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METHOTREXATE BELLON 2.5 mg comprimés sécables

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 3/2/2000

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Forme : COMPRIMES SECABLES
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : BELLON

  Produit(s) : METHOTREXATE BELLON

  Evénements :

  1. mise sur le marché 15/5/1963
  2. octroi d’AMM 9/1/1974
  3. publication JO de l’AMM 18/2/1976
  4. validation de l’AMM 31/12/1997

  Présentation et Conditionnement

  Numéro AMM : 306706-8
  
  1
  tube(s)
  20
  unité(s)
  polypropylène
  crème

  Evénements :

  1. agrément collectivités 29/3/1963
  2. inscription SS 29/3/1963

  
  Lieu de délivrance : officine et hôpitaux
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 36
  mois
  
  CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  100 %
  
  Prix Pharmacien HT : 25.32 F
  
  Prix public TTC : 35.50 F
  
  TVA : 2.10 %
  

  Composition

  Expression de la composition : PAR UNITE DE PRISE

  Principes actifs

  • METHOTREXATE 2.50 mg
    Acide amino-4 méthyl-10 folique.

  Principes non-actifs

  • AMIDON DE BLE excipient
  • SILICE COLLOIDALE excipient
  • STEARATE DE MAGNESIUM excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE ANTIMETABOLITE (ANTIFOLIQUE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L01B-A01.
     Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
     Le principal mode d’action du méthotrexate est d’être inhibiteur compétitif de l’enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l’acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire pour qu’il y ait synthèse de l’ADN.
     Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l’ADN entraîne la prolifération cellulaire. Ainsi s’expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
     Il semblent également agir en inhibant la thymidylate-synthétase. Cette voie semble moins importante que la précédente.
     * Propriétés pharmacocinétiques :
     Après administration orale, le produit est rapidement absorbé, le pic sérique est obtenu en 1 heure. Pour les faibles doses (0.1 mg/kg), l’absorption est presque complète ; elle est faible pour des doses plus importantes.
     Quand il est administré par voie IM, IV, SC, le pic sérique est atteint en 30 minutes.
     Quelle que soit la voie d’administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l’ordre de 2 heures, avec une fixation protéique de l’ordre de 50 %.
     Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s’effectuerait selon un processus actif.
     Les analogues structuraux du méthotrexate, c’est-à-dire l’acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l’acide 5-formyltétrahydrofolique – acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus. Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
     Lors de l’utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de faibles doses de méthotrexate, de l’ordre de 20 à 50 mg/m2 . Il semble ne pas avoir d’activité cytotoxique ; cependant, il joue un rôle dans l’accumulation intracellulaire de méthotrexate. L’autre métabolite est l’acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
     Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
     L’élimination est principalement rénale.
     Quand il est donné en 1 prise par jour, entre 55 et 88% sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80% sous forme inchangée et 1 à 10% sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
     Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l’élimination rénale est moins importante sur 24 h.
     Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     – Choriocarcinomes.
     – Adénocarcinomes mammaires et ovariens : traitement adjuvant ou après rechute.
     – Carcinomes des voies aérodigestives supérieures.
     – Carcinomes bronchiques à petites cellules.
     – Carcinomes vésicaux.
     – Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien.
  3. CHORIOEPITHELIOME
  4. CANCER DU SEIN
  5. CANCER DE L’OVAIRE
  6. CANCER DU NASOPHARYNX
  7. CANCER DU POUMON A PETITES CELLULES
  8. CANCER DE LA VESSIE
  9. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

  Effets secondaires

  2. TROUBLE DE L’HEMATOPOIESE
     bien que peu fréquente aux doses normales, elle doit être recherchée avec soin, sa présence pouvant constituer le premier signe d’une toxicité générale. Cette toxicité est un effet secondaire essentiel aux fortes doses. Il s’agit d’une toxicité plaquettaire, entraînant une thrombopénie suivie d’une leuconeutropénie à progression rapide. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux des plaquettes pour surveiller le traitement.
  3. CREATININEMIE(AUGMENTATION)
  4. INSUFFISANCE RENALE
     Par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d’administration de fortes doses.
  5. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
     Elle est le plus souvent réversible.
  6. FIBROSE HEPATIQUE (RARE)
     Condition(s) Favorisante(s) :
     TRAITEMENT PROLONGE
     FORTES DOSES

     Il a été cependant décrit des cas de fibrose hépatique lors de traitement au long cours, de fortes doses, ou lors d’irradiation hépatique.

  7. NAUSEE
  8. VOMISSEMENT
  9. DIARRHEE
  10. ULCERATION DE LA BOUCHE
      Ulcération superficielle de la cavité buccale, à traiter par des soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
  11. ULCERATION CUTANEE
      Ulcération superficielle de la peau, à traiter par des soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
  12. PNEUMONIE
      Pneumopathies infectieuses ou immunoallergiques. Il est nécessaire d’arrêter le traitement et d’effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet, s’il s’agit d’une pneumopathie immunoallergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit.
  13. TROUBLE DIGESTIF
      L’ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l’ensemble du tractus digestif.
  14. TROUBLE COGNITIF (RARE)
      Aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles cognitifs légers et transitoires.
  15. TROUBLE DE L’HUMEUR (RARE)
      Aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles de l’humeur.
  16. PARESTHESIE FACIALE (RARE)
      Aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des dysesthésies crâniennes.
  17. COMA
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  18. CONFUSION MENTALE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  19. ATAXIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  20. PARAPLEGIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  21. DYSKINESIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  22. FIEVRE
  23. PNEUMOTHORAX
  24. AMENORRHEE
  25. AZOOSPERMIE
  26. LIBIDO(DIMINUTION)
  27. IMPUISSANCE

  Précautions d’emploi

  2. RECOMMANDATION
     Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l’existence d’une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

  Contre-Indications

  2. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
  3. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
  4. GROSSESSE
  5. ALLAITEMENT
  6. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     – Probénécide :
     Augmentation des effets de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
     – Sulfaméthoxazole, triméthoprime :
     Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition additive de la dihydrofolate réductase.
     – Pyrazolés, salicylés :
     Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques), quelle que soit la dose de méthotrexate pour la phénylbutazone, et pour des doses supérieures à 15 mg/semaine pour les salicylés.
     Associations déconseillées :
     – AINS :
     Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate, pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine. En cas de traitement antérieur par kétoprofène, il convient de l’arrêter au moins 12 heures avant l’administration du méthotrexate ; en cas de traitement ultérieur, il convient de respecter également un intervalle de plus de 12 heures.

  Surdosage

  Traitement
  
  – En cas de suspicion d’effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l’élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l’administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d’adresser le patient à une unité spécialisée de soins
  cancérologiques.
  – Le traitement consiste en l’administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate, dont le rythme et la dose seront définis d’après la fonction rénale et la fonction hépatique, et nécessite de plus une
  hyperhydratation alcaline.
  

  Voies d’administration

  – 1 – ORALE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie usuelle :
  Les posologies sont variables, selon les indications, les protocoles ; elles doivent être adjustées slon la réponse clinique et la tolérance hématologique.
  Ce produit est le plus souvent utilisé en association.

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