ZECLAR 0.5 g poudre pour solution pour perfusion (Hôp)
ZECLAR 0.5 g poudre pour solution pour perfusion (Hôp)
Introduction dans BIAM : 13/9/2000
Dernière mise à jour : 26/4/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM – NL 20186
Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
Usage : adulte
Etat : commercialisé
Laboratoire : ABBOTT FRANCEProduit(s) : ZECLAR
Evénements :
- octroi d’AMM 15/4/1998
- publication JO de l’AMM 22/12/1998
- mise sur le marché 15/4/1999
- rectificatif d’AMM 23/5/2000
- rectificatif d’AMM 29/10/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 346439-0
1
flacon(s) de poudre
verreEvénements :
- agrément collectivités 4/11/1998
Lieu de délivrance : hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 48
mois
A L’ABRI DE LA LUMIEREConservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
heure(s)
CONSERVER AU REFRIGERATEURRégime : liste I
Prix Pharmacien HT : 115 F
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- CLARITHROMYCINE 500 mg
- HYDROXYDE DE SODIUM excipient
- LACTOBIONIQUE ACIDE excipient
- ANTIBIOTIQUE VOIE GENERALE (MACROLIDE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : J01F-A09.
La Clarithromycine est un antibiotique bactérien, dérivé semi-synthétique de l’érythromycine A, de la famille des macrolides (en C14).
Spectre d’activité antibactérienne :
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S inférieure ou égale à 1 mg/l et R supérieure à 4 mg/l.
La prévalence de la résistance aquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter q’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la resistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiqué ci-dessous avec en % la fréquence de résistance acquise en France (>10%,valeurs extrêmes) :
1 / Espèces sensibles :
Aérobies à Gram positif :
– Bacillus cereus,
– Corynebacterium diphteria,
– Enterocoques (50-70%),
– Rhodococcus equi,
– Staphylococcus méti-S,
– Staphylococcus méti-R* (70-80%),
– Streptococcus B,
– Streptococcus non groupable (30-40%),
– Streptococcus pneumniae (35-70%),
– Streptococcus pyogenes,
Aérobies à Gram négatif :
– Bordetella pertussis,
– Branhamella catarrhalis,
– Campylobacter,
– Helicobacter pylori (10-20%),
– Legionella,
– Moraxella.
Anarérobies :
– Actinomyces,
– Bacteroides (30-60%),
– Eubacterium,
– Mobiluncus,
– Peptostreptococcus (30-40%),
– Porphyromonas,
– Prevotella,
– Propionibacterium acnes.
Autres :
– Borrelia burgdorferi,
– Chlamydia,
– Coxiella,
– Leptospires,
– Mycobactéries,
– Mycoplasma pneumoniae,
– Treponema pallidum.
2 / Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram négatif
– H. influenzae**,
– Nesseria gonorrhoeae,
Anaérobies
– Clostridium perfringens
Autres
– Ureaplasma urealyticum
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50% de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
** Haemophilus influenzae : l’activité de la 14-hydroxy-clarithromycine est supérieure à celle de la clarithromycine. Des travaux réalisés in vitro ont suggéré une activité additive de la 14-hydroxy-clarithromycine et de la molécule mère vis-à-vis d’Haemophilus influenzae.
3 / Espèces résistantes :
Aérobies à Gram positif
– Corynebacterium jeikeium,
– Nocardia asteroïdes.
Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter,
– Enterobacteries,
– Pseudomonas,
Anaérobies
– Fusobacterium
Autres
– Mycoplasma hominis.
* Propriétés pharmacocinétiques :
Voie I.V.
Lors des études avec la clarithromvcine IV chez le volontaire sain, des doses de 75,125, 250 et 500 mg dans 100 ml ont été perfusées pendant 30 minutes et des doses de 500, 750 et 1000 mg dans 250 ml pendant 60 minutes. Le pic de concentration moyenne (Cmax) est de 1,23 mcg/ml avec 75 mg et de 9,40 mcg/ml avec 1000 mg. La Cmax de la 14-hydroxy clarithromycine est de 0,21 mcg/ml avec 125 mg et de 1,06 mcg/ml avec 1000 mg. Les quantités de ce métabolite sont indétectables en dessous de la dose de 75 mg.
