LEDERTREXATE 50 mg solution injectable

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LEDERTREXATE 50 mg solution injectable

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 2/2/2000

  • Identification de la spécialité
  • Présentation et Conditionnement
  • Composition
  • Propriétés Thérapeutiques
  • Indications Thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Surdosage
  • Voies d’administration
  • Posologie et mode d’administration

    Identification de la spécialité

    Forme : SOLUTION INJECTABLE

    Usage : adulte et enfant

    Etat : commercialisé

    Laboratoire : WYETH-LEDERLE

    Produit(s) : LEDERTREXATE

    Evénements :

    1. octroi d’AMM 9/8/1972
    2. mise sur le marché 1/6/1973
    3. validation de l’AMM 15/9/1999

    Présentation et Conditionnement

    Numéro AMM : 315014-8

    1
    ampoule(s)
    2
    ml
    verre

    Evénements :

    1. inscription liste sub. vénéneuses 3/4/1973
    2. agrément collectivités 24/5/1973
    3. inscription SS 24/5/1973


    Lieu de délivrance : officine et hôpitaux

    Etat actuel : commercialisé

    Conservation (dans son conditionnement) : 36
    mois

    A L’ABRI DE LA LUMIERE
    CONSERVER A TEMPERATURE < 25 DEGRES UTILISER IMMEDIATEMENT Régime : liste I

    Réglementation des prix :
    remboursé
    100 %

    Prix Pharmacien HT : 24.72 F

    Prix public TTC : 36.80 F

    TVA : 2.10 %

    Composition

    Expression de la composition : par unité de prise, soit pour :

    Volume : 2
    ml

    Principes actifs

    Principes non-actifs

    1. CYTOSTATIQUE ANTIMETABOLITE (ANTIFOLIQUE) (principale)
      Bibliographie : Classe ATC : L01B-A01.
      Du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
      Le principal mode d’action du méthotrexate est d’être un inhibiteur compétitif de l’enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l’acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire pour qu’il y ait synthèse de l’ADN.
      Le méthotrexate, inhibant ainsi la synthèse l’ADN, entraîne l’inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s’expliquent au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
      *** Prorpiétés Pharamcocinétiques :
      Quand il est administré par voie IM, IV, SC, le pic sérique est atteint en 30 minutes.
      Quelle que soit la voie d’administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l’ordre de 2 heures, avec une fixation protéique de l’ordre de 50%.
      Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s’effectuerait selon un processus actif.
      Les analogues structuraux du méthotrexate, c’est-à-dire l’acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l’acide 5-formyltétrahydrofolique – acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
      Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
      Lors de l’utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de faibles doses de méthotrexate, de l’ordre de 20 à 50 mg/m2 . Il semble ne pas avoir d’activité cytotoxique; cependant, il joue un rôle dans l’accumulation intracellulaire de méthotrexate. L’autre métabolite est l’acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.
      Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée.
      L’élimination est généralement rénale.
      Quand il est donné en 1 prise par jour, entre 55 et 88% sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80% sous forme inchangée et 1 à 10% sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
      Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l’élimination rénale est moins importante sur 24 h.
      Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.

    1. ***
      – Choriocarcinome placentaire.
      – Adénocarcinomes mammaires et ovariens : traitement adjuvant ou après rechute.
      – Epithélioma de la tête et du cou.
      – Carcinome bronchique à petites cellules.
      – Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien.
      A haute dose essentiellement :
      – Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant ( traitement de consolidation et prophylaxie de l’atteinte du système nerveux central ).
      – Lymphomes malins non hodgkiniens.
      – Ostéosarcomes.
    2. CHORIOEPITHELIOME PLACENTAIRE
    3. CANCER DE L’OVAIRE
    4. CANCER DU SEIN
    5. CANCER DU POUMON A PETITES CELLULES
    6. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE
    7. LYMPHOME NON HODGKINIEN
    8. OSTEOSARCOME

    1. THROMBOPENIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES

      Toxicité hématopoïétique :
      Bien que peu fréquente aux doses normales, elle doit être recherchée avec soin, sa présence pouvant constituer le premier signe d’une toxicité générale. Cette toxicité est un effet secondaire essentiel aux fortes doses.
      Il s’agit d’une toxicité plaquettaire, entrainant une thrombopénie, suivie d’une leuconeutropénie à progression rapide.
      Il est donc indispensable de pratiquer la numération-formule sanguine et le taux des plaquettes pour surveiller le traitement.

    2. NEUTROPENIE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES
    3. CREATININEMIE(AUGMENTATION)
    4. INSUFFISANCE RENALE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES

      Toxicité rénale : elle se manifeste par une augmentation de la créatinine pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d’administration de fortes doses).

