INTRONA 3 million UI/0.5 ml solution injectable IV, SC

Forme : POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE
Etat : commercialisé
Laboratoire : SCHERING PLOUGH

Produit(s) : INTRONA

Evénements :

1. octroi d'AMM 15/4/1998
2. publication JO de l'AMM 22/12/1998
3. mise sur le marché 4/2/1999
4. rectificatif d'AMM 24/5/2000

Evénements :

1. agrément collectivités 31/12/1998
2. inscription SS 29/3/2001

Réglementation des prix :
remboursé 65 %
Prix Pharmacien HT : 135.98 F
Prix public TTC : 177.20 F
TVA : 2.10 %

Principes actifs

• INTERFERON ALFA 2B 3 million(s) U.I.
  Recombinant

Principes non-actifs

• PHOSPHATE DISODIQUE excipient
• PHOSPHATE MONOSODIQUE excipient
• EDETATE DE SODIUM conservateur (excipient)
• CHLORURE DE SODIUM excipient
• METACRESOL excipient
• POLYSORBATE 80 excipient
• EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

1. IMMUNOMODULATEUR (INTERFERON) (principale)
   Bibliographie : Classe ATC : L03A-B05.
   IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'Escherichia coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2 humain leucocytaire.
   L'activité d'IntronA est exprimée en unités internationales (UI), 1mg d'interféron alfa-2b recombinant correspondant à 0.26 Milliard d'UI. Les UI sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
   Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15000 à 21000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces 3 classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron. Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.
   Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins, ce qui suggère une spécificité d'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce. Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type I.
   Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
   L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets antiprolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Le produit a également révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.
   L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
   Hépatite B chronique :
   L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.
   L'interféron alfa-2b (6 MUI/m2 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pu être démontrée. Cependant les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.
   Hépatite C chronique :
   L'interféron alfa-2b seul et en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés de Phase III chez 2089 patients avec une hépatite C chronique. Les essais comparaient l'efficacité de l'interféron alfa-2b utilisé seul et en association avec la ribavirine. L'efficacité était définie par une réponse maintenue (comprenant une amélioration à la fois virologique et histologique) 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage 'HCV-ARN polymerase chain reaction' (PCR) positif (> 100 copies ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.
   Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités pendant 24 semaines dans ces essais ; 173 patients ont été traités avec la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b, et 172 patients ont été traités avec l'interféron alfa-2b seul (Tableau 1). Un total de 1744 patients naïfs à l'interféron ont été traités pendant 24 à 48 semaines dans ces essais ; 505 patients ont été traités avec la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b pendant 48 semaines, et 503 patients ont été traités avec l'interféron alfa-2b seul pendant 48 semaines (Tableau 2).
   L'ajout de la ribavirine à l'interféron alfa-2b a augmenté d'au moins 10 fois chez les patients rechuteurs et d'approximativement 3 fois chez les patients naïfs l'efficacité de l'interféron alfa-2b utilisé seul dans le traitement de l'hépatite C chronique. Cette augmentation de l'efficacité comprenait une perte du VHC sérique (< 100 copies/ml par PCR), une amélioration de l'inflammation hépatique, et une normalisation des ALAT, et s'est maintenue lors de l'évaluation 6 mois après la fin du traitement.
   Tableau 1 : Réponse maintenue au traitement chez des patients rechuteurs 24 semaines après l'arrêt du traitement :
   Groupe Ribavirine + interféron alfa-2b : (N=173)
   Réponse virologique 48.6%, Réponse histologique : -2.6.
   Groupe Interféron alfa-2b : (N=172)
   Réponse virologique 4.7%, Réponse histologique : -0.7.
   Tableau 2 : Réponse maintenue au traitement chez des patients naïfs 24 semaines après l'arrêt du traitement :
   Groupe Ribavirine + interféron alfa-2b : (N=505) à 24 semaines
   Réponse virologique 33%, Réponse histologique : -1.9.
   Groupe Ribavirine + interféron alfa-2b : (N=505) à 48 semaines
   Réponse virologique 41%, Réponse histologique : -2.6.
   Groupe Interféron alfa-2b : (N=503) à 48 semaines
   Réponse virologique 16%, Réponse histologique : -1.0.
   Le pourcentage de réponse augmenté pour l'association de la ribavirine et de l'interféron alfa-2b, comparé à l'interféron alfa-2b seul, est maintenu parmi tous les sous-groupes. Les sous-groupes les plus susceptibles de répondre à l'association de la ribavirine + interféron alfa-2b étaient ceux avec des génotypes du VHC 2 ou 3. Le bénéfice relatif à la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b est particulièrement significatif dans le sous-groupe le plus difficile à traiter (génotype 1).
   * Propriétés pharmacocinétiques :
   La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration par voies SC et de doses uniques de 5 millions d'UI/m 2 et de 10 millions d'UI, et par voie IM de doses uniques de 5 millions d'UI/m 2 et par perfusion IV durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection SC et IM étaient comparables. La Cmax a été observée 3 à 12 heures après administration de la dose la plus faible et 6 à 8 heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies d'élimination étaient respectivement d'environ 2 à 3 heures et 6 à 7 heures. Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100%.
   Après administration IV, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI/ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies SC et IM, pour ne plus être détectables 4 heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.
   Pour les 3 voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.
   Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mises en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps neutralisant l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique d'apparition des facteurs neutralisants était de 2.9% chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6.2% chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à un tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.
   * Données de sécurité précliniques :
   Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu'à 3 mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 M d'UI/kg/jour pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe recevant 100 M d'UI/kg/jour pendant 3 mois.
   Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du cycle menstruel ont été observées.
   Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b n'a pas d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le développement foetal et la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que l'interféron alfa-2b avaient des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 à 180 fois supérieure à la dose IM ou SC recommandée de 2 millions d'UI/m2. L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7.5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose IM ou SC recommandée de 2 millions d'UI/m2). D'autres formes d'interféron alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.
   Des études de mutagénicité avec interféron alpha-2b n'ont pas révélé d'effets néfastes.