La demi-vie dÂélimination de la clarithromycine est dose-dépendante. Elle est comprise entre 2,1 heures après 75 mg et 4,5 heures après 1000 mg. La moyenne estimée de la demi-vie plasmatique du métabolite 14-hydroxylé présente une légère augmentation dose-dépendante aux fortes doses et varie entre 5,3 heures pour 250 mg et 9,3 heures pour 1000 mg.
La demi-vie plasmatique moyenne estimée après 30 minutes de perfusion à la dose de125 mg est de 7,2 heures. LÂAUC moyenne présente une augmentation dose-dépendante non linéaire pour la clarithromycine de 2,29 mcghlml après 75 mg à 53,26 mcgh/ml après1000 mg.
LÂAUC moyenne pour la 14-hydroxy clarithromycine varie de 2,10 mcgh/ml après 125mg à 14,76 mcgh/ml après 1000 mg.
Dans une étude clinique multidoses de 7 jours, les sujets ont reçu 125 et 250 mg de clarithromycine IV dans un volume de 100 ml perfusé en 30 minutes ou 500 à 750 mg dans un volume de 250 ml pendant 60 minutes. LÂadministration était réalisée toutes les12 heures.
Dans cette étude, les Cmax augmentent de 2,l mcglml pour 125 mg à 3,2 ; 5,5 et 8,6 mcg/ml pour respectivement 250, 500 et 750 mg.
La demi-vie dÂélimination augmente progressivement de 2,8 heures après perfusion de125 mg à 6,3 heures pour 500 mg. Pour 750 mg, elle est de 4,8 heures.
La Cmax à lÂétat dÂéquilibre pour le métabolite 14-hydroxylé augmente de 0,33 mcg/ml pour 125 mg à 0,55 ;1,02 et 1,37 ,mcg/ml respectivement pour des doses de 250,500 et 750 mg.
Les demi-vies dÂélimination pour le métabolite sont 4,8 ; 5,4 ; 7,9 et 5,4 heures pour respectivement 125,250,500 et 750 mg. Aucune relation avec la dose nÂa été montrée.
Liaison aux protéines
Le pourcentage de liaison aux protéines sériques de la clarithromycine varie de 72 à 67% et celui du métabolite actif est de 57 à 48 % en fonction des concentrations plasmatiques.
Diffusion tissulaire
Le volume de distribution est dÂenviron 2 à 4 l/kg. Après 5 doses de 250 mg, des concentrations de 8,8 mcg/ml sont atteintes dans le poumon, 1 ,11 mcglml dans les amygdales et environ 0,9 mcg/ml dans les liquides interstitiels.
Les macrolides pénètrent et sÂaccumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez lÂhomme.
Ces propriétés expliquent lÂactivité de la clarithromycine sur les bactéries
intracellulaires.
La clarithromycine et la 14-OH clarithromycine passent dans le lait maternel. Le rapport des concentrations aux taux plasmatiques est respectivement de 24 et 63 %.
Biotransformation
La clarithromycine est biotransformée en 3 métabolites : la descladinosyl-
clarithromycine, la N-déméthyl-clarithromycine et le dérivé 14-hydroxylé. Ce dernier métabolite est prédominant tant au plan quantitatif que qualitatif puisquÂil possède une activité antibactérienne propre. Le métabolisme de la clarithromycine est saturable aux posologies élevées. LÂaugmentation des posologies et la multiplication des prises entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine proportionnellement plus importante que celle des doses et une diminution de la fractionde 14-OH clarithromycine (à lÂétat dÂéquilibre, les concentrations plasmatiques de la 14-OH clarithromycine sont dÂenviron 2/3 de celles de la molécule mère après 250 mg x 2 et dÂenviron 27 % après 500 mg x 2, cf : Distribution).
Excrétion
La clarithromycine est excrétée par le foie et le rein.
– chez lÂhomme après une dose unique de 250 mg per os, 37,9 % de la dose sont excrétés dans les urines dont 18,4 % sous forme de clarithromycine et 13,7 % sous forme de dérivé 14-hydroxylé. Quelle que soit la dose, la clarithromycine libre et le dérivé 14-hydroxylé représentent lÂessentiel de lÂexcrétion urinaire de la clarithromycine.
