SYNERCID poudre pour solution pour perfusion (Hôp)

Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
Etat : commercialisé
Laboratoire : AVENTIS

Produit(s) : SYNERCID

Evénements :

1. octroi d'AMM 29/3/2000
2. publication JO de l'AMM 26/9/2000
3. mise sur le marché 15/12/2000

Evénements :

1. agrément collectivités 29/11/2000

Principes actifs

• QUINUPRISTINE 150 mg
• DALFOPRISTINE 350 mg

Principes non-actifs

• METHANE SULFONIQUE ACIDE excipient
• HYDROXYDE DE SODIUM excipient

1. ANTIBACTERIEN VOIE GENERALE (AUTRE) (principale)
   Bibliographie : Classe ATC : J01X-X.
   Microbiologie :
   Les streptogramines A (dalfopristine) et B (quinupristine) entrent dans la composition de Synercid selon un rapport de 70/30. La quinupristine et la dalfopristine possèdent chacune une activité bactériostatique in vitro sur la plupart des bactéries à Gram + et agissent en synergie. Cette synergie confère une activité bactéricide sur les staphylocoques et les streptocoques sensibles aux macrolides. Les métabolites majeurs de la quinupristine et de la dalfopristine agissent aussi en synergie in vitro en complément des molécules parentales.
   Les mécanismes d'action des streptogramines A et B sur le ribosome bactérien, qui conduisent à une inhibition de la synthèse protéique de la bactérie, sont complexes. La fixation du constituant A au ribosome est suivie d'une fixation indépendante des molécules B. Le ribosome subit un changement de conformation stable qui entraîne l'interruption de la synthèse protéique.
   La détermination des CMI n'a révélé aucune résistance croisée entre Synercid et les bêtalactamines, les aminosides, les glycopeptides, les quinolones ou les tétracyclines.
   Certaines études in vitro ont montré une réduction de l'activité de Synercid sur les souches de Staphylococcus aureus présentant une résistance constitutive aux macrolides, aux lincosamides et aux streptogramines de type B (résistance MLSb-C), comparativement à l'action du produit sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance.
   Sur de telles souches, Synercid n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet postantibiotique modéré.
   Parmi les SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLSb-C est d'environ 75 à 80 % ; les données cliniques sont limitées.
   Parmi les SASM (Staphylococcus aureus sensible à la méticilline), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLSb-C est d'environ 5 à 20 % dans l'Union européenne.
   L'étude in vitro de l'activité sur les entérobactéries et sur Pseudomonas aeruginosa de Synercid associé à l'aztréonam, au céfotaxime, à la ciproflaxacine et à la gentamicine n'a pas révélé d'antagonisme.
   En règle générale, aucun antagonisme n'est apparu dans les essais d'association in vitro de Synercid aux glycopeptides, aux bêtalactamines, aux quinolones, aux tétracyclines et au chloramphénicol, vis-à-vis des entérocoques et des staphylocoques. De même, les tests in vitro associant Synercid à des aminosides n'ont montré aucun antagonisme, à l'exception d'un essai in vitro dans lequel Synercid a antagonisé l'effet bactéricide de l'oxacilline et de la gentamicine sur une souche de Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (ATCC 29213) et l'effet de l'ampicilline sur Enterococcus faecalis (ATCC 29292).
   Un effet postantibiotique prolongé de Synercid a été observé avec Staphylococcus aureus (10 heures) et Streptococcus pneumoniae (9,1 heures) dans le modèle de l'abcès de la cuisse chez la souris neutropénique, ce qui confirme les durées de 4 à 6 heures observées in vitro avec Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium dans des conditions analogues.
   Synercid n'est pas actif sur Enterococcus faecalis.
   Concentrations critiques :
   Les concentrations critiques ont été approuvées pour évaluer les germes aérobies à croissance rapide, dont Streptococcus pneumoniae.
   - National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) :
   Souches sensibles : ou égal à 4 mg/l.