    5. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
      Elle est le plus souvent réversible.
    6. FIBROSE HEPATIQUE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE
      FORTES DOSES
      RADIOTHERAPIE ASSOCIEE
    7. NAUSEE
    8. VOMISSEMENT
    9. DIARRHEE
    10. ERYTHEME CUTANE
    11. ULCERATION DE LA BOUCHE
      Superficielle.
      A traiter par des soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
    12. ULCERATION CUTANEE
      Superficielle.
      A traiter par des soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues.
    13. TOXICITE PULMONAIRE
      Pneumopathies infectieuses ou immunoallergiques. Il est nécessaire d’arrêter le traitement et d’effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet, s’il s’agit d’une pneumopathie immunoallergique le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit.
    14. ERYTHRODERMIE
      Manifestations toxiques générales sévères : l’ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l’ensemble du tractus digestif.
    15. ULCERATION DIGESTIVE
    16. TROUBLE COGNITIF (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Léger et transitoire.
      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

    17. TROUBLE DE L’HUMEUR (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

    18. DYSESTHESIE (RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      DOSES FAIBLES

      Crânienne.
      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

    19. COMA
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

    20. CONFUSION MENTALE
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

    21. ATAXIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

    22. PARAPLEGIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

    23. DYSKINESIE (FREQUENT)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE
      FORTES DOSES

      Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles sans séquelles mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

    24. FIEVRE
    25. PNEUMOTHORAX
    26. AMENORRHEE
    27. AZOOSPERMIE
    28. LIBIDO(DIMINUTION)
    29. IMPUISSANCE

    1. MISE EN GARDE
      – Toxicité sévère :
      Tout toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dose doit conduire à l’arrêt de ce médicament lors des cures suivantes.
    2. VOIE INTRATHECALE
      L’association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l’exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique.
    3. EXAMENS PRELIMINAIRES
      Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l’existence d’une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
    4. INSUFFISANCE RENALE
      En cas d’insuffisance rénale, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d’ajuster les doses nécessaires à l’efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
    5. INSUFFISANCE HEPATIQUE
      En cas d’insuffisance hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d’ajuster les doses nécessaires à l’efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
    6. APLASIE MEDULLAIRE
      En cas d’aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l’étiologie de cette insuffisance.
    7. RECOMMANDATION
      – L’administration codifiée d’acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l’administration du méthotrexate à moyennes et hautes doses pour réduire les effets toxiques.
      – L’administration de doses intermédiaires (100 mg/m2 à 1 g/m2 ) nécessite au minimum une hydratation orale. Adjonction conseillée d’acide folinique 6 à 24 h après le méthotrexate pour réduire les effets toxiques.

    1. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
    2. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
    3. GROSSESSE
    4. ALLAITEMENT
    5. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
      – Associations contre-indiquées :
      . le vaccin contre la fièvre jaune,
      . le probénécide,
      . le triméthoprime,
      . les pyrazolés et les salicylés,
      . la phénytoïne à visée prophylactique.
      – Associations déconseillées :
      . les vaccins vivants atténués,
      . les pénicillines et certains AINS.

    Traitement

    En cas de suspicion d’effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l’élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l’administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d’adresser le patient dans une unité de soins
    cancérologiques spécialisés.
    Le traitement consiste en l’administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate, dont le rythme et la dose seront définis d’après la fonction rénale et la fonction hépatique, et nécessite de plus une
    hyperhydratation alcaline.

    Voies d’administration

    – 1 – INTRAVEINEUSE

    – 2 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    – 3 – INTRAMUSCULAIRE

    – 4 – SOUS-CUTANEE

    – 5 – INTRAARTERIELLE

    Posologie & mode d’administration

    Posologie Usuelle :
    – Choriocarcinome placentaire :
    De quinze à trente milligrammes par mètre carré par jour pendant trois jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d’administration sont adaptées suivant la réponse
    et la tolérance.
    – Leucémie aiguë lymphoblastique :
    . enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l’atteinte du SNC : à la dose de trois grammes par mètre carré par jour pouvant aller
    jusqu’à huit grammes par mètre carré.
    . adulte : principalement au cours du traitement de maintenance à la dose de quinze à vingt cinq milligrammes par mètre carré. La fréquence hebdomadaire d’administration est fonction du type de leucémie et du
    protocole choisi.
    – Sarcome ostéogénique :
    Administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de huit à douze grammes par mètre carré. En cas de bonne réponse, une deuxième série de cures post-opératoires aux mêmes doses peut être
    administrée.
    – Lymphome malin non hodgkinien :
    De un à trois grammes par mètre carré.
    – Autres tumeurs solides :
    Trente à cinquante milligrammes par mètre carré, les intervalles entre les cures varient d’une semaine à un mois.
    Des doses de trois cents
    milligrammes à dix grammes par mètre carré sont parfois utilisées.
    La voie intra – artérielle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : vingt cinq à cinquante milligrammes par
    vingt quatre heures, en dilution dans un litre à un litre cinq de soluté glucosé isotonique.
    L’administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours selon un protocole strict en milieu très spécialisé.
    .
    .
    Mode d’administration :
    – Voie
    intraveineuse,
    – Voie intramusculaire,
    – Voie sous-cutanée,
    – Voie intra-artérielle,
    Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.


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