NEUPOGEN 30 (300 microgrammes/ 1 ml) solution injectable en flacon (voie SC ou IV)

Produit(s) : NEUPOGEN

Evénements :

1. octroi d'AMM 15/7/1991
2. mise sur le marché 15/12/1991
3. publication JO de l'AMM 31/1/1992
4. rectificatif d'AMM 24/1/2000

Evénements :

1. agrément collectivités 21/11/1991

Principes actifs

• FILGRASTIM 300 microg
  10 microgrammes de filgrastime =1 Million d'Unités (M.U.) selon les normes définies par Amgen/Roche. Le filgrastim est un facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes, non glycosylé, à radical méthionine [filgrastim, r-metHuG-CSF].
  Il est produit à partir d'une souche d'Escherichia coli génétiquement modifiée par addition d'un gène de facteur de croissance de colonies de granulocytes.
  

Principes non-actifs

• SORBITOL excipient
• POLYSORBATE 80 excipient
• ACETIQUE ACIDE excipient
• HYDROXYDE DE SODIUM excipient
• EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient

1. IMMUNOMODULATEUR (FACT. DE CROISSANCE GRANULOCYTAIRE) (principale)
   Bibliographie : Classe ATC : L03A-A02.
   Le Granulocyte - Colony Stimulating Factor humain (facteur de croissance de la lignée granulocytaire) est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.
   Neupogen contenant le r-metHuG - CSF entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale.
   Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, Neupogen peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement.
   Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose - dépendante. Les neutrophiles produits en réponse à Neupogen possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose.
   Après arrêt du traitement par Neupogen, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50% en un à deux jours et se normalise dans un délai de un à sept jours.
   L'utilisation de Neupogen chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés.
   Le traitement par Neupogen réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L'incidence des fièvres et infections documentées n'a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.
   L'administration de Neupogen soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle osseuse vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée.
   L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.
   L'utilisation de Neupogen chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.
   
   L'utilisation de Neupogen chez des patients infectés par le virus VIH permet de restaurer et maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le virus VIH ayant reçu du filgrastime, aucune augmentation de la réplication virale VIH n'a été mise en évidence.
   * Propriétés pharmacocinétiques :
   Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de r-metHuG-CSF, administrée par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous-cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de r-metHuG-CSF sont maintenues au dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 ml/kg.
   Il a été démontré que l'élimination du r-metHuG-CSF suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée et intraveineuse. La demi-vie d'élimination sérique est d'environ 3.5 heures avec une clairance moyenne de 0.6 ml/min/kg. La perfusion continue de Neupogen sur une durée allant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par auto-greffe de moelle n'entraîne pas d'accumulation de r-metHuG-CSF, et ne modifie pas la demi-vie d'élimination.

1. ***
   Neupogen est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.
   Neupogen est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) autologues dans le sang circulant, par administration de Neupogen seul ou après chimiothérapie myélosuppressive, en vue de la réinjection de ces cellules souches afin d'accélérer la reconstitution hématopoïétique après thérapie myélosuppressive ou myéloablative.
   L'innocuité et l'efficacité de Neupogen sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.
   L'administration à long terme de Neupogen est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles < ou = 0,5 milliard /l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.
   
   Neupogen est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1 milliard/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.
   
   

2. NEUTROPENIE POST-CHIMIOTHERAPIE

3. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE(ADJUVANT)

1. DOULEUR OSSEUSE (FREQUENT)
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
   INFECTION PAR LE VIH
   
   Chez les patients atteints de cancer :
   Douleurs osseuses légères à modérées (10 % des patients) , sévères (3 %).
   Effet le plus fréquemment rencontré lors des traitements aux doses recommandées.
   Elles sont habituellement contrôlées par l'administration d'antalgiques.
   
   Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS), des douleurs osseuses et ostéoarticulaires sont fréquemment observés.
   
