TRACTOCILE 7.5 mg/ml solution à diluer pour perfusion (Hôp)

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TRACTOCILE 7.5 mg/ml solution à diluer pour perfusion (Hôp)

Introduction dans BIAM : 15/12/2000
Dernière mise à jour : 9/3/2001

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Autres dénominations :
    No AMM européenne – EU/1/99/124/002


    Forme : SOLUTION A DILUER POUR PERFUSION

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : FERRING

    Produit(s) : TRACTOCILE

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 20/1/2000
    2. publication JO de l’AMM 25/2/2000
    3. mise sur le marché 9/11/2000

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 562427-7

    1
    flacon(s) de solution
    5
    ml
    verre

    Evénements :

    1. agrément collectivités


    Lieu de délivrance : hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 24
    mois

    CONSERVER ENTRE +2 ET +8 DEGRES C
    CONSERVER DANS SON EMBALLAGE

    Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 24
    heure(s)

    Régime : liste I

    Composition

    Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :

    Volume : 5
    ml

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. PRODUIT GYNECOLOGIQUE AUTRE (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : G02C-X01.
      Tractocile contient de l’atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Orn8]-ocytocine), qui est un antagoniste compétitif de l’ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré qu’atosiban se lie aux récepteurs de l’ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines.
      Il a été également démontré que l’atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l’effet de la vasopressine. Chez les animaux, l’atosiban n’a pas eu d’effet cardiovasculaire.
      Chez la femme en travail prématuré, l’atosiban, aux doses recommandées, s’oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l’administration intraveineuse de l’atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (inférieure ou égale à 4 contractions/heure) pendant 12 heures.
      Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23ème à la 33ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation soit Tractocile (selon ce schéma posologique), soit un beta-agoniste (à la dose titrée).
      Objectif principal : le critère principal d’efficacité était le pourcentage de femmes n’ayant pas accouché et n’ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement. Les données montrent que 59.6% (n=201) et 47.7% (n=163) des femmes traitées respectivement par l’atosiban et par un beta-agoniste (p=0.0004) n’ont pas accouché et n’ont pas nécessité d’autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement.
      La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible.
      Les échecs au traitement, liés à une efficacité insuffisante, étaient significativement (p=0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par l’atosiban (n=48 ; 14.2%) que chez les femmes sous beta-agoniste (n=20 ; 5.8%).
      Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêta-mimétiques, à l’âge gestationnel allant de la 24e semaine à la 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patients (n=129).
      Objectif secondaire : les paramètres secondaires d’efficacité comportaient la proportion de femmes n’ayant pas accouché durant les 48 heures suivant l’instauration du traitement. Il n’y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêta-mimétiques au vu de ce paramètre.
      La durée moyenne (DS) de la gestation à l’accouchement était la même dans les deux groupes : 35.6 semaines (3.9) et 35.3 semaines (4.2) pour respectivement l’atosiban et le beta-agoniste (p=0.37). Le taux d’admission en unité de soins intensifs néonatals était similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2491 g (813 g) dans le groupe atosiban et 2461 g (831 g) dans le groupe beta-agoniste (p=0.58).
      Les critères relatifs au foetus et à la mère n’ont montré aucune différence entre les 2 groupes atosiban et beta-agoniste, mais les études cliniques n’ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.
      Parmi les 361 femmes traitées par Tractocile, au cours des études de phase III, 73 ont reçu au moins un re-traitement, 8 au moins 2 re-traitements et 2 en ont reçu 3.
      * Propriétés pharmacocinétiques :
      Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions de Tractocile (10 à 300 microg/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.
      La clairance, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendant de la dose.
      Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion de Tractocile (300 microg/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes dans l’heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ng/ml +/- 73, limites 298 à 533 ng/ml).
      Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (talpha) et finale (tbeta) de respectivement 0.21 heure +/- 0.01 et de 1.7 heure +/- 0,3. La valeur moyenne de la clairance était de 41.8 l/h +/- 8.2. La valeur moyenne du volume de distribution est de 18.3 l +/- 6.8.
      Le taux d’atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48% chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d’atosiban diffère beaucoup dans les compartiments maternel et foetal. L’atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.
      L’atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 microg/min à des femmes enceintes, en bonne santé à terme, le rapport de la concentration foetale/maternelle de l’atosiban était de 0.12.
      Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l’urine de la femme. Le métabolite principal M1 est la des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-ocytocine. Le rapport des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1/atosiban était respectivement de 1.4 et de 2.8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion. La possibilité d’une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n’est pas connue. Atosiban est retrouvé seulement en faible quantité dans les urines, où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d’atosiban éliminé dans les fèces n’est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 a un pouvoir d’inhibition des contractions utérines induites par l’ocytocine aussi puissant que celui de l’atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait.
      Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Tractocile chez les patientes souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale.
      On ne sait pas si l’atosiban inhibe les isoformes du cytochrome P450 hépatique chez les humains.
      * Données de sécurité précliniques :
      Aucun effet toxique systémique n’a été observé chez le rat et le chien ni au cours des études de toxicité sur 2 semaines après administration intraveineuse de doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique humaine, ni au cours des études de toxicité sur 3 mois (doses atteignant 20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d’atosiban administrée par voie SC n’entraînant pas d’effet indésirable est environ deux fois supérieure à la dose thérapeutique humaine.
      Les études sur la fonction de reproduction n’ont montré aucun effet ni sur les mères, ni sur leur progéniture. Le foetus du rat a été exposé à des doses correspondant à environ 4 fois celle reçue par le foetus humain lors des perfusions intraveineuses chez la femme. Les études animales ont montré une inhibition de l’allaitement comme on s’y attendait du fait de l’inhibition de l’action de l’ocytocine.
      L’atosiban n’a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors des tests in vitro et in vivo.

