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METHOTREXATE BELLON 25 mg solution injectable

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 5/8/1999

• Identification de la spécialité
• Présentation et Conditionnement
• Composition
• Propriétés Thérapeutiques
• Indications Thérapeutiques
• Effets secondaires
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Surdosage
• Voies d’administration
• Posologie et mode d’administration
  

  Identification de la spécialité

  Autres dénominations :
  nom ancien – METHOTREXATE ROGER BELLON 20 mg

  
  Forme : SOLUTION INJECTABLE
  
  Usage : adulte et enfant
  
  Etat : commercialisé
  
  Laboratoire : BELLON

  Produit(s) : METHOTREXATE BELLON

  Evénements :

  1. mise sur le marché 15/10/1969
  2. octroi d’AMM 27/3/1974
  3. validation de l’AMM 31/12/1997

  Présentation et Conditionnement

  Conditionnement 1

  Numéro AMM : 345397-2
  
  1
  flacon(s)
  1
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 11/9/1969
  2. inscription SS 11/9/1969

  
  Lieu de délivrance : officine
  
  Etat actuel : commercialisé
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
  heure(s)
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Régime : liste I

  Réglementation des prix :
  remboursé
  100 %
  
  Prix public TTC : 22.90 F

  Conditionnement 2

  Numéro AMM : 560759-2
  
  10
  flacon(s)
  1
  ml
  verre

  Evénements :

  1. agrément collectivités 12/9/1969

  
  Lieu de délivrance : hôpitaux
  
  Etat actuel : arrêt de commercialisation
  
  Conservation (dans son conditionnement) : 24
  mois
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Conservation (préparée, reconstituée ou déconditionnée) : 12
  heure(s)
  
  A L’ABRI DE LA LUMIERE

  Régime : liste I
  

  Composition

  Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :
  
  Volume : 1
  ml

  Principes actifs

  • METHOTREXATE 25 mg

  Principes non-actifs

  • CHLORURE DE SODIUM excipient
  • HYDROXYDE DE SODIUM excipient
  • EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

  Propriétés Thérapeutiques

  2. CYTOSTATIQUE ANTIMETABOLITE (ANTIFOLIQUE) (principale)
     Bibliographie : Classe ATC : L01B-A01.
     Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
     Le principal mode d’action du méthotrexate est d’être un inhibiteur compétitif de l’enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l’acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l’ADN.
     Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l’ADN entraîne l’inhibition de la prolifération cellulaire.
     Ainsi s’expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
     *** Propriétés Pharmacocinétiques :
     Quand il est administré par voie IM, IV, SC, le pic sérique est atteint en 30 minutes.
     Quelle que soit la voie d’administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l’ordre de 2 heures, avec une fixation protéique de l’ordre de 50%.
     Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s’effectuerait selon un processus actif.
     Les analogues structuraux du méthotrexate, c’est-à-dire l’acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l’acide 5-formyltétrahydrofolique – acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
     Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
     Lors de l’utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de faibles doses de méthotrexate, de l’ordre de 20 à 50 mg/m2 . Il semble ne pas avoir d’activité cytotoxique; cependant, il joue un rôle dans l’accumulation intracellulaire de méthotrexate. L’autre métabolite est l’acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
     Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
     L’élimination est généralement rénale.
     Quand il est donné en 1 prise par jour, entre 55 et 88% sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80% sous forme inchangée et 1 à 10% sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
     Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l’élimination rénale est moins importante sur 24 h.
     Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.
     *** Données de sécurité préclinique :
     – Pouvoir mutagène :
     Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d’utiliser le méthotrexate en association avec d’autres médicaments, en particulier chez l’enfant et le jeune adulte.
     – Cancérogenèse :
     On a fait état, chez l’animal, d’un pouvoir cancérigène de certains antimétabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l’homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l’animal, n’ont pas permis de tirer des conclusions.
     – Pouvoir tératogène :
     Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts foetales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.

  Indications Thérapeutiques

  2. ***
     – Choriocarcinome placentaire.
     – Adénocarcinomes mammaires et ovariens : traitement adjuvant ou après rechute.
     – Epithélioma de la tête et du cou.
     – Carcinome bronchique à petites cellules.
     – Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien.
     – Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.
  3. CHORIOEPITHELIOME PLACENTAIRE
  4. CANCER DE L’OVAIRE
  5. CANCER DU SEIN
  6. CANCER DU POUMON A PETITES CELLULES
  7. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

  Effets secondaires

  2. THROMBOPENIE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     FORTES DOSES

     Toxicité hématopoïétique : bien que peu fréquente aux doses normales, elle doit être recherchée avec soin, sa présence pouvant constituer le premier signe d’une toxicité générale. Cette toxicité est un effet secondaire essentiel aux fortes doses. Il s’agit d’une toxicité plaquettaire, entraînant une thrombopénie suivie d’une leuconeutropénie à progression rapide. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux des plaquettes pour surveiller le traitement.