   Chez les patients infectés par par le virus VIH :
   Douleurs ostéoarticulaires, avec de façon prédominante des douleurs osseuses légères à modérées. L'incidence de ces effets a été similaire à celle rapportée pour les patients atteints de cancer.

2. DYSURIE
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   
   Des troubles urinaires à type de dysurie légère à modérée ont été rapportés.
   

3. COMMENTAIRE GENERAL
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   
   - Dans les essais cliniques randomisés contre placebo, Neupogen n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par Neupogen-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie : nausées, vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalée, toux, rash cutané, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.
   

4. LDH(AUGMENTATION)
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
   
   Chez les patients atteints de cancer :
   Modification légère ou modérée, dose - dépendante et réversible à l'arrêt du traitement, observée chez environ 50 % des patients lors d'un traitement aux doses recommandées.
   
   Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère :
   Effet transitoire ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques.
   

5. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
   
   Chez les patients atteints de cancer :
   Modification légère ou modérée, dose - dépendante et réversible à l'arrêt du traitement, observée chez environ 35% des patients lors d'un traitement aux doses recommandées.
   
   Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère :
   Effet transitoire ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques.
   
   

6. URICEMIE(AUGMENTATION)
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
   
   Chez les patients atteints de cancer :
   Modification légère ou modérée, dose - dépendante et réversible à l'arrêt du traitement, observée chez environ 25% des patients lors d'un traitement aux doses recommandées.
   
   Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère :
   Effet transitoire ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques.
   
   

7. GAMMA GT(AUGMENTATION)
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   
   Modification légère ou modérée, dose - dépendante et réversible à l'arrêt du traitement, observée chez environ 10 % des patients lors d'un traitement aux doses recommandées.
   

8. HYPOTENSION ARTERIELLE (RARE)
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   
   Une baisse transitoire de la pression arterielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée dans de rares cas.
   

9. EFFET HEMODYNAMIQUE
   Condition(s) Exclusive(s) :
   CANCER
   
   Occasionnellement, des perturbations vasculaires ont été rapportées, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'autogreffe de moelle. La relation de causalité avec Neupogen dans la survenue de ces troubles n'a pas été établie.

10. VASCULARITE CUTANEE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    CANCER
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Chez les patients atteints de cancer :
    De très rares cas ont été rapportés. Le mécanisme des vascularites chez les patients traités par Neupogen n'est pas connu.
    
    Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) :
    Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients.
    
    

11. SYNDROME DE SWEET (RARE)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    CANCER
    
    La survenue de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) a rarement été rapportée. Cependant, un pourcentage significatif des malades étant atteint de leucémie, pathologie connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation causale avec Neupogen n'a pas été établie.

12. POLYARTHRITE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    CANCER
    
    Quelques cas de poussées de polyarthrite rhumatoïde ont été observés.

13. INFILTRAT PULMONAIRE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    CANCER
    
    Des cas d'infiltrations pulmonaires ont été rapportés, associés parfois à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte pouvant entraîner le décès.

14. REACTION ALLERGIQUE (RARE)
    Environ la moitié des cas étaient concomitants à l'administration de la dose initiale . ils étaient toutefois plus fréquents après administration IV.
    Dans certains cas la réadministration du produit a provoqué la réapparition des symptômes.
    

15. SPLENOMEGALIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    INFECTION PAR LE VIH
    
    Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère :
    Elle peut être évolutive dans une minorité de cas.
    
    Chez les patients infectés par le virus VIH :
    Chez moins de 3% des patients, une splenomégalie a été attribuée au Neupogen. Dans tous les cas rapportés, la splenomégalie était légère ou modérée à l'examen clinique et d'évolution favorable ; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splenectomie. On observe frequemment une splénomégalie chez les patients infectés par le virus VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA, la relation avec le traitement par Neupogen n'est par conséquent pas clairement établie.

16. THROMBOPENIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    

17. CEPHALEE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Cet effet apparait rapidement après le début du traitement et a été rapporté chez moins de 10% des patients.

18. DIARRHEE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Cet effet apparait rapidement après le début du traitement et a été rapporté chez moins de 10% des patients.

19. ANEMIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    TRAITEMENT PROLONGE
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Chez moins de 10% des patients.

20. EPISTAXIS
    Condition(s) Exclusive(s) :
    TRAITEMENT PROLONGE
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Chez moins de 10% des patients.

21. GLYCEMIE(DIMINUTION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Diminution transitoire et modérée.

22. REACTION AU POINT D'INJECTION
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Observés chez moins de 2% des patients.

23. HEPATOMEGALIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Observée chez moins de 2% des patients.

24. DOULEUR ARTICULAIRE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Arthralgie observée chez moins de 2% des patients.

25. ALOPECIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Observée chez moins de 2% des patients.

26. OSTEOPOROSE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Observée chez moins de 2% des patients.

27. RASH
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    Rash cutané observé chez moins de 2% des patients.

28. PROTEINURIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    TRAITEMENT PROLONGE
    
    -Observée chez 2% des patients.

29. HEMATURIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    UTILISATION PROLONGEE
    NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
    
    
    Observée chez 2% des patients.

30. DOULEUR MUSCULAIRE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    INFECTION PAR LE VIH
    

1. TRAITEMENT ASSOCIE
   En cas de traitement cytotoxique associé :
   Neupogen ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

2. HEMOPATHIES MYELOIDES
   Croissance de cellules malignes :
   Le G-CSF peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.
   L'innocuité et l'efficacité de Neupogen chez les patients atteints de syndrome myelodysplasique ou de leucémie myeloïde chronique n'ont pas été établies.
   Neupogen n'est pas indiqué dans ces pathologies.
   Il importe de différencier une transformation blastique de leucemie myéloïde chronique d'une leucéme aiguë myeloïde.

3. OSTEOPOROSE
   Il est souhaitable d'effectuer une surveillance de la densité osseuse chez les malades ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par Neupogen est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

4. DETRESSE RESPIRATOIRE
   L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire, avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS).
   Neupogen doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié.

5. CANCER
   - Chez les patients cancéreux :
   * Leucocytose :
   Une leucocytose supérieure ou égale à 100 Giga/l a été observée chez moins de 5 % des sujets recevant des posologies supérieures à 3 microgrammes (0,3 M.U)/kg et par jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce degré de leucocytose n'a été rapporté.
   Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est souhaitable de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par Neupogen. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 Giga/l après la date attendue du nadir, Neupogen doit être arrêté immédiatement.
   Néanmoins, en cas d'administration de Neupogen en vue d'une mobilisation de cellules souches, le traitement par Neupogen doit être arrêté si le taux de leucocytes dépasse 100 Giga/l.
   * Risques associés à la chimiothérapie intensive :
   Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses supérieures aux doses recommandées car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été régulièrement démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques ( prière de se référer à l'information concernant la chimiothérapie utilisée ) .
   Le traitement avec Neupogen n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie due à une chimiothérapie cytotoxique.
   Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre de plaquettes et l'hématocrite. II faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'une chimiothérapie connue pour être thrombopéniante.
   Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées par Neupogen a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.
   * Autres Précautions spéciales :
   Les effets du Neupogen chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Neupogen agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre de neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles ( par exemple chez les patients traités par une chimiothérapie prolongée).
   
   Les effets de Neupogen sur la réaction du greffon contre l'hôte n'ont pas été définis.
   

6. INTOLERANCE AU FRUCTOSE
   Il existe des cas connus d'intolérance héréditaire au fructose. Neupogen contient du sorbitol comme excipient à la concentration de 50 mg/ml. Il est improbable que la quantité de sorbitol administrée à l'occasion d'un traitement par Neupogen seul, puisse être toxique chez les individus atteints d'intolérance héréditaire au fructose. Cependant, une attention particulière est recommandée en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

