AROMASINE 25 mg comprimés enrobés
AROMASINE 25 mg comprimés enrobés
Introduction dans BIAM : 19/12/2000
Dernière mise à jour : 1/3/2001
- Identification de la spécialité
- Présentation et Conditionnement
- Composition
- Propriétés Thérapeutiques
- Indications Thérapeutiques
- Effets secondaires
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Surdosage
- Voies d’administration
- Posologie et mode d’administration
Identification de la spécialité
Autres dénominations :
No de Dossier d’AMM – NL 24926
Forme : COMPRIMES ENROBES
Etat : commercialisé
Laboratoire : PHARMACIA-UPJOHNProduit(s) : AROMASINE
Evénements :
- octroi d’AMM 19/11/1999
- publication JO de l’AMM 11/4/2000
- rectificatif d’AMM 21/11/2000
- mise sur le marché 4/12/2000
Présentation et Conditionnement
Numéro AMM : 352796-6
2
plaquette(s) thermoformée(s)
15
unité(s)
PVC/PVDC/aluEvénements :
- agrément collectivités 25/11/2000
- inscription SS 25/11/2000
Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
Etat actuel : commercialisé
Conservation (dans son conditionnement) : 36
mois
Régime : liste IRéglementation des prix :
remboursé
100 %
Prix Pharmacien HT : 822.78 F
Prix public TTC : 946.90 F
TVA : 2.10 %
Composition
Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE
- EXEMESTANE 25 mg
- SILICE COLLOIDALE excipient
- CROSPOLYVIDONE excipient
- HYPROMELLOSE excipient et enrobage
- STEARATE DE MAGNESIUM excipient
- MANNITOL excipient
- CELLULOSE MICROCRISTALLINE excipient
- CARBOXYMETHYLAMIDON SODIQUE excipient
- POLYSORBATE 80 excipient
- ALCOOL POLYVINYLIQUE enrobage
- SIMETHICONE enrobage
- MACROGOL 6000 enrobage
- SACCHAROSE enrobage
- CARBONATE DE MAGNESIUM LEGER enrobage
- DIOXYDE DE TITANE enrobage
- PARAHYDROXYBENZOATE DE METHYLE conservateur (enrobage)
- CIRE ESTER C enrobage
- TALC enrobage
- CIRE DE CARNAUBA enrobage
- ENCRE POUR IMPRESSION enrobage
- ANTIHORMONE ANTINEOPLASIQUE (INHIBITEUR ENZYMATIQUE) (principale)
Bibliographie : Classe ATC : L02B-G06.
L’exemestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l’aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l’androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l’aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l’inhibition de l’aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormonodépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, Aromasine per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d’une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (>90%) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l’aromatisation dans l’ensemble de l’organisme a été réduite de 98%.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel indépendant de relecture des dossiers, Aromasine à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu’à progression, et du temps jusqu’à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence, l’acétate de mégestrol. L’étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.
L’exemestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l’administration de doses quotidiennes multiples, Aromasine n’a pas eu d’effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l’aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l’ACTH ; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse.
La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n’est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d’un rétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d’estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.
* Propriétés pharmacocinétiques :
1/ Absorption :
Après une administration orale des comprimés d’Aromasine, l’exemestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l’homme n’est pas connue, mais l’on s’attend à ce qu’elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5%. Après administration d’une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L’ingestion concomitante d’aliments augmente la biodisponibilité de 40%.
2/ Distribution :
Le volume de distribution de l’exemestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale, est d’environ 20 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d’élimination est d’environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 90% et est indépendante de la concentration. L’exemestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.
L’exemestane ne s’accumule pas d’une façon inattendue après des doses réitérées.
Métabolisme et excrétion :
L’exemestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l’isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l’aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l’exemestane est d’environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.
Les métabolites sont soit inactifs, soit moins actifs que le composé parent pour l’inhibition de l’aromatase.
La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1% de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40%) d’exemestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.
Populations spéciales :
· Age :
Aucune corrélation significative entre l’exposition systémique à Aromasine et l’âge des sujets n’a été observée.
· Insuffisance rénale :
Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (Clcr inférieure à 30 ml/min), l’exposition systémique à l’exemestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.
Etant donné le profil de tolérance de l’exemestane, aucun ajustement de dose n’est considéré comme nécessaire.
· Insuffisance hépatique :
Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l’exposition à l’exemestane est 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l’exemestane, aucun ajustement de dose n’est considéré comme nécessaire.
* Données de sécurité précliniques :
Toxicité aiguë :
La toxicité aiguë d’exemestane per os est faible avec, chez les rongeurs, une DL supérieure à 2000 mg/kg et, chez le chien, une bonne tolérance jusqu’à 1000 mg/kg.
