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DOXORUBICINE DAKOTA PHARM 10 mg lyophilisat pour usage parentéral (Hôp)

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 13/3/2001

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : POUDRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : SANOFI WINTHROP (DPT HOPITAL)

  Produit(s) : DOXORUBICINE DAKOTA PHARM

  Evénements :

  1. octroi d’AMM 1/8/1990
  2. publication JO de l’AMM 5/12/1990
  3. mise sur le marché 2/1/1993
  4. rectificatif d’AMM 18/5/1999

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 556925-9
  
  10
  flacon(s) de lyophilisat
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 20/11/1992

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 18
  mois
  
  A TEMPERATURE AMBIANTE
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Régime : liste I
  
  Prix Pharmacien HT : 780 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • DOXORUBICINE CHLORHYDRATE 0.01 g

  Principes non-actifs

  • LACTOSE excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE INTERCALANT (ANTHRACYCLINE) (principale)
     Bibliographie : Classe BIAM/ATC : L01D-B01.
     Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l’ADN et de l’ARN comme agent intercalant au niveau de l’ADN.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.
     La courbe d’élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d’une demi-vie d’environ 5 minutes et une phase terminale lente, d’une demi-vie d’environ 36 heures.
     La doxorubicine est éliminée essentiellement par l’excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50% de la dose en 7 jours).
     L’excrétion urinaire est négligeable (environ 5 à 10% de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).
     Compte tenu de l’élimination hépatobiliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d’insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.

  Indications Thérapeutiques

  2. 
     – Carcinomes du sein
     – Sarcomes des os et des parties molles
     – Maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens
     – Tumeurs solides de l’enfant
     – Cancers du poumon
     – Leucémies aiguës et chroniques
     – Cancers de la vessie, de l’ovaire, de l’estomac.
  3. CANCER DU SEIN
  4. OSTEOSARCOME
  5. SARCOME DES PARTIES MOLLES
  6. MALADIE DE HODGKIN
  7. LYMPHOME NON HODGKINIEN
  8. TUMEUR SOLIDE
  9. CANCER DU POUMON
  10. LEUCEMIE AIGUE
  11. LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
  12. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE
  13. CANCER DE LA VESSIE
  14. CANCER DE L’OVAIRE
  15. CANCER DE L’ESTOMAC

  Effets secondaires

  2. NAUSEE
  3. VOMISSEMENT
  4. STOMATITE
  5. INSUFFISANCE MEDULLAIRE (FREQUENT)
     Chez environ deux tiers des malades.
  6. ALOPECIE (FREQUENT)
     Dans 90% des cas, mais réversible à l’arrêt du traitement.
  7. AMENORRHEE
  8. AZOOSPERMIE
  9. FIEVRE
     Manifestation transitoire ne posant pas de problème thérapeutique sérieux.
  10. DOULEUR ABDOMINALE
      Manifestation transitoire ne posant pas de problème thérapeutique sérieux.
  11. DIARRHEE
      Manifestation transitoire ne posant pas de problème thérapeutique sérieux.
  12. NECROSE TISSULAIRE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      EXTRAVASATION

      Ð Réaction locale décrite.
      Ð Risque de nécrose en cas d’extravasation : il faut interrompre la perfusion, aspirer le maximum de produit infiltré, faire un pansement froid, injecter éventuellement un corticoïde, appliquer éventuellement localement du DMSO ; une surveillance quotidienne est nécessaire. L’utilisation de cathéter ou de chambres implantables réduit ce risque.

  13. REACTION LOCALE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      RADIOTHERAPIE ANTERIEURE

      Ð Réaction décrite
      Ð Réaction de « rappel » en territoire irradié faite de douleurs et d’érythème pouvant durer plusieurs jours.

  14. TOXICITE CARDIAQUE
      Ð Toxicité aiguë :
      – Elle survient dans les 48 heures.
      – Quelques modifications de l’ECG peuvent apparaître : troubles du rythme, allongement de l’espace QT en particulier, le plus souvent sans traduction clinique ; ils ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés.
      – Rare est la myopéricardite aiguë d’apparition précoce.
      Ð Toxicité chronique :
      Il s’agit d’une cardiomyopathie pouvant évoluer vers la défaillance cardiaque congestive nécessitant des soins spécialisés mais pouvant conduire au décès ;
      elle est corrélée à la dose cumulée administrée (l’incidence est de 10% pour des doses cumulées supérieure à 450 mg/m2 ) ;
      les perfusions lentes sur 96 h permettraient de réduire son incidence.
      Ð Prévention :
      La toxicité cardiaque peut être prévenue par :
      – la surveillance clinique ;
      – la surveillance régulière de la fonction cardiaque par mesure de la performance ventriculaire échographique ou isotopique : ces examens doivent être effectués avant la première injection et répétés régulièrement ; une altération significative fera interrompre le traitement ;
      – certains produits cardioprotecteurs permettraient de limiter les risques de toxicité.
  15. ELECTROCARDIOGRAMME(ANOMALIE)
      Toxicité aiguë :
      Quelques modifications de l’ECG peuvent apparaître : troubles du rythme, allongement de l’espace QT en particulier, le plus souvent sans traduction clinique ; ils ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés.
  16. TROUBLE HYDROELECTROLYTIQUE
      Toxicité aiguë :
      Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés.
  17. PERICARDITE AIGUE (RARE)
      Toxicité aiguë :
      Rare est la myopéricardite aiguë d’apparition précoce
  18. MYOCARDIOPATHIE
      Toxicité chronique :
      – il s’agit d’une cardiomyopathie pouvant évoluer vers la défaillance cardiaque congestive nécessitant des soins spécialisés mais pouvant conduire au décès ;
      – elle est corrélée à la dose cumulée administrée (l’incidence est de 10% pour des doses cumulées supérieure à 450 mg/m2 ) ;
      – les perfusions lentes sur 96 h permettraient de réduire son incidence.