7. CELLULES SOUCHES (COLLECTION)
   - Chez les patients bénéficiant d'une collection de cellules souches :
   * Mobilisation :
   Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de collection recommandées (filgrastime seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients.
   Le degré de variation des taux de cellules CD34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.
   * Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques :
   Les patients ayant reçu au préalable, une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34+ > ou = 2 millions/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux des plaquettes.
   Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BNCU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associés à celle de Neupogen, s'est montré efficace pour la mobilisation des cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.
   * Estimation des rendements en cellules souches :
   Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par Neupogen. Les résultats de la quantification des cellules CD34+ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.
   L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34+ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose. Actuellement, le rendement minimal de cellules CD34+ n'est pas bien défini. La recommandation d'un rendement de cellules CD34+ égal au minimum à 2 millions/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature démontrant une reconstitution hématologique correcte.
   Il semble que des rendements en CD34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

8. NEUTROPENIE CHRONIQUE SEVERE
   - Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)
   * Numération sanguine :
   La numération des plaquettes doit être surveillée de près, en particulier au cours des premières semaines de traitement par Neupogen. Il faut envisager d'arrêter le traitement de façon intermittente ou de diminuer la dose de Neupogen chez les patients qui développent une thrombocytopénie ( plaquettes régulièrement < 100 000 / mm3).
   D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment : anémie, augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes. Ceci justifie une surveillance étroite de la numération sanguine.
   * Transformation en leucémie ou en syndrome myelodysplasique :
   Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'aplasie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération formule-sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.
   Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitale sévère traités avec Neupogen. Cependant, SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la responsabilité du traitement par Neupogen n'a pas été démontrée dans leur survenue.
   Un sous-ensemble d'environ 12% des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale, ont développé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations de routine.
   Si des patients atteints de neutropénie chronique sévère développent des anomalies cytogénétiques, les risques et les bénéfices de la poursuite de Neupogen doivent être pesés avec soin ; Neupogen devra être arrêté en cas de survenue d'un syndrome myelodysplasique ou de leucémie. On ignore encore si le traitement à long terme par Neupogen des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l'apparition d'anomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myelogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois/an).
   * Autres précautions :
   Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales doivent être écartées.
   La splénomégalie est un effet direct du traitement par Neupogen. Chez 31 % des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie sont apparues de façon précoce lors de traitement par Neupogen et ont évolué vers un plateau. La réduction de dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et chez 3 % des patients, une splénectomie a été nécessaire. La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique et doit être pratiquée régulièrement.
   Hématurie et protéinurie peuvent survenir chez quelques patients. Elles doivent être recherchées régulièrement.
   L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

9. INFECTION A VIRUS HIV
   *Numération sanguine
   La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux dePNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par Neupogen. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l'administration intermittente des doses de 300 microgrammes (30 MU) de Neupogen, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration de Neupogen.
   
   *Risques liés à l'administration des doses plus élevées de médicaments myelosuppresseurs
   Neupogen ne prévient pas la thrombopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses ou des associations plus importantes de médicaments avec un traitement par Neupogen, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée.
   
   *Myelosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes
   Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie.
   Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de Neupogen pour le traitement de la neutropénie. Les effets de Neupogen sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.

10. GROSSESSE
    L'innocuité de Neupogen au cours de la grossesse n'a pas été établie. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.
    Cependant, chez le lapin, l'administration de Neupogen a pu s'accompagner d'une augmentation du nombre d'avortements spontanés, mais aucune malformation n'a été observée.. En cas de grossesse, le bénéfice thérapeutique attendu devra donc être estimé au regard du risque potentiel sur l'évolution du foetus.

11. ALLAITEMENT
    En l'absence de données sur le passage du produit dans le lait maternel, le traitement par Neupogen doit être évité pendant la durée de l'allaitement.

12. SPORTIFS

1. HYPERSENSIBILITE A L'UN DES CONSTITUANTS
   Neupogen ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au produit ou à l'un de ses constituants.

2. TRAITEMENTS ASSOCIES
   Neupogen ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

3. NEUTROPENIE CONGENITALE SEVERE
   Neupogen ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman) avec anomalies cytogénétiques.