    1. ***
      Tractocile est indiqué pour retarder l’accouchement en cas de menace d’accouchement prématuré chez les femmes enceintes :
      – présentant des contractions utérines régulières d’une durée d’au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes,
      – ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement supérieure ou égale à 50%,
      – âgées de 18 ans au moins,
      – ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines incluses,
      – présentant un rythme cardiaque foetal normal.
    2. ACCOUCHEMENT PREMATURE(MENACE)

    1. EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
      Les éventuels effets indésirables d’atosiban ont été décrits chez les mères traitées par Tractocile au cours des essais cliniques. Les effets indésirables observés ont été généralement modérés. Au total, 48% des patientes traitées ont présenté des effets indésirables.
      Chez le nouveau-né, les essais cliniques n’ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l’atosiban. Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêta-mimétiques.
    2. NAUSEE (FREQUENT)
      La fréquence est supérieure à 10%.
    3. CEPHALEE (FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 1 et 10%.
    4. VERTIGE (FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 1 et 10%.
    5. BOUFFEE DE CHALEUR (FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 1 et 10%.
    6. VOMISSEMENT (FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 1 et 10%.
    7. TACHYCARDIE (FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 1 et 10%.
    8. HYPOTENSION ARTERIELLE (FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 1 et 10%.
    9. REACTION AU POINT D’INJECTION (FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 1 et 10%.
    10. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 1 et 10%.
    11. FIEVRE (PEU FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 0.1 et 1%.
    12. INSOMNIE (PEU FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 0.1 et 1%.
    13. PRURIT (PEU FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 0.1 et 1%.
    14. RASH (PEU FREQUENT)
      La fréquence est comprise entre 0.1 et 1%.
    15. HEMORRAGIE GENITALE (RARE)
      Des cas isolés d’hémorragies utérines ont été rapportés. Leur fréquence n’est pas supérieure à celle des groupes témoins inclus dans les essais cliniques.
    16. ATONIE UTERINE (RARE)
      Des cas isolés d’atonies utérines ont été rapportés. Leur fréquence n’est pas supérieure à celle des groupes témoins inclus dans les essais cliniques.
    17. REACTION ALLERGIQUE (TRES RARE)
      Un cas de réaction allergique, considéré comme probablement lié à atosiban, a été rapporté.

    1. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
      Lorsque Tractocile est utilisé chez des patientes chez lesquelles la survenue d’une rupture prématurée des membranes ne peut pas être exclue, le bénéfice d’un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risque potentiel d’une chorioamniotite.
      Tractocile n’a pas été utilisé chez des patientes présentant une localisation anormale du placenta.
      L’expérience clinique acquise avec Tractocile est limitée chez les patientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traitées. Par conséquent, le bénéfice de Tractocile chez ces sous-populations est à évaluer.
      En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de réinitier l’administration de Tractocile dépend de l’évaluation de la maturité foetale.
    2. INSUFFISANCE HEPATIQUE
      Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de Tractocile chez des patientes souffrant de troubles de la fonction hépatique.
    3. INSUFFISANCE RENALE
      Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de Tractocile chez des patientes souffrant de troubles de la fonction rénale.
    4. TRAITEMENT ITERATIF
      Un re-traitement par Tractocile est possible, mais l’expérience clinique avec des retraitements multiples, jusqu’à 3 re-traitements, est faible.
    5. SURVEILLANCE NEONATALE
      Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque foetal doit être envisagée lors de l’administration de Tractocile et en cas de persistance des contractions utérines.
      En tant qu’antagoniste de l’ocytocine, atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum ; en conséquence, il est nécessaire de contrôler les pertes sanguines après l’accouchement. Cependant aucune contraction utérine post-partum anormale n’a été observée au cours des essais cliniques.
    6. ALLAITEMENT
      Dans les études cliniques sur Tractocile, aucun effet n’a été observé sur l’allaitement. Le passage de l’atosiban du plasma dans le lait maternel est faible.