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     – Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement d’éventuelles modifications toxiques.
     – La doxorubicine sous forme injectable s’administre par voie intraveineuse stricte.
  3. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
     Il est indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine ou transaminases élevées) : chez ces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d’où une majoration des effets secondaires.
     Si la bilirubinémie est supérieure à 35 micromol/l ou les transaminases égales à 3 fois la normale, diminuer la posologie de 50%.
     Si la bilirubinémie est supérieure à 80 micromol/l, ne pas perfuser.
  4. CONDITIONS D’UTILISATION DU PRODUIT
     L’administration de la dose en une injection réduit considérablement l’incidence des stomatites.
  5. DOSES CUMULATIVES
     Le respect de la dose totale maximale de 550 mg/m2 , voire de 300 mg/m2 en cas d’irradiation thoracique gauche, limite l’apparition de la myocardiopathie.
  6. SURVEILLANCE HEMATOLOGIQUE REGULIERE
     Il est évident qu’il faut néanmoins surveiller régulièrement, avant chaque cycle, la numération, la formule sanguine.
  7. SURVEILLANCE PARTICULIERE
     Il est évident qu’il faut néanmoins effectuer régulièrement un examen cardiaque avec examen clinique, échographie et/ou ventriculographie isotopique surtout en cas de radiothérapie thoracique.
  8. TRAITEMENT ITERATIF
     L’espacement des cycles par un intervalle de 3 ou 4 semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immunocompétentes.
  9. HYPERURICEMIE
     La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu’il convient de surveiller et de prévenir.

  Contre-Indications

  2. TOXICITE CARDIAQUE
     Toxicité cardiaque induite par une autre anthracycline.
  3. DOSES CUMULATIVES
     Doses cumulées maximales obtenues pour une autre anthracycline.
  4. CARDIOPATHIE (relative)
     Cardiopathie avec insuffisance cardiaque avérée. L’insuffisance coronarienne n’est pas une contre-indication si elle est contrôlée et ne se complique pas d’une altération franche de la fonction ventriculaire gauche.
  5. GROSSESSE
  6. ALLAITEMENT
  7. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     Ð Associations contre-indiquées :
     – Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l’effet convulsivant de certains anticancéreux). Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.
     Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.
     – Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
     Ð Association déconseillée :
     – Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

  Surdosage

  Signes de l’intoxication :

  1. EFFETS SECONDAIRES GENERAUX

  Traitement
  
  – L’hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale.
  – En cas de surdosage, on doit s’attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction
  cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pour guider d’éventuelles transfusions.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE
  
  – 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie :
  Voie intraveineuse stricte.
  La posologie moyenne est de 40 à 75 mg/m2 par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par un intervalle de 3 à 4 semaines. Les cycles sont répétés jusqu’à une dose totale maximale de 550 mg/m2 .
  On utilise
  parfois des administrations hebdomadaires (15 à 30 mg/m 2 par injection) ou des administrations continues sur 72 à 144 heures (9 à 20 mg/m2 /j).

  Mode d’emploi :
  Après avoir introduit le solvant dans le flacon contenant la doxorubicine, il est
  indispensable d’agiter le flacon jusqu’à l’obtention d’une solution parfaitement limpide.
  On administre la dose de doxorubicine en 3 à 5 minutes minimum dans la tubulure d’une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium isotonique ou de
  solution de glucose à 5 % soit en une seule fois, soit répartie sur 2 ou 3 jours.
  Il n’est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-ci pouvant être installée peu de temps avant l’administration de la doxorubicine et arrêtée quelques
  minutes après.
  Attention :
  Il est extrêmement important de s’assurer que l’administration est bien endoveineuse.
  Toute extravasation risque de produire une nécrose des tissus environnants : dans ce cas, il convient d’interrompre immédiatement
  l’injection et de mettre en oeuvre les techniques indiquées plus loin.

  Incompatibilités :
  – Aminophylline : solution de couleur rouge foncé.
  – Céfalotine sodique : précipitation immédiate.
  – Dexaméthasone phosphate : précipitation immédiate.
  – Diazépam
  : précipitation immédiate.
  – Fluoro-uracile : solution de couleur rouge foncé.
  – Hydrocortisone succinate sodique : précipitation immédiate.
  – Héparine sodique : précipitation possible.

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