   · British Society of Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) :
   Souches sensibles : < ou égal à 2 mg/l ; souches résistantes : > ou égal à 4 mg/l.
   · Comité de l'antibiogramme de la Société française de microbiologie (CA-SFM) :
   Souches sensibles : < ou égal à 0,5 mg/l ; souches résistantes : > 2 mg/l.
   La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne au Synercid.
   Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance dans l'Union européenne est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
   Spectre d'activité antibactérienne :
   ----------------------------------------------------------------------------------------------------------
   Ecarts des fréquences de résistances en Europe (espèces pour lesquelles la variabilité de cette fréquence est connue)
   A) Espèces sensibles :
   Aérobies à Gram positif :
   - Enterococcus faecium(1) (1.5-2%)
   - Staphylococcus aureus sensible à l'érythromycine(1-3) (0-0.4%)
   - Staphylococcus aureus reésistant à l'érythromycine(2) (0-5%)
   - Streptococcus agalactiae
   - Streptococcus pneumoniae (0-0.5%)
   - Streptococcus pyogenes
   B) Espèces modérément sensibles (in vitro sensibilité intermédiaire) :
   Aérobies à gram positif :
   - Streptocoques du groupe C
   - Streptocoques du groupe G
   Anaérobies :
   Clostridium perfringens
   Peptostreptococcus spp.
   C) Espèces résistantes :
   Aérobies à gram positif :
   Enterococcus avium
   Enterococcus casseliflavus
   Enterococcus durans
   Enterococcus faecalis
   Enterococcus galinarium
   Pediococcus spp.
   Strptococcus bovis.
   Aérobies à gram négatif :
   Enterobacteriaceae
   Haemophilus inflenzae
   Haemophilus para-influenzae
   y compris les bactéries a Gram négatif non fermentaires
   Pseudomonas spp.
   Anaérobies :
   Bacteroïdes spp.
   Autres Clostridium spp.
   Fusobacterium spp.
   Prevotella spp.
   Veillonella spp.
   (1) L'efficacité clinique a été démontrée sur les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.
   (2) Parmi les SARM, le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS B-C est d'environ 75 à 80%. Synercid n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet postantibiotique modéré. Les données cliniques sont limitées.
   (3) Parmi les SASM, le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS B-C est d'environ 5 à 20% dans l'Union européenne.
   * Propriétés pharmacocinétiques :
   La quinupristine et la dalfopristine sont les principaux constituants actifs circulant dans le plasma chez l'homme. La quinupristine et la dalfopristine sont cependant rapidement transformées en plusieurs métabolites principaux : deux métabolites conjugués pour la quinupristine (l'un avec le glutathion et l'autre avec la cystéine) et un métabolite non conjugué pour la dalfopristine (formé par hydrolyse).
   Les profils pharmacocinétiques de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs métabolites ont été déterminés par dosage biologique chez deux groupes de sujets jeunes volontaires sains de sexe masculin, après perfusions répétées de Synercid d'une durée de 60 minutes. Ces sujets ont reçu 7.5 mg/kg par voie intraveineuse, à raison de 9 perfusions à intervalle de 12 heures ou de 10 à intervalle de 8 heures. Les deux schémas d'administration ont donné lieu à des paramètres pharmacocinétiques comparables. Les valeurs obtenues avec des perfusions à intervalles de 8 heures sont les suivantes :
   Moyenne des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la quinupristine, de la dalfopristine et de leurs métabolites +/- DS (n = 10) :
   Pour la Quinupristine et ses métabolites :
   Cmax en microgrammes/ml : 3.20 +/- 0.67
   AUC en microgrammesxh/ml : 7.20 +/- 1.24
   Demi-vie en heures : 3.07 +/- 0.51
   Pour la Dalfopristine et ses métabolites :
   Cmax en microgrammes/ml : 7.96 +/- 1.30
   AUC en microgrammesxh/ml : 10.57 +/- 2.24
   Demi-vie en heures : 1.04 +/- 0.20
   *Cmax : concentration plasmatique maximale.
   **AUC : aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps.
   
