ZAVEDOS 10 mg gélules (Hôp)
ZAVEDOS 10 mg gélules (Hôp)
Introduction dans BIAM : 8/9/2000
Dernière mise à jour : 8/9/2000
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Forme : GELULES
Etat : commercialisé
Laboratoire : PHARMACIA-UPJOHNProduit(s) : ZAVEDOS
Evénements :
- octroi d’AMM 28/10/1998
- publication JO de l’AMM 28/3/1999
- mise sur le marché 15/4/1999
- rectificatif d’AMM 3/4/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 561879-1
1
flacon(s)
1
unité(s)
verre brunEvénements :
- agrément collectivités 6/3/1999
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
Régime : liste I
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- IDARUBICINE CHLORHYDRATE 10 mg
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- PALMITOSTEARATE DE GLYCEROL excipient
- GELATINE excipient de la gélule
- DIOXYDE DE TITANE excipient de la gélule
- OXYDE DE FER ROUGE colorant (gélule)
- ENCRE POUR IMPRESSION excipient de la gélule
- CYTOSTATIQUE INTERCALANT (ANTHRACYCLINE) (principale)
Bibliographie : Classe BIAM/ATC : L01D-B06.
Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.
L’idarubicine interagit avec l’ADN en s’intercalant entre 2 bases adjacentes, interagit avec la topo-isomérase II et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.
L’idarubicine est plus active que la daunorubicine et est active sur les leucémies murines et les lymphomes, aussi bien par voie intraveineuse que per os.
Les études réalisées in vitro sur des cellules humaines ou murines présentant une résistance aux anthracyclines ont montré une résistance croisée, moindre avec l’idarubicine qu’avec la doxorubicine et la daunorubicine.
Les études de cardiotoxicité chez l’animal ont montré que l’idarubicine a un index thérapeutique supérieur à celui de la doxorubicine et de la daunorubicine.
Le principal métabolite, l’idarubicinol, a montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.
Chez le rat, à doses égales, l’idarubicinol est moins cardiotoxique que l’idarubicine.
La modification apportée en position 4 du noyau de l’anthracycline confère à l’idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l’idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine.
Le principal métabolite, l’idarubicinol, a montré une activité antitumorale in vivo et in vitro, sur les modèles expérimentaux.
Sur le plan clinique, il existe un taux de rémission complète inférieur à 10% à 4 semaines, à la dose recommandée.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Après une administration orale chez des patients présentant des fonctions rénales ou hépatiques normales, l’idarubicine est rapidement absorbée avec une concentration plasmatique maximale atteinte 2 à 4 heures après l’administration.
L’idarubicine est éliminée de la circulation systémique avec une large demi-vie d’élimination entre 10 et 35 heures et est largement métabolisée en un métabolite actif, l’idarubicinol, dont la demi-vie d’élimination est plus lente, entre 33 et 60 heures. Chez les sujets de plus de 60 ans, l’élimination de l’idarubicinol est diminuée.
Administré par voie orale, le médicament est principalement éliminé par voie biliaire, surtout sous forme d’idarubicinol. L’élimination urinaire représente 1 à 2% de la dose sous forme inchangée et jusqu’à 4.6% sous forme d’idarubicinol.
La biodisponibilité absolue de l’idarubicine présente une variabilité importante et est comprise entre 16% et 46%, celle de l’idarubicinol est plus élevée, de 39 à 102%.
Quand la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la clairance corporelle totale de l’idarubicine baisse. Une adaptation posologique est par conséquent nécessaire en fonction de l’âge et des paramètres biologiques rénaux.
Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullaires nucléées de patients leucémiques. Ces études montrent que la pénétration intracellulaire d’idarubicine est rapide et presque parallèle à la présence du produit dans le plasma. Les concentrations d’idarubicine et d’idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont plus de 200 fois supérieures aux valeurs plasmatiques après administration par voie orale.
Les vitesses d’élimination de l’idarubicine et de l’idarubicinol dans le plasma et les cellules sont pratiquement comparables.
* Données de sécurité précliniques :
Les organes cibles de l’idarubicine par voie orale sont qualitativement similaires à ceux observés avec l’idarubicine par voie intraveineuse et les autres anthracyclines : systèmes hématolymphopoïétique et immunitaire, tractus gastro-intestinal, coeur, foie, reins et testicules.
Le foie et les reins sont généralement plus altérés par voie intraveineuse que par voie orale, alors que le tractus gastro-intestinal et les testicules le sont de façon identique.
L’idarubicine, comme les autres anthracyclines, doit être considérée comme étant mutagène, tératogène et potentiellement carcinogène.
- ***
Leucémie aiguë myéloblastique, non hyperleucocytaire, identifiable dans la classification FAB, LAM3 exceptée, chez le sujet âgé de plus de 60 ans, dans les circonstances suivantes :
– chimiothérapie par voie intraveineuse et/ou hospitalisation prolongée contre-indiquées ;
– risques liés à une aplasie prolongée, estimés supérieurs aux bénéfices potentiels. - LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE
- TROUBLE HEMATOLOGIQUE
Comme avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des symptômes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant une anthracycline.