1. ***
   - Hépatite B chronique :
   Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de la réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN-VHB et d'Ag-HBe), des ALAT élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.
   - Hépatite C chronique :
   Traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique histologiquement prouvée possédant des marqueurs sériques de la réplication du virus C, c'est-à-dire ceux qui ont des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et qui ont un ARN-VHC sérique positif ou des anticorps anti-VHC positifs.
   L'efficacité de l'interféron alfa-2b dans le traitement de l'hépatite C est augmentée lorsqu'il est associé à la ribavirine.
   - Leucémie à tricholeucocytes :
   Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
   - Leucémie myéloïde chronique :
   * Monothérapie : traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive. L'expérience clinique montre qu'une réponse majeure/mineure d'ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34% dans la moelle osseuse, alors qu'une réponse mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle > ou = 34% mais < 90%.
   * Traitement combiné : il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmentait significativement le taux de réponses cytogénétiques majeures et prolongeait significativement la survie globale à trois ans après comparaison avec interféron alfa-2b en monothérapie.
   - Myélome multiple :
   Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50% de réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
   L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.
   - Lymphomes folliculaires :
   Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale à l'origine (> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), présence de symptômes systémiques (perte de poids > 10%, fièvre > 38 degrès C pendant plus de 8 jours ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.
   - Tumeurs carcinoïdes :
   Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un 'syndrome carcinoïde'.
   - Mélanome malin :
   Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques (clinique ou pathologique).

2. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS B

3. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS C

4. LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

5. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

6. MYELOME MULTIPLE

7. LYMPHOME NON HODGKINIEN

8. TUMEUR CARCINOIDE

9. MELANOME

1. FIEVRE (FREQUENT)
   La fièvre a été réversible dans les 72 heures suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement et a été dose-dépendante. Chez les patients traités pour hépatite, cet effet fut d'intensité légère à modérée.

2. ASTHENIE (FREQUENT)
   La fatigue a été réversible dans les 72 heures suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement et a été dose-dépendante. Chez les patients traités pour hépatite, cet effet fut d'intensité légère à modérée.

3. CEPHALEE (FREQUENT)
   Chez les patients traités pour hépatite, ces effets furent d'intensité légère à modérée.

4. DOULEUR MUSCULAIRE (FREQUENT)
   Chez les patients traités pour hépatite, ces effets furent d'intensité légère à modérée.