   Les clairances de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées sont similaires (0.7 l/h/kg) et le volume de distribution apparent pour les deux substances est d'environ 1.0 l/kg. Les demi-vies d'élimination de la quinupristine et de la dalfopristine sont respectivement de 0.9 et 0.75 heure environ.
   La quinupristine est liée à la fois à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine ; la liaison aux protéines plasmatiques varie entre 55 et 78% pour la quinupristine et entre 11 et 26% pour la dalfopristine.
   La pénétration de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées dans le liquide de bulle non inflammatoire correspond respectivement à environ 19% et 11% de la concentration estimée dans le plasma. La pénétration dans le liquide extracellulaire de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites atteint au total environ 40% de la concentration plasmatique.
   La quinupristine et la dalfopristine radiomarquées pénètrent ex vivo dans des macrophages humains, dans un rapport de concentrations intracellulaire/extracellulaire de 60/1 pour la quinupristine et de 30/1 pour la dalfopristine, au bout d'une heure. La quinupristine et la dalfopristine sont toutes deux libérées lentement par les macrophages en 5 heures.
   Métabolisme :
   In vitro, la transformation des substances mères en leurs métabolites actifs majeurs se produit par des réactions non enzymatiques et n'est pas dépendante des systèmes enzymatiques du cytochrome P450 ou de la glutathion transférase. Il a cependant été montré que Synercid est un inhibiteur de l'isoenzyme du CYP 3A4.
   L'association de Synercid à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) et au midazolam (bolus intraveineux rapide) chez des volontaires sains a fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits : augmentation respective de 25, 18 et 14% de la Cmax et de 63, 44 et 38% de l'AUC (valeurs médianes).
   Elimination :
   L'excrétion fécale constitue la principale voie d'élimination à la fois des substances mères et de leurs métabolites (75 à 77% de la dose administrée). L'excrétion urinaire représente environ 15% de la dose de quinupristine et 19% de la dose de dalfopristine. Les données précliniques obtenues chez le rat ont démontré que la dose excrétée dans la bile est d'environ 80% et semblent indiquer que l'excrétion biliaire constitue probablement la principale voie d'élimination fécale chez l'homme.
   Sujet âgé, sexe, obésité :
   Le profil pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine ne varie pas selon le sexe, ni chez les sujets âgés. Chez les patients obèses, la Cmax et l'AUC de la quinupristine sont environ 1.3 fois plus élevées et l'AUC de la dalfopristine est multipliée par environ 1,4.
   Insuffisance rénale :
   (clairance de la créatinine comprise entre 6 et 28 ml/min) :
   Après administration d'une dose unique de 7.5 mg/kg, les AUC de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites ont augmenté respectivement d'un facteur 1.4 et 1.2 environ. Les concentrations plasmatiques de la quinupristine et de ses métabolites augmentent à mesure que la clairance de la créatinine diminue.
   Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer si une réduction posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Il est par conséquent recommandé d'utiliser Synercid avec prudence chez ces patients.
   Chez les patients sous dialyse péritonéale ambulatoire continue, l'élimination par dialyse de la quinupristine, de la dalfopristine et de leurs métabolites est négligeable. L'AUC plasmatique de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées est augmentée d'un facteur 1.2 et 1.3 environ. La masse moléculaire élevée des deux composants actifs de Synercid semble indiquer qu'une élimination par hémodialyse est improbable.
   Insuffisance hépatique :
   L'administration d'une dose unique de 7.5 mg/kg chez des patients présentant une cirrhose hépatique n'a pas modifié la demi-vie terminale de la quinupristine et de la dalfopristine. L'AUC de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites a en revanche augmenté respectivement d'un facteur 2.8 et 1.5 environ. Les données de pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations plasmatiques des métabolites de la quinupristine sont plus que quintuplées lorsque la bilirubine totale dépasse trois fois la limite supérieure de la normale.
   Enfant :
   Le profil pharmacocinétique de Synercid n'a pas été étudié chez l'enfant.
   *Données de sécurité précliniques :
   Dans les études de toxicité animale, l'incidence et la sévérité des effets indésirables locaux et systémiques ont été réversibles et non cumulatives, variant en fonction de la dose, de la concentration et de la durée de la perfusion.
   Au cours des études en administrations réitérées à doses élevées, des lésions de la peau chez le singe et une réduction du nombre d'érythrocytes chez le rat et le singe ont été constatées.
   Une libération d'histamine a été observée chez le chien, le singe et la souris après administration de 5, 20 ou 103 mg/kg de Synercid, respectivement. Ce phénomène n'a cependant pas été observé chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques atteignant 29.4 mg/kg ou des doses répétées atteignant 7.5 mg/kg toutes les 8 heures.
   Toutes les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez la souris et le rat (toxicité embryofoetale, toxicité sur la fertilité et toxicité péri/postnatale) n'ont pas été menées à des doses permettant d'établir une marge de sécurité pour une exposition chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé après administration de Synercid chez le rat et la souris. A des niveaux d'exposition comparables aux doses thérapeutiques chez l'homme, une légère immaturité foetale a été observée chez le rat et la souris. Chez la rate allaitant, la quinupristine est excrétée dans le lait.
   Une prolongation des intervalles QT et QTc a été observée chez le singe recevant des bolus répétés de Synercid à une dose proche de la dose thérapeutique humaine, dose provoquant chez le singe une exposition sanguine nettement supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'homme. Aucune prolongation des intervalles QT ou QTc n'a été observée chez le singe dans des conditions similaires à l'utilisation humaine.
   Carcinogenèse, mutagenèse :
   Synercid n'a pas fait l'objet d'études de carcinogenèse à long terme chez l'animal.
   Des études de génotoxicité ont été réalisées in vivo et in vitro sur des bactéries et des cellules de mammifères. Ces études ont inclus la mutation bactérienne réverse (test d'Ames), le test de mutation du locus spécifique HGPRT sur cellules CHO, le test in vitro de synthèse non programmée de l'ADN sur des hépatocytes de rat, le test d'aberrations chromosomiques sur des cellules CHO-K1 et le test du micronoyau sur moelle osseuse de souris in vivo.
   Ces tests n'ont révélé aucun indice d'activité mutagène in vitro, aucune induction de la réparation de l'ADN, ni aucun effet clastogène in vivo de Synercid, de la dalfopristine ou de la quinupristine.
   Le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur les cellules CHO-K1 a donné des résultats négatifs avec Synercid. La dalfopristine testée individuellement a induit une réponse positive à des concentrations hautement cytotoxiques. Une réponse négative a été obtenue avec la quinupristine.