Avec les inhibiteurs de la topo-isomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu’attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curatif, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative. - INSUFFISANCE MEDULLAIRE
Importante et peut être responsable d’infections graves voire fatales. - ALOPECIE
Réversible à l’arrêt du traitement. - NAUSEE
- VOMISSEMENT
- DIARRHEE
- STOMATITE
- OESOPHAGITE
- TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
Dans 20 à 30% des cas. - BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION)
Dans 20 à 30% des cas. - RASH
- ARYTHMIE
Aigus. - INSUFFISANCE CARDIAQUE
Aiguë ou tardive. - COLORATION DE L’URINE
Coloration rouge des urines 24 à 48 heures après le traitement. - ENTEROCOLITE (TRES RARE)
Très rarement, sévères entérocolites avec perforation.
- SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (cf Effets indésirables) peuvent être curables, à condition d’une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par l’idarubicine doit faire l’objet d’une surveillance hématologique.
De plus, l’administration aux doses thérapeutiques induit constamment une myélodépression : une surveillance hématologique sanguine et médullaire régulière est nécessaire. - SYNDROME MYELOPROLIFERATIF
En raison de données cliniques insuffisantes, il n’est pas recommandé d’utiliser Zavedos gélule pour le traitement des transformations aiguës de syndromes myélodysplasiques et des syndromes myéloprolifératifs. - INFECTION AIGUE
Avant d’entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire de mettre en oeuvre les mesures appropriées pour contrôler toute infection systémique. - SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
La lyse des cellules leucémiques peut induire une hyperuricémie et une uraturie qu’il convient de surveiller et de prévenir.
La biodisponibilité de l’idarubicine pouvant être modifiée à la suite d’une insuffisance hépatique, l’idarubicine n’est habituellement pas prescrite lorsque la bilirubinémie est supérieure à 50 micromol/l. Par extrapolation, tout comme avec les autres anthracyclines, une réduction de 50% de la dose a été recommandée lorsque la bilirubinémie était comprise entre 35 et 50 micromol/l. - SURVEILLANCE CLINIQUE
La survenue possible de troubles cardiovasculaires pendant le traitement ou plusieurs semaines après l’arrêt du traitement nécessite un bilan préalable et des contrôles cardiologiques réguliers (cliniques, électriques et fonctionnels).
Bien qu’aucune dose cumulative n’ait été définie jusqu’à présent, une dose cumulative de 400 mg/m2 a montré une chute significative de la fraction d’éjection ventriculaire sans symptomatologie clinique. - APLASIE MEDULLAIRE
En l’absence de données suffisantes, l’utilisation de l’idarubicine par voie orale n’est pas recommandée chez les patients ayant eu une irradiation corporelle totale ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
- CARDIOPATHIE
Ce médicament est contre-indiqué chez les sujets présentant un myocardiopathie. - HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
ou aux anthracyclines. - INFECTION
– Non contrôlées. - INSUFFISANCE RENALE GRAVE
- INSUFFISANCE HEPATIQUE GRAVE
- GROSSESSE
- ALLAITEMENT
- ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
Zavedos est contre-indiqué lors de l’association avec :
– Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
– Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux), décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les
vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
Traitement
Le surdosage comporte un risque de toxicité myocardique aiguë et différée, et un risque de majoration de la myélodépression et des autres effets indésirables.
L’administration de très fortes doses d’idarubicine risque de provoquer une toxicité
myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélodépression sévère pendant les 7 à 14 jours suivants.
Le traitement repose sur le maintien des fonctions vitales dans des unités de soins spécialisées, sur des mesures comme des transfusions sanguines et
des soins infirmiers palliatifs.
Des cas d’insuffisance cardiaque différée ont été observés plusieurs mois après le surdosage en anthracyclines.
Il convient donc de surveiller soigneusement le patient et, si des signes d’insuffisance cardiaque
apparaissent, d’instaurer un traitement adéquat.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
– Deux schémas posologiques sont proposés :
* Schéma hebdomadaire :
. Traitement d’induction et de consolidation : la dose recommandée est de 20 mg/m2 par semaine, pendant 4 semaines.
. Traitement de rattrapage : chez les patients
non répondeurs, la dose pourra être augmentée à 40 mg/m2 par semaine, pendant 4 semaines.
* Schéma quotidien :
La dose recommandée est de 30 mg/m2 par jour, pendant 3 jours consécutifs, en monochimiothérapie ou entre 15 et 30 mg/m2 par jour, pendant 3
jours consécutifs, en association avec d’autres cytostatiques.
Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte de l’état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiques associés.
.
Posologie particulière :
Chez les
patients présentant une insuffisance hépatique, la dose doit être réduite (cf Mises en garde et Précautions d’emploi).
.
Mode d’emploi :
– Afin d’éviter tout contact avec la peau, la prise des gélules s’effectue directement à partir du flacon. Elles
doivent être avalées entières avec un peu d’eau ; s’assurer qu’elles sont intactes ; en aucun cas, elles ne doivent être ouvertes, sucées, mâchées, ni même mordues.
– Les gélules peuvent être prises au cours d’un repas léger.