    1. PREMATURE
      Age gestationnel inférieur à 24 semaines.
    2. ACCOUCHEMENT
      Age gestationnel supérieur à 33 semaines complètes.
    3. RUPTURE DES MEMBRANES
      Rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation.
    4. RETARD DE CROISSANCE IN UTERO
    5. TROUBLES DU RYTHME CARDIAQUE
      Rythme cardiaque foetal anormal.
    6. HEMORRAGIE GENITALE
      Hémorragie utérine ante-partum nécessitant l’accouchement immédiat.
    7. ECLAMPSIE
      Eclampsie et pré-éclampsie sévère nécessitant l’accouchement.
    8. MORT FOETALE
    9. INFECTION GENITALE
    10. PLACENTA PRAEVIA
    11. HEMATOME RETROPLACENTAIRE
    12. GROSSESSE A RISQUES
      Tout autre facteur, chez la mère ou le foetus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse.
    13. HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS

    Traitement

    Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec Tractocile. Ils se manifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n’existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage.

    Voies d’administration

    – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    Posologie & mode d’administration

    Posologie usuelle :
    – Tractocile est administré par voie intraveineuse en trois étapes successives: un bolus initial (6,75 mg), effectué avec Tractocile 7,5 mg/ml solution injectable, immédiatement suivi d’une perfusion continue à forte dose (perfusion
    de charge 300 microg/min) de Tractocile 7,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion, pendant trois heures, suivie d’une perfusion à dose plus faible de cette même solution (perfusion d’entretien 100 microg/min) pendant 45 heures au maximum.
    – La durée du
    traitement ne doit pas dépasser 48 heures.
    De préférence, la dose totale administrée au cours d’un traitement complet par Tractocile ne doit pas dépasser 330 mg de principe actif.
    Le traitement intraveineux par injection d’un bolus initial de la
    solution injectable doit débuter dès que possible après l’établissement du diagnostic de travail prématuré. Après injection du bolus, on doit poursuivre avec la perfusion de la solution à diluer pour perfusion. En cas de persistance des contractions
    utérines au cours du traitement par Tractocile, un traitement alternatif doit être envisagé.
    Il n’existe pas de données disponibles sur la nécessité d’ajuster les doses chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
    Le données ci-après
    indique la posologie pour l’injection du bolus suivi des perfusions :
    1/ 0.9 ml en bolus intraveineux en une minute délivre une dose de 6.75 mg d’atosiban.
    2/ une perfusion de charge intraveineuse pendant 3 heures à une vitesse de perfusion de 24
    ml/heure délivre une dose de 18 mg/heure d’atosiban.
    3/ une perfusion d’entretien intraveineuse à une vitesse de perfusion de 8 ml/heure délivre une dose de 6 mg/heure d’atosibban.
    Re-traitement :
    Lorsqu’un re-traitement par Tractocile est nécessaire,
    celui-ci doit également débuter par l’administration en bolus de la solution injectable, suivie de la perfusion de la solution à diluer pour perfusion.
    .
    Mode d’emploi :
    – Le traitement Tractocile doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté
    dans le traitement des femmes en travail prématuré.
    – Avant administration de leur contenu, les flacons doivent être contrôlés visuellement pour s’assurer de l’absence de toute particule ou changement de couleur.
    Préparation de la solution à perfuser
    par voie intraveineuse:
    Pour la perfusion intraveineuse qui fait suite au bolus, Tractocile solution à diluer pour perfusion doit être dilué à l’aide de l’une des solutions suivantes :
    – solution de chlorure de sodium à 0,9% p/v,
    – solution de Ringer,

    solution de glucose à 5% p/v.
    Prélever 10 ml de solution de la poche de perfusion de 100 ml et les éliminer. Les remplacer par 10 ml de Tractocile 7.5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, prélevés à partir de 2 flacons de 5 ml, pour obtenir une
    concentration de 75 mg d’atosiban par 100 ml. La perfusion de charge est effectuée en administrant la préparation précédente à un débit de 24 ml/heure (soit 18 mg/heure) pendant 3 heures sous surveillance médicale dans un service d’obstétrique. Après
    ces 3 heures, le débit de la perfusion est réduit à 8 ml/heure.
    Préparer de la même façon d’autres poches de 100 ml afin de pouvoir assurer la continuité de la perfusion.
    En cas d’utilisation d’une poche de perfusion d’un volume différent, effectuer un
    calcul pour obtenir la même concentration.
    Pour obtenir un dosage précis, il est recommandé d’utiliser un système de contrôle du débit pour ajuster le débit en gouttes/minute. Une micro-chambre de gouttes à gouttes intraveineuse peut se révéler adaptée
    à l’administration de Tractocile.
    .
    Incompatibiltés phydico-chimiques :
    En l’absence d’étude d’incompatibilité, Tractocile ne doit pas être administré en association avec d’autres produits (cf Incompatibilités). Si d’autres médicaments doivent être
    administrés simultanément par voie intraveineuse, la canule peut être partagée ou l’injection intraveineuse peut se faire à un autre site. Cela permet de continuer à contrôler de façon indépendante le débit de la perfusion


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