1. ***
   Synercid doit être prescrit uniquement dans le cas documentés où aucun autre antibiotique n'est actif sur la (les) bactérie(s) responsable(s) de l'infection ou en l'absence de tout autre médicament adapté.
   Synercid est indiqué dans le traitement des trois infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des bactéries à Gram positifs sensibles et lorsqu'un traitement intraveineux est approprié :
   - pneumonies nosocomiales ;
   - infections de la peau et des tissus mous ;
   - infections cliniquement significatives à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine.
   En cas d'infection polymicrobienne confirmée ou suspectée, Synercid doit être associé à un ou plusieurs antibiotiques actifs sur les bactéries à Gram négatifs.
   Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

2. INFECTION NOSOCOMIALE

3. INFECTION CUTANEE

4. INFECTION PLURIMICROBIENNE

1. EFFETS SECONDAIRES GENERAUX
   La tolérance de Synercid a été évaluée chez 1099 patients inclus dans cinq essais cliniques comparatifs et chez 1199 patients dans quatre essais non comparatifs. Ce dernier groupe de patients a reçu Synercid pour des infections dues à des bactéries à Gram + pour lesquelles aucune autre option thérapeutique n'était adaptée. Il s'agissait de patients sévères, en mauvais état général et atteints de multiples pathologies associées.
   Les effets indésirables ont été rapportés lors des essais comparatifs.
   Lors des essais comparatifs de phase III, les fréquences d'arrêts prématurés de traitement dus à des effets indésirables possiblement ou probablement liés à l'administration de Synercid étaient de 10.7% pour les intolérances veineuses et de 6.1% pour les autres effets indésirables.