– lÂélimination fécale dÂune dose unique de 250 mg est de 40,2 %, la molécule-mère représentant 4,4 % de la dose. LÂessentiel de la clarithromycine est éliminé sous forme de métabolites.
– lÂaugmentation des doses accroît lÂélimination urinaire ainsi que la fraction declarithromycine inchangée.
En cas dÂinsuffisance rénale, lÂexcrétion de la clarithromycine et surtout de la 14-OH clarithromycine est diminuée avec une élévation des concentrations maximales, concentrations résiduelles, des surfaces sous courbes et de la quantité de 14-OH clarithromycine formée. Lorsque la clairance est inférieure à 30 ml/minute la demi-vie dÂélimination est multipliée par 3 pour la clarithromycine et multipliée par 4 pour la 14-OH clarithromycine avec un risque dÂaccumulation important.
En cas dÂinsuffisance hépatique, la formation de 14-OH clarithromycine est diminuée et ses concentrations sériques et ses surfaces sous courbes réduites. Cependant, il existe une augmentation de lÂélimination rénale de la clarithromycine et il nÂy a pas dÂaccumulation.
Chez le sujet âgé (> 65 ans) il existe une augmentation des Cmax et des concentrations résiduelles liée à un allongement de la demi-vie de la clarithromycine (> 7,7 h) et surtout du métabolite 14-hydroxylé (14 h). Les surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques de clarithromycine sont doubles de celles observées chez le sujet adulte jeune.
- ***
Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la clarithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Infection à mycobactéries atypiques chez les patients atteints de Sida, quand la voie orale est impossible.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. - INFECTION A MYCOBACTERIES ATYPIQUES
- NAUSEE
- VOMISSEMENT
- DOULEUR EPIGASTRIQUE
- DIARRHEE
Notamment en raison de la présence d’huile de ricin. - CANDIDOSE BUCCALE
- GLOSSITE
- STOMATITE
- REACTION ALLERGIQUE CUTANEE
- REACTION CUTANEE BULLEUSE
Dont d’exceptionnels érythèmes polymorphes, syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell. - ERYTHEME POLYMORPHE (EXCEPTIONNEL)
- SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (EXCEPTIONNEL)
- SYNDROME DE LYELL (EXCEPTIONNEL)
- TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
augmentation transitoire des transaminases ASAT-ALAT pouvant aboutir exceptionnellement à une hépatite cholestatique. - HEPATITE CHOLESTATIQUE (EXCEPTIONNEL)
- ACOUPHENE
Des cas d’acouphènes, en règle générale réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés à une posologie de 1 g par jour, ou supérieure à 1 g par jour sur des périodes de traitement prolongées. - ACUITE AUDITIVE(DIMINUTION)
Des cas d’hypoacousie, en règle générale réversibles à l’arrêt du traitement, ont été rapportés à une posologie de 1 g par jour, ou supérieure à 1 g par jour sur des périodes de traitement prolongées. - DYSGUEUSIE (RARE)
- COLORATION DES DENTS
Bien qu’aucun lien n’ait pu être formellement établi, des cas de colorations dentaires, habituellement réversibles avec des soins dentaires, ont été rapportés. - INFLAMMATION AU POINT D’INJECTION (FREQUENT)
- MISE EN GARDE
– Des colites pseudo-membraneuses ont été observées avec pratiquement tous les agents anti-infectieux dont les macrolides.
Elles peuvent être de gravité modérée ou engager le pronostic vital.
– Dans le traitement des infections à Mycobactéries avium chez les patients VIH (+), et afin de limiter l’émergence de souches résistantes, la clarithromycine doit être utilisée:
– En association à dÂautres antibiotiques et non pas en monothérapie.
– Uniquement en curatif du fait de lÂabsence dÂétude en prophylaxie.