5. FRISSON (FREQUENT)

6. ANOREXIE (FREQUENT)

7. NAUSEE (FREQUENT)

8. VOMISSEMENT (PEU FREQUENT)

9. DIARRHEE (PEU FREQUENT)

10. DOULEUR ARTICULAIRE (PEU FREQUENT)

11. SOMNOLENCE (PEU FREQUENT)

12. VERTIGE (PEU FREQUENT)

13. SECHERESSE DE LA BOUCHE (PEU FREQUENT)

14. ALOPECIE (PEU FREQUENT)

15. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (PEU FREQUENT)
    De nature non précisée.

16. DOULEUR DORSALE (PEU FREQUENT)

17. DEPRESSION (PEU FREQUENT)

18. RISQUE SUICIDAIRE (PEU FREQUENT)

19. MALAISE (PEU FREQUENT)

20. DOULEUR (PEU FREQUENT)

21. HYPERSUDATION (PEU FREQUENT)

22. DYSGUEUSIE (PEU FREQUENT)

23. IRRITABILITE (PEU FREQUENT)

24. INSOMNIE (PEU FREQUENT)

25. CONFUSION MENTALE (PEU FREQUENT)

26. TROUBLE DE LA CONCENTRATION (PEU FREQUENT)

27. HYPOTENSION ARTERIELLE (PEU FREQUENT)

28. DOULEUR ABDOMINALE (RARE)

29. RASH (RARE)

30. NERVOSITE (RARE)

31. REACTION AU POINT D'INJECTION (RARE)

32. PARESTHESIE (RARE)

33. HERPES(REVEIL) (RARE)

34. PRURIT (RARE)

35. DOULEUR OCULAIRE (RARE)

36. ANXIETE (RARE)

37. PSYCHOSE
    Dont hallucinations.

38. AGRESSIVITE

39. EPISTAXIS (RARE)

40. TOUX (RARE)

41. PHARYNGITE (RARE)

42. INFILTRAT PULMONAIRE (RARE)

43. PNEUMONIE (RARE)

44. TROUBLE DE LA CONSCIENCE (RARE)

45. POIDS(DIMINUTION) (RARE)

46. OEDEME DE LA FACE (RARE)

47. DYSPNEE (RARE)

48. DYSPEPSIE (RARE)

49. TACHYCARDIE (RARE)

50. HYPERTENSION ARTERIELLE (RARE)

51. AUGMENTATION DE L'APPETIT (RARE)

52. LIBIDO(DIMINUTION) (RARE)

53. HYPOESTHESIE CUTANEE (RARE)

54. DYSGUEUSIE

55. SELLE MOLLE (RARE)

56. GINGIVORRAGIE (RARE)

57. CRAMPE (RARE)
    Dans les jambes.

58. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (RARE)

59. RHABDOMYOLYSE (RARE)
    Parfois sévère.

60. ATTEINTE COCHLEAIRE

61. INSUFFISANCE RENALE (RARE)

62. HYPERTHYROIDIE (RARE)

63. HYPOTHYROIDIE (RARE)

64. TOXICITE HEPATIQUE (RARE)
    Parfois fatale.

65. SYNDROME NEPHROTIQUE (TRES RARE)

66. DIABETE(DESEQUILIBRE) (TRES RARE)

67. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (TRES RARE)

68. PANCREATITE (TRES RARE)

69. ISCHEMIE MYOCARDIQUE (TRES RARE)

70. INFARCTUS DU MYOCARDE (TRES RARE)

71. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE
    Condition(s) Favorisante(s) :
    CARDIOPATHIE PREEXISTANTE
    
    Les troubles cardiovasculaires, et notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie cardiovasculaire préexistante ou à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques.

72. ARYTHMIE
    Condition(s) Favorisante(s) :
    CARDIOPATHIE PREEXISTANTE
    
    Les troubles cardiovasculaires, et notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie cardiovasculaire préexistante ou à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques.

73. MYOCARDIOPATHIE (RARE)
    De rares cas de cardiomyopathie transitoire réversible ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques.

74. HEMORRAGIE RETINIENNE (RARE)

75. ISCHEMIE RETINIENNE (RARE)
    Des nodules cotonneux et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont rarement été observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris par IntronA (interféron alfa-2b recombinant) poudre et solvant pour solution injectable.

76. GRANULOPENIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

77. LEUCOPENIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

78. HEMOGLOBINEMIE(DIMINUTION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

79. THROMBOPENIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

80. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

81. LDH(AUGMENTATION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

82. CREATININEMIE(AUGMENTATION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

83. UREE SANGUINE(AUGMENTATION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

84. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
    Des taux sériques d'ALT/AST (SGPT/SGOT) anormalement élevés ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d'hépatite ainsi que chez quelques patients porteurs d'une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l'ADNp viral.

1. HYPERSENSIBILITE
   Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d'un traitement par Introna. Dans un tel cas, le traitement doit être interrompu et un traitement approprié doit être instauré immédiatement. Des rashs transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

2. ARRET DU TRAITEMENT
   Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma posologique ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA.

3. TROUBLES HEPATIQUES
   Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par Introna doit être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.

4. HYPOTENSION
   Une hypotension peut survenir pendant le traitement par l'Introna ou même deux jours après celui-ci et peut requérir un traitement complémentaire.
   Une hydratation adéquate sera maintenue chez les patients traités par Introna étant donné qu'une hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. L'administrastion hydrique de compensation peut se révéler nécessaire.

5. FIEVRE
   - Bien que la fièvre puisse être associée aux syndromes pseudogrippaux rapportés communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
   - Le paracétamol a été utilisé avec succès pour améliorer les symptômes à type de fièvre et de mal de tête qui peuvent survenir pendant le traitement sous Introna. La dose recommandée de paracétamol est de 500 mg à 1 g, 30 minutes avant le traitement par Introna. La dose maximale de paracétamol pouvant être administrée est de 1 g quatre fois par jour.

6. DIABETE MAL CONTROLE
   Introna doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose.

7. TROUBLES DE LA COAGULATION
   - Des précautions doivent être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (exemple : thrombophlébite, embolie pulmonaire). - Le traitement par Introna doit être interrompu chez les patients atteints d'hépatites chroniques qui développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation hépatique.

8. MYELOSUPPRESSION
   Des précautions doivent être observées chez les patients présentant une myélosuppression.

9. AFFECTIONS PULMONAIRES
   - Introna doit être utilisé avec précaution chez les patients en mauvais état général, tels que ceux ayant des antécédents pulmonaires (exemple : pathologie pulmonaire chronique obstructive).
   - Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires ou des pneumonies, pouvant être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alfa, y compris ceux traités par Introna. L'étiologie n'a pas été trouvée. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l'interféron alpha. Tout patient développant une fièvre, une toux, une dyspnée ou toute autre symptomatologie respiratoire doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction pulmonaire, le patient doit être suivi de près et, si nécessaire, le traitement par interféron alpha doit être interrompu. Bien que ceci ait été rapporté plus souvent chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de l'administration d'interféron alpha et un traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.

10. TROUBLES VISUELS
    Des effets indésirables oculaires semblent apparaître après l'utilisation du produit pendant plusieurs mois, mais ont été aussi rapportés après de courtes périodes de traitement. Il est recommandé que tout patient se plaignant de troubles de l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou de tout autre symptôme ophtalmologique pendant le traitement par IntronA, ait un examen ophtalmologique. Afin de faire la part des problèmes rétiniens provoqués par IntronA et de ceux liés à d'autres pathologies telles le diabète et l'hypertension, il est recommandé de faire un examen initial avant tout traitement chez les patients diabétiques ou ayant une rétinopathie hypertensive.

11. TROUBLES PSYCHIATRIQUES
    Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide, ont été observés pendant le traitement par IntronA chez quelques patients ; dans ces cas-là, interrompre le traitement par IntronA. Le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables.

12. TROUBLES NEURO-PSYCHIQUES
    D'autres effets sur le SNC se manifestant sous forme de confusion et d'autres altérations de l'état mental ont rarement été observés. Des états plus significatifs de confusion et de coma ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses plus élevées. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à 3 semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'IntronA.

13. TROUBLES CARDIAQUES
    Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés en cas de traitement par IntronA. Il est recommandé que ces patients ayant des antécédents de troubles cardiaques et/ou à un stade cancéreux avancé subissent des ECG avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par IntronA.

14. PSORIASIS
    En raison de la survenue de cas de réactivation de psoriasis, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

15. GREFFES D'ORGANES
    Des données préliminaires laissent à penser que les traitements par l'interféron alpha sont associés à un taux plus élevé de rejet de greffes (transplantations hépatique et rénale).