  3. NEUTROPENIE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     FORTES DOSES
  4. LEUCEMIE (RARE)
     De rares cas de leucémies aiguës, précédées ou non d’un état préleucémique, ont été rapportés chez des malades recevant l’association étoposide/cisplatine ou méthotrexate.
  5. CREATININEMIE(AUGMENTATION)
  6. INSUFFISANCE RENALE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     FORTES DOSES

     Toxicité rénale : elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d’administration de fortes doses).

  7. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
     Elle est le plus souvent réversible.
  8. FIBROSE HEPATIQUE
     Condition(s) Exclusive(s) :
     TRAITEMENT PROLONGE
     FORTES DOSES
     RADIOTHERAPIE ASSOCIEE
  9. NAUSEE
  10. VOMISSEMENT
  11. DIARRHEE
  12. ERYTHEME CUTANE
  13. ULCERATION DE LA BOUCHE
      Superficielle.
      A traiter par des soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
  14. ULCERATION CUTANEE
      Superficielle.
      A traiter par des soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
  15. TOXICITE PULMONAIRE
      Pneumopathies infectieuses ou immunoallergiques. Il est nécessaire d’arrêter le traitement et d’effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet, s’il s’agit d’une pneumopathie immunoallergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit.
  16. ERYTHRODERMIE
      Manifestations toxiques générales sévères : l’ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l’ensemble du tractus digestif.
  17. ULCERATION DIGESTIVE
  18. TROUBLE COGNITIF (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Léger et transitoire.
      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  19. TROUBLE DE L’HUMEUR (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  20. DYSESTHESIE (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Crânienne.
      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  21. COMA
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  22. CONFUSION MENTALE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  23. ATAXIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  24. PARAPLEGIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  25. DYSKINESIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

  26. FIEVRE
  27. PNEUMOTHORAX
  28. AMENORRHEE
  29. AZOOSPERMIE
  30. LIBIDO(DIMINUTION)
  31. IMPUISSANCE

  Précautions d’emploi

  2. MISE EN GARDE
     – Réaction toxique :
     
     Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dose doit conduire à l’arrêt de ce médicament lors des cures suivantes.
  3. VOIE INTRATHECALE
     L’association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l’exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique.
  4. EXAMENS PRELIMINAIRES
     Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l’existence d’une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
  5. INSUFFISANCE RENALE
     En cas d’insuffisance rénale, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d’ajuster les doses nécessaires à l’efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
  6. INSUFFISANCE HEPATIQUE
     En cas d’insuffisance hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d’ajuster les doses nécessaires à l’efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
  7. APLASIE MEDULLAIRE
     En cas d’aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l’étiologie de cette insuffisance.
  8. RECOMMANDATION
     – L’administration codifiée d’acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l’administration du méthotrexate à moyennes et hautes doses pour réduire les effets toxiques.
     
     – L’administration de doses intermédiaires (100 mg/m2 à 1 g/m2 ) nécessite au minimum une hydratation orale. Adjonction conseillée d’acide folinique 6 à 24 h après le méthotrexate pour réduire les effets toxiques.

  Contre-Indications

  2. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
  3. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
  4. GROSSESSE
  5. ALLAITEMENT
  6. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
     – Associations contre-indiquées :
     . le vaccin contre la fièvre jaune,
     . le probénécide,
     . le triméthoprime,
     . les pyrazolés et les salicylés,
     . la phénytoïne à visée prophylactique.
     – Associations déconseillées :
     . les vaccins vivants atténués,
     . les pénicillines et certains AINS.

  Surdosage

  Traitement
  
  – En cas de suspicion d’effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l’élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l’administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d’adresser le patient à une unité spécialisée de soins
  cancérologiques.
  – Le traitement consiste en l’administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate, dont le rythme et la dose seront définis d’après la fonction rénale et la fonction hépatique, et nécessite de plus une
  hyperhydratation alcaline.
  

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE
  
  – 2 – INTRATHECALE
  
  – 3 – INTRAMUSCULAIRE
  
  – 4 – SOUS-CUTANEE
  
  – 5 – INTRAARTERIELLE
  
  

  Posologie & mode d’administration

  Posologie Usuelle :
  – Choriocarcinome placentaire :
  De quinze à trente milligrammes par mètre carré par jour pendant trois jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d’administration sont adaptées suivant la
  réponse et la tolérance.
  – Leucémie aiguë lymphoblastique :
  . adulte : principalement en traitement de maintenance à la dose de quinze à vingt cinq milligrammes par mètre carré. La fréquence hebdomadaire d’administration est fonction du type de leucémie
  et du protocole choisi.
  . enfant : principalement au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l’atteinte du SNC à la dose de trois grammes par mètre carré par jour pouvant aller jusqu’à huit grammes par mètre carré.
  – Autres tumeurs
  solides :
  Trente à cinquante milligrammes par mètre carré, les intervalles entre les cures varient d’une semaine à un mois. Des doses de trois cents milligrammes à dix grammes par mètre carré sont parfois utilisées.
  . Voie intra-artérielle : réservée à
  certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : vingt cinq à cinquante milligrammes par vingt quatre heures en dilution dans mille à mille cinq cents millilitres de solution glucosée isotonique.
  –
  Prévention et traitement des localisations tumorales méningées :
  Habituellement dix milligrammes par mètre carré sans dépasser quinze milligrammes.

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