2. INTOLERANCE LOCALE
   Intolérance veineuse, lors d'une administration périphérique.

3. INFLAMMATION AU POINT D'INJECTION (FREQUENT)

4. DOULEUR AU POINT D'INJECTION (FREQUENT)

5. OEDEME LOCAL (FREQUENT)
   Au point d'injection.

6. REACTION AU POINT D'INJECTION (FREQUENT)

7. THROMBOPHLEBITE (RARE)

8. NAUSEE (RARE)

9. DIARRHEE (RARE)

10. VOMISSEMENT (RARE)

11. RASH (RARE)

12. CEPHALEE (RARE)

13. PRURIT (RARE)

14. CANDIDOSE BUCCALE (TRES RARE)

15. STOMATITE (TRES RARE)

16. DYSPEPSIE (TRES RARE)

17. CONSTIPATION (TRES RARE)

18. PANCREATITE (TRES RARE)

19. COLITE PSEUDOMEMBRANEUSE (TRES RARE)

20. DOULEUR ABDOMINALE

21. VAGINITE

22. INFECTION (TRES RARE)
    En particulier des infections urinaires.

23. HEMATURIE (TRES RARE)

24. HYPERSUDATION (TRES RARE)

25. VASODILATATION PERIPHERIQUE (TRES RARE)

26. OEDEME PERIPHERIQUE (TRES RARE)

27. PHLEBITE (TRES RARE)

28. HEMORRAGIE LOCALE (TRES RARE)
    Au site d'injection.

29. CELLULITE (TRES RARE)

30. ARYTHMIE (TRES RARE)

31. FIEVRE (TRES RARE)

32. PNEUMONIE (TRES RARE)

33. DYSPNEE (TRES RARE)

34. EPANCHEMENT PLEURAL (TRES RARE)

35. DOULEUR THORACIQUE (TRES RARE)

36. PALPITATION (TRES RARE)

37. PARESTHESIE (TRES RARE)

38. HYPERTONIE MUSCULAIRE (TRES RARE)

39. MYASTHENIE (TRES RARE)

40. INSOMNIE (TRES RARE)

41. ANXIETE (TRES RARE)

42. CONFUSION MENTALE (TRES RARE)

43. VERTIGE

44. RASH MACULOPAPULEUX (TRES RARE)

45. URTICAIRE (TRES RARE)

46. REACTION ALLERGIQUE (TRES RARE)
    Réaction allergique et réaction anaphylactoïde potentiellement sévères.

47. CRISE DE GOUTTE (TRES RARE)

48. DOULEUR ARTICULAIRE (RARE)

49. DOULEUR MUSCULAIRE (TRES RARE)

50. CRAMPE (TRES RARE)

51. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (PEU FREQUENT)
    Dans les essais cliniques comparatifs, une augmentation de la bilirubine totale et conjuguée, avec des valeurs dépassant 5 fois la limite supérieure de la normale, a été rapportée chez respectivement 0.9% et 3.1% des patients.

52. EOSINOPHILIE (RARE)

53. UREE SANGUINE(AUGMENTATION) (RARE)

54. GAMMA GT(AUGMENTATION) (RARE)

55. CPK(AUGMENTATION) (RARE)

56. LDH(AUGMENTATION) (RARE)

57. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (RARE)

58. HEMOGLOBINEMIE(DIMINUTION) (RARE)

59. HEMATOCRITE(DIMINUTION) (RARE)

60. HYPOKALIEMIE (RARE)

61. THROMBOPENIE (RARE)
    Un cas de thrombopénie sévère a été rapporté.

62. THROMBOCYTOSE (RARE)

1. MISE EN GARDE
   Certaines études in vitro ont montré une moindre activité de Synercid sur les souches de Staphylococcus aureus exprimant une résistance constitutive aux macrolides, lincosamides et streptogramines de type B (résistance MLS B-C), que sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance. En règle générale, la plupart des souches de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) expriment le phénotype de résistance de type MLSb-C.
   Comme tout autre antibiotique, Synercid peut entraîner l'émergence de micro-organismes résistants (par exemple Enterococcus faecalis et bactéries à Gram -). En cas de surinfection en cours de traitement, il convient de prendre les mesures nécessaires.