Toxicité chronique :
Dans les études de toxicité par administration réitérée, les doses maximales tolérées après un traitement d’un an ont été de 50 mg/kg/jour chez le rat et de 30 mg/kg/jour chez le chien, ce qui a produit une exposition systémique approximativement 3 à 6 fois supérieure à celle observée en clinique à la dose de 25 mg/jour. Dans toutes les espèces étudiées et pour les deux sexes, il y a eu des effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes qui étaient liés à l’activité pharmacologique de l’exemestane. Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme, si bien que leur apparition en clinique est peu probable.
Mutagenèse :
L’exemestane n’a pas été génotoxique pour les bactéries (test d’Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronucleus de souris. Bien que l’exemestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l’était pas dans deux études in vivo.
Toxicité sur la reproduction :
Chez le rat et le lapin, Aromasine a été embryotoxique pour des niveaux d’exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l’homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n’y a eu aucun signe de tératogénicité.
Carcinogénicité :
Compte tenu de l’indication thérapeutique visée, aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite avec l’exemestane.
- ***
Aromasine est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes.
L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes. - CANCER DU SEIN
- EFFETS SYSTEMIQUES
Dans les études cliniques conduites avec Aromasine, les effets indésirables étaient en général bénins à modérés. Le taux d’arrêt de traitement dû à des effets indésirables était de 2.8% pour l’ensemble de la population recevant une dose standard de 25 mg. - BOUFFEE DE CHALEUR (FREQUENT)
Les bouffées de chaleur ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 10%. - NAUSEE (FREQUENT)
Les nausées ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 10%. - ASTHENIE
- HYPERSUDATION
- VERTIGE (FREQUENT)
- CEPHALEE
- INSOMNIE
- DOULEUR
- ERUPTION CUTANEE
- DOULEUR ABDOMINALE
- ANOREXIE
- VOMISSEMENT
- DEPRESSION
- ALOPECIE
- OEDEME PERIPHERIQUE
- OEDEME DES MEMBRES INFERIEURS
- CONSTIPATION
- DYSPEPSIE
- LYMPHOPENIE
On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20% des patientes recevant Aromasine, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n’ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n’a été observée. - THROMBOPENIE
- LEUCOPENIE
- TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
Une élévation des enzymes hépatiques a été parfois observée. Dans l’étude pivot contrôlée, ces élévations sont apparues chez la majorité des patientes présentant des métastases hépatiques ou osseuses, ou présentant d’autres altérations hépatiques. Ces modifications peuvent être ou non liées à l’utilisation d’Aromasine. - PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
Une élévation des phosphatases alcalines a été parfois observée. Dans l’étude pivot contrôlée, ces élévations sont apparues chez la majorité des patientes présentant des métastases hépatiques ou osseuses, ou présentant d’autres altérations hépatiques. Ces modifications peuvent être ou non liées à l’utilisation d’Aromasine.
- MENOPAUSE
Aromasine ne doit pas être administré chez la femme en préménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire. - INSUFFISANCE HEPATIQUE
- INSUFFISANCE RENALE
- CONDUCTEURS DE VEHICULES
Des cas d’assoupissement, de somnolence, d’asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l’utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que, si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées. - SPORTIFS
- HYPERSENSIBILITE A L’UN DES CONSTITUANTS
- PREMENOPAUSE
- GROSSESSE
Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à Aromasine n’est disponible.
Certains effets toxiques d’Aromasine ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l’animal .
Par conséquent, Aromasine est contre-indiqué pendant la grossesse. - ALLAITEMENT
Etant donné que l’excrétion d’exemestane dans le lait maternel n’est pas connue, Aromasine ne doit pas être administré pendant l’allaitement.
Traitement
Des études cliniques ont été conduites avec Aromasine donné en dose unique jusqu’à 800 mg chez des volontaires sains, et en dose quotidienne jusqu’à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé ; ces doses ont été bien
tolérées. La dose unique d’Aromasine susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n’est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000
et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Il n’existe pas d’antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et
une surveillance étroite de la patiente est indiqué.
Voies d’administration
Posologie & mode d’administration
Posologie usuelle :
Adultes et personnes âgées :
La dose recommandée d’Aromasine est de 1 comprimé à 25 mg. Le traitement par Aromasine devra être maintenu jusqu’à l’apparition de signes de progression de la tumeur.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale
Enfants :
L’utilisation n’est pas recommandée chez l’enfant.
.
Mode d’emploi :
Le comprimé est à prendre une fois par jour, de préférence après un repas