– Ne pas associer à d’autres médicaments ototoxiques, en particulier les aminosides. - SURVEILLANCE PARTICULIERE
Un audiogramme devra être réalisé et une modification posologique envisagée en cas de survenue d’acouphènes ou de baisse de l’acuité auditive. - INSUFFISANCE RENALE MODEREE
En cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute) l’allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie. - INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
L’administration de la clarithromycine n’est pas recommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillance régulière des tests hépatiques. - INSUFFISANCE RENALE SEVERE
En cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minute) l’allongement de la demi-vie impose soit un espacement des prises, soit une réduction de la posologie. - REMARQUE
Chez le sujet âgé, lÂallongement de la demi-vie et lÂaugmentation des surfaces sous courbes des concentrations plasmatiques nÂimpliquent théoriquement pas de surveillance particulière, compte tenu de la durée du traitement (cf. pharmacocinétique, paragraphe excrétion). - RECOMMANDATION
Il convient de penser à la possible résistance croisée entre la clarithromycine et les autres macrolides, et dÂautres antibiotiques tels que la lincomycine et la clindamycine. - ALLAITEMENT
Bien qu’il n’y ait pas de données concernant le passage de la clarithromycine dans le lait maternel, le fait que les macrolides qui ont été étudiés passent dans le lait, indique que le passage de la clarithromycine dans le lait maternel ne peut être exclu.
L’allaitement est possible en cas de prise de clarithromycine, toutefois, interrompre l’allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de troubles digestifs chez le nouveau-né.
En cas de prise de cisapride par le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l’administration de clarithromycine à la mère est contre-indiquée par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d’intéraction chez l’enfant (torsades de pointes).
- HYPERSENSIBILITE AUX MACROLIDES (absolue)
- ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
A/ Associations contre-indiquées
– alcaloïdes de l’ergot de seigle (dihydroergotamine, ergotamine) (voie orale et nasale) par extrapolation à partir de l’érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine :
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrêmités (diminution de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle).
– Cisapride : par extrapolation à partir de l’érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes : diminution du métabolisme hépatique du cisapride.
– Pimozide, Bépridil : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire,
notamment de torsades de pointes.
– Antihistaminiques H, (astémizole, mizolastine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes : diminution du
métabolisme hépatique de lÂantihistaminique par la clarithromycine.
B/ Associations déconseillées :
– Bromocriptine, cabergoline : augmentation des concentrations plasmatiques de bromocriptine ou de cabergoline avec accroissement possible de lÂactivité antiparkinsonienne ou apparition de signes de surdosage.
– Ebastine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets
prédisposés (syndrome du QT long,congénital).
– Tacrolimus : risque dÂaugmentation des concentrations plasmatiques de
lÂimmunosuppresseur et de la créatininémie par inhibition du métabolisme
hépatique de lÂimmunosuppresseur.
– Toltérodine : augmentation des concentrations de toltérodine chez les
métaboliseurs lents, avec risque de surdosage. - GROSSESSE (relative)
Les études effectuées chez lÂanimal ont mis en évidence un effet malformatif dans une espèce et à dose élevée.
En clinique, il nÂexiste pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la clarithromycine lorsquÂelle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, lÂutilisation de la clarithromycine est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas lÂargument pour conseiller une interruption systématique de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale soigneuse.
Traitement
En cas de surdosage : traitement symptomatique.
Voies d’administration
– 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
lente
Posologie & mode d’administration
Pososlogie usuelle :
Adultes :
. Chez lÂadulte ayant une fonction rénale normale
La posologie usuelle est de 500 mg deux fois par jour à 12 heures dÂintervalle.
. Chez lÂinsuffisant rénal
Chez les patients insuffkants rénaux ayant une clairance
inférieure à 30 ml/minute, la dose administrée doit être diminuée de moitié.
.
Posologie particulière :
Chez les patients insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, la dose administrée doit être diminué de
moitié.
.
Mode d’emploi
– La clarithromycine ne doit pas être administrée en bolus ou par voie intramusculaire.
– Après double dilution, la perfusion doit être administrée en 60 minutes.
– Préparer la solution initiale de la clarithromycine en ajoutant
10 ml d’eau PPI au contenu du flacon de clarithromycine 500 mg.
– La solution finale est obtenue en diluant la solution initiale dans 250 ml des solutés suivants : soluté salé isotonique, soluté glucosé à 5%, soluté de Ringer lactate.
– Ne pas
administrer d’autres produits dans la veine recevant la perfusion IV.