2. TROUBLES DU RYTHME CARDIAQUE
   En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, Synercid doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'arythmies cardiaques (par exemple allongement congénital du QT, hypertrophie cardiaque, cardiomyopathie dilatée, hypokaliémie, bradycardie, hypomagnésémie et administration concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QT, cf Sécurité préclinique).

3. ASSOCIATION THERAPEUTIQUE
   Synercid est un inhibiteur du CYP 3A4. Une attention particulière est recommandée lorsqu'il est associé à un médicament métabolisé par cette voie. La prescription de tout autre médicament inhibant le CYP 3A4 doit alors être évitée (cf Contre-indications et Pharmacocinétique).

4. PRECAUTION GENERALE
   Des épisodes d'arthralgies et de myalgies, parfois sévères, ont été rapportés chez les patients traités par Synercid. Ces symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. La recherche de l'étiologie de ces myalgies et arthralgies est en cours d'évaluation.

5. INSUFFISANCE RENALE
   Les données actuellement disponibles ne permettent pas de conclure s'il est nécessaire de réduire la posologie en cas d'insuffisance rénale. Il est par conséquent recommandé d'utiliser Synercid avec prudence chez ces patients.

6. INSUFFISANCE HEPATIQUE
   Comme aucune recommandation posologique ne peut être formulée en cas d'insuffisance hépatique et en raison de l'existence de plusieurs cas d'hyperbilirubinémie ou d'augmentation des transaminases, Synercid doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il ne doit pas être utilisé chez les patients insuffisants hépatiques sévères.
   Chez certains patients, une hyperbilirubinémie isolée (principalement conjuguée) peut survenir au cours du traitement, probablement liée à une compétition au niveau de l'excrétion entre Synercid et la bilirubine.
   Les concentrations plasmatiques des métabolites de la quinupristine sont multipliées par 5 ou plus lorsque le taux de bilirubine totale est supérieur à trois fois la limite supérieure de la normale. Les effets éventuels de cette augmentation des métabolites sur la tolérance et l'efficacité de Synercid restent inconnus.
   Une augmentation modérée isolée de la bilirubine ne justifie pas en soi l'arrêt du traitement ; la décision doit plutôt être prise en fonction de l'état clinique du patient.

7. SURVEILLANCE MEDICALE
   Condition(s) Favorisante(s) :
   TRAITEMENT PROLONGE
   
   En cas de traitement au long cours, un bilan hématologique, rénal et hépatique doit être effectué régulièrement.

8. CONDITION DE DELIVRANCE DU MEDICAMENT
   Il est contre-indiqué d'administrer Synercid autrement qu'en perfusion lente.
   A la fin de la perfusion, la veine doit être rincée avec du soluté glucosé à 5% pour réduire l'irritation veineuse.
   Il est déconseillé de rincer la veine avec une solution saline ou de l'héparine juste après l'administration de Synercid.

9. GROSSESSE
   Aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte. Synercid ne doit être administré au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

10. ALLAITEMENT
    Synercid passe dans le lait de la rate.
    Le passage dans le lait maternel est inconnu. L'allaitement doit par conséquent être suspendu lors de l'administration de Synercid.

11. CONDUCTEURS DE VEHICULES
    Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de céphalées. Il faut leur recommander de ne pas conduire des véhicules ni d'utiliser des machines en cas d'apparition de tels symptômes.

1. HYPERSENSIBILITE A L'UN DES CONSTITUANTS
   Synercid est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux principes actifs (quinupristine, dalfopristine) ou à d'autres streptogramines (par exemple pristinamycine et virginiamycine).

2. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE

3. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
   - Il faut éviter l'association de Synercid aux dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine) et à des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 3A4 et susceptibles de prolonger l'intervalle QTc (par exemple terfénadine, astémizole, cisapride, disopyramide, quinidine et lidocaïne).
   - Il faut éviter l'association de Synercid à tout médicament métabolisé par le CYP 3A4 ayant un index thérapeutique étroit, sauf si un contrôle des concentrations plasmatiques et/ou une surveillance clinique étroite sont possibles.