies particulières :
* Enfants : les études cliniques montrent
quÂen pédiatrie les doses sont identiques à celles utilisées chez lÂadulte, rapportées au kilo de poids corporel.
*Sujets âgés : aucune donnée chez le sujet âgé (supérieur ou égal à 65 ans) ne permet de recommander un schéma posologique différent de
celui de lÂadulte.
.
Mode dÂemploi :
AMBISOME doit être administré en perfusion intraveineuse stricte de 30 à 60 minutes. Si le patient ressent une gêne au cours de cette perfusion, la durée de la perfusion peut être prolongée. La concentration
recommandée pour la perfusion intraveineuse est comprise entre 0.2 mg/ml et 2.0 mg/ml dÂAMBISOME.
Avant toute reconstitution, lire attentivement la totalité de ce paragraphe.
Ambisome doit être reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables (ne
contenant aucun produit bactériostatique). Les flacons d’Ambisome contiennent 50 mg d’amphotéricine B.
Reconstitution :
– Ajouter de manière aseptique 12 ml d’eau pour préparations injectables à chaque flacon d’Ambisome pour obtenir une préparation
contenant 4 mg/ml d’amphotéricine B.
Attention : ne pas reconstituer le produit avec du sérum physiologique, ne pas ajouter de sérum physiologique au produit reconstitué, ne pas mélanger avec d’autres produits.
– Agiter vigoureusement chaque flacon
immédiatement après la dilution pendant au moins 15 secondes afin de bien disperser la préparation. La suspension d’Ambisome est jaune et transparente.
Filtration :
– Calculer la quantité d’Ambisome reconstituée (4 mg/ml), devant être ultérieurement
diluée pour la perfusion, en fonction de la posologie prescrite. Ambisome doit être dilué avec une solution injectable de glucose à 5% pour obtenir une concentration finale comprise entre 0.2 mg/ml et 2 mg/ml avant administration.
– Aspirer la quantité
d’Ambisome reconstituée dans une seringue stérile.
– Attacher le filtre fourni de 5 microns à la seringue. Instiller le contenu de la seringue à travers le filtre dans la quantité appropriée de soluté injectable de glucose à 5%. (Utiliser uniquement un
filtre par flacon d’Ambisome).
Stabilite de la solution :
Après reconstitution avec de l’eau ppi : 24 heures à une température comprise entre + 2 C et + 25 C et à l’abri de la lumière.
Après reconstitution et dilution avec une solution de glucose à 5% :
6 heures.
Attention : jeter tous les flacons partiellement utilisés.
Comme tous les produits destinés à un usage parentéral, Ambisome reconstitué devra subir une inspection visuelle pour rechercher les particules de matières ou toute coloration avant
d’être administré, et ce chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser le produit s’il y a une faible précipitation ou une quelconque matière étrangère visible.
Il convient de respecter strictement la technique aseptique au
cours de la manipulation du produit car aucun conservateur ou agent bactériostatique n’est présent dans Ambisome ou dans le produit de reconstitution ou celui destiné à diluer le produit.
Une membrane filtrante sur le trajet du cathéter peut être
utilisée lors de l’injection intraveineuse d’Ambisome. Cependant, le diamètre moyen des pores du filtre ne devra pas être inférieur à 1 micron.
.
Incompatibilités physicochimiques :
Ne pas reconstituer le produit avec du sérum physiologique, ne pas
ajouter de sérum physiologique au produit reconstitué, ne pas mélanger avec d’autres produits.
L’utilisation de toute autre solution que celles recommandées ou d’agent bactériostatique (comme l’alcool benzylique) dans la solution, peut entraîner une
précipitation d’Ambisome.
Tous les dispositifs d’administration intraveineuse doivent être lavés avec une solution injectable de glucose à 5% préalablement à la perfusion d’Ambisome. En cas d’impossibilité, Ambisome devra être administré par une autre
voie.