16. MALADIE AUTO-IMMUNE
    L'apparition d'auto-anticorps a été rapportée lors du traitement par les interférons alpha. Les manifestations cliniques de maladie auto-immune au cours du traitement par interféron peuvent survenir plus fréquemment chez les patients prédisposés au développement de maladies auto-immunes.

17. DYSFONCTIONNEMENT THYROIDIEN
    Il a été observé dans de rares cas, chez des patients traités par IntronA pour une hépatite C chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo ou d'hyperthyroïdie. Lors des études cliniques avec administration d'IntronA, 2,8% des patients en tout ont développé des anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique, effectuer un dosage de la TSH. Toute anomalie thyroïdienne détectée doit être traitée de manière conventionnelle. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Dans le cas où, lors d'un traitement par IntronA, un patient développerait les symptômes d'une dysthyroïdie, déterminer les taux de TSH. Le traitement par IntronA pourra alors être poursuivi si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les limites de la normale par le traitement correcteur mis en oeuvre. Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du traitement.

18. CHIMIOTHERAPIE
    Chimiothérapie associée :
    L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (par exemple : Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité du traitement associé (en intensité et en durée), mettant en jeu le pronostic vital et conduisant parfois à la mort. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pouvant mettre en jeu la vie du patient sont les mucites, diarrhées, neutropénies, atteintes rénales, troubles électrolytiques. En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA est nécessaire ainsi que de celles des agents chimiothérapeutiques associés.

19. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
    Tests de laboratoire :
    Des tests hématologiques standards et de chimie sanguine (numération formule sanguine, plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement systémique par IntronA.
    Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la suivante : aux semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si lors du traitement par IntronA, l'ALAT (SGPT) dépasse ou égale 2 fois sa valeur de base, le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'un pic de l'ALAT (SGPT), les tests hépatiques suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALAT (SGPT), taux de prothrombine, phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
    Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération formule sanguine doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction et mensuellement pendant la phase de maintenance.

20. EFFET SUR LA REPRODUCTION
    Effet sur la fécondité : l'interféron peut perturber la fécondité.

21. GROSSESSE
    Traitement combiné avec la ribavirine : se reporter au résumé des caractéristiques de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.
    Des concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées avec un interféron leucocytaire humain. Par conséquent, les femmes en âge de procréer ne doivent pas recevoir IntronA à moins qu'elles n'utilisent une contraception efficace pendant la durée du traitement. IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.
    Pour l'interféron alfa-2b, aucune donnée clinique relative à des grossesses exposées n'est disponible.
    Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction.
    La pertinence de ces données chez l'homme est inconnue. IntronA ne doit être utilisé pendant la grossesse que seulement si le bénéfice potentiel dépasse le risque potentiel pour le foetus.

22. ALLAITEMENT
    On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. ‰tant donné qu'il existe pour le nourrisson un risque d'effets secondaires dus à IntronA, la décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement par IntronA doit être prise en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

23. CONDUCTEURS DE VEHICULES
    Les patients doivent être avertis qu'ils peuvent présenter fatigue, somnolence, ou confusion pendant le traitement par IntronA, et par conséquent il est recommandé qu'ils évitent de conduire ou d'utiliser des machines.

1. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
   Hypersensibilité connue à l'interféron alfa-2b recombinant ou à tout autre composant d'Introna.

2. ANTECEDENTS CARDIAQUES IMPORTANTS
   Affection cardiaque sévère préexistante (par exemple : insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, récent infarctus du myocarde, désordres arythmiques sévères).

3. INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE NON CONTROLEE

4. INFARCTUS DU MYOCARDE RECENT

5. ARYTHMIE CARDIAQUE SEVERE

6. INSUFFISANCE RENALE SEVERE

7. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
   Y compris les troubles causés par des métastases.
   Traitement combiné avec la ribavirine : se reporter au résumé des caractéristiques de la ribavirine si l'interféron alfa-2b doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

8. HEPATITE AUTO-IMMUNE

9. ANTECEDENTS PSYCHIATRIQUES
   Etat psychiatrique sévère préexistant ou antécédent de désordre psychiatrique sévère.

10. HEPATITE CHRONIQUE
    - Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
    - Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.

11. ANTECEDENTS DE MALADIE AUTO-IMMUNE

12. GREFFES D'ORGANES

13. ANTECEDENT THYROIDIEN
    Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.