INTRONA 50 millions U/ml poudre et sol inj (arrêt de commercialisation)

Produit(s) : INTRONA

Evénements :

1. octroi d'AMM 1/9/1986
2. publication JO de l'AMM 29/11/1986
3. arrêt de commercialisation 1/2/1994

Conditionnement 1

Evénements :

1. arrêt de commercialisation 1/2/1994

Conditionnement 2

Evénements :

1. arrêt de commercialisation 1/2/1994

Principes actifs

• INTERFERON ALFA 2B 50 million(s) U.I.

Principes non-actifs

• HYDROGENOPHOSPHATE DE SODIUM ANHYDRE excipient
• PHOSPHATE MONOSODIQUE MONOHYDRATE excipient
• GLYCINE excipient
• ALBUMINE HUMAINE excipient
• EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant

1. IMMUNOMODULATEUR (INTERFERON) (principale)
   Bibliographie : Classe ATC : L03A-B05.
   Introna est une préparation stérile et stable d'interféron alfa-2B humain hautement purifié, obtenu par recombinaison d'ADN. L'interféron alfa-2B est une proteine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19300 daltons. Il est dérivé d'un clone d'E.Coli dont le plasmide obtenu par génie génétique est hybridé avec un gène d'interféron alfa-2 humain leucocytaire.
   L'activité d'Introna est exprimée en Unités Internationales (UI), un mg d'interféron alfa-2B recombinant correspondant à 200 millions d'U.I. Les U.I. sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2B recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).
   Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15000 à 21000 daltons.
   Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à des différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiés. alpha, bêta, gamma.
   Ces trois classes principales ne sont pas homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interférons. Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. Introna a été classé comme interféron alfa-2B recombinant.
   Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire.
   Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité liée à l'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité liée à l'espèce.
   Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intra-cellulaires et notamment l'induction de certains enzymes.
   On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
   L'interféron alfa-2B recombinant a fait preuvre d'effets anti-prolifératifs dans les études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Le produit a également révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro. L'interféron alfa-2B recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo.
   Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2B recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions sont incapables de quitter la cellule. Le mécanisme d'action spécifique dans le traitement des condylomes acuminés est inconnu.

1. ***
   - Hépatite B : traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique active, possédant des marqueurs de la réplication virale comme par exemple l'HBV-ADN, l'ADN polymérase ou l'Ag-HBe.
   - Hépatite chronique C (non A-non B) : histologiquement prouvée chez les patients présentant des transaminases hépatiques élevées, en l'absence de cirrhose décompensée. Des études chez ces patients démontrent qu'un traitement par Introna peut entraîner une normalisation des taux des ALT sériques, une élimination de l'ARN du VHC sérique et une amélioration de l'histologie hépatique.
   L'expérience clinique actuelle montre que le pourcentage de patients ayant une réponse prolongée au traitement par Introna injection, est plus important chez ceux qui ont été traités pendant 12 mois que chez ceux qui ont interrompu le traitement après 6 mois.
   - Leucémie à tricholeucocytes.
   - Leucémie myéloïde chronique.
   - Myélome multiple : traitement d'induction, et traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une réponse objective lors du traitement d'induction et chez les patients qui ont rechuté.
   - Lymphomes non hodgkiniens : traitement des lymphomes folliculaires (stade III ou IV) de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie appropriée type CHOP.
   - Sarcome de Kaposi associé au syndrome d'immunodéficit acquis (SIDA) : traitement des patients sans antécédent d'infection opportuniste.
   - Mélanome malin disséminé.
   - Cancer du rein métastatique ou récidivant.

2. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS B

3. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS NON-A NON-B

4. LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

5. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

6. MYELOME MULTIPLE

7. LYMPHOME NON HODGKINIEN

8. SARCOME DE KAPOSI

9. MELANOME

10. CANCER DU REIN METASTASE

1. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (FREQUENT)
   On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte d'appétit, myalgies, céphalées, arthralgie et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à disparaître sous traitement. Cependant la poursuite du traitement peut conduire à un état de grande lassitude, à une sensation de faiblesse et de fatigue.

2. TROUBLE DIGESTIF
   - Fréquents : anorexie nausées.
   - Moins fréquemment : vomissements, altération du goût, perte de poids, diarrhées et douleurs abdominales d'intensité légère à modérée.
   - Rarement : constipation, flatulence, hypermotilité gastrique ouu épigastralgies.
   La réactivation d'un ulcère gastrique ou des saignements gastro-intestinaux ne mettant pas en jeu le pronostic vital restent des cas isolés.

3. TROUBLE HEPATIQUE (RARE)
   Une élévation des transaminases (ALT), mais aussi des phosphatases alcalines, de la LDH et de la bilirubine a été notée. De rares cas d'hépatites ont été rapportés.

4. TROUBLE NEUROLOGIQUE
   - Etourdissements, vertiges, troubles de mémoire, somnolence, troubles du sommeil peuvent survenir peu fréquemment.
   - Possibilité d'états confusionnels, voire de coma, notamment chez le sujet âgé.
   - Rarement : effects indésirables cérébro-vasculaires ou impuissance temporaire.
   - Des états dépressifs avec des idées ou conduites suicidaires ont été décrits.

5. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (PEU FREQUENT)
   Des paresthésies, engourdissements, neuropathies, tremblements peuvent se produire de façon occasionnelle.

6. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE (RARE)
   Certains troubles on été rarement observés :
   Il s'agissaient d'épisodes transitoires d'hypo et d'hypertension artérielle, d'oedème, de cyanose, d'arythmie, de palpitations ou de douleurs thoraciques.
   Des cardiomyopathies transitoires réversibles ont été observées chez des patients sans pathologie cardiaque pré-existante.
   De même, le cas d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et d'arrêt cardio-respiratoire sont exceptionnels.

7. TROUBLE RESPIRATOIRE (RARE)
   Des infiltrats pulmonaires et pneumopathies pouvant être fatals ont été décrits. De même, les cas d'oedème pulmonaire.

8. TOXICITE CUTANEOMUQUEUSE (RARE)
   Des cas d'exacerbation d'herpès labial, de rash, de prurit, de sécheresse de la peau et des muqueuses, de rhinorrhée et d'épistaxis ont été rarement rapportés.
   Une alopécie légère à modérée peut survenir chez un malade sur cinq environ ; elle est réversible à l'arrêt du traitement.
   L'utilisation de l'interféron alfa a été rarement associée à l'exacerbation ou l'apparition d'un psoriasis.
   Une réaction locale au site d'injection est possible.

9. TROUBLE RENAL (RARE)
   Dans de rares cas, une altération de la fonction rénale peut apparaître. Les pertubations électrolytiques sont généralement associées à une anorexie ou une déhydratation.
   Les troubles se traduisent particulièrement par une protéinurie et une augmentation du nombre des cellules dans le sédiment urinaire. Une élévation de l'urée sanguine, de la créatinine sérique et de l'acide urique sont peu fréquentes.

10. TROUBLE DE L'HEMATOPOIESE
    Une leucopénie transitoire peut se produire chez 30 à 50% des patients traités. Chez les patients sans insuffisance médullaire, une thrombocytopénie et une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite se produisent rarement. Ces effets secondaires disparaissent habituellement 7 à 10 jours après l'arrêt du traitement par Introna.

11. TROUBLE OCULAIRE (RARE)
    Des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux et des occlusions des artères ou veines rétiniennes ont été rarement mis en évidence chez des patients traités par interféron alfa.

12. DYSTHYROIDIE (RARE)
    De rares cas d'hyper ou d'hypothyroïdie non réversibles à l'arrêt du traitement ont été signalés. Ils répondent à un traitement conventionnel, suivant le taux de TSH.

13. HYPERTHYROIDIE (RARE)
    De rares cas d'hyper ou d'hypothyroïdie non réversibles à l'arrêt du traitement ont été signalés. Ils répondent à un traitement conventionnel, suivant le taux de TSH.

14. TROUBLE METABOLIQUE (FREQUENT)
    Une hypocalcémie minime, a été notée chez un patient sur deux environ.

15. ANTICORPS ANTI-INTERFERON (FREQUENT)
    Des anticorps neutralisants ont été décelés chez environ un cinquième des patients traités. Jusqu'à présent, aucune conséquence clinique liée à leur présence n'a pu être clairement démontrée.

1. INFECTION A VIRUS HIV
   L'efficacité chez les patients atteints d'hépatite B chronique active co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) n'a pas été démontrée.

2. HYPERSENSIBILITE
   Des réactions aiguës d'hypersensibilité (telles l'urticaire, l'angiooedème, la bronchoconstriction, l'anaphylaxie) à l'Introna ont été rarement observées, dans un tel cas le traitement devrait être interrompu et un traitement approprié devrait être instauré immédiatement. Des rash transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

3. SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
   Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma posologique ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par Introna. Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par Introna doit être suivi et le traitement doit être arrêté si les symptômes progressent.
   Une hypotension peut survenir pendant le traitement par l'Introna ou même deux jours après celui-ci et peut requérir un traitement complémentaire.
   Une hydratation adéquate sera maintenue chez les patients traités par Introna étant donné qu'une hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. L'administrastion hydrique de compensation peut se révéler nécessaire.

4. ANTECEDENTS CARDIAQUES
   Les patients avec des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque seront étroitement surveillés en cas de traitement par Introna. Les patients avec antécédents de troubles cardiaques ou dans un état cancéreux avancé subiront des E.C.G. avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par Introna.

5. ANTECEDENTS PSYCHIATRIQUES
   Les patients ayant présenté une maladie psychiatrique ou des antécédents de désordres psychiatriques graves ne devraient pas être traités par Introna.
   Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'Introna.

6. ANTECEDENTS DEPRESSIFS
   Si des effets sur le système nerveux central, et particulier en cas de dépression sont observés, le traitement à l'Introna sera interrompu.
   Des effets indésirables sur le SNC se manifestant sous la forme de dépression, de la confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés chez certains patients lors du traitement par Introna et des tentatives de suicide ou des tendances au suicide ont été rarement observés.
   Ces effets indésirables ont été signalés chez des patients traités par des doses recommandées d'Introna ainsi que chez des patients traités par des doses supérieures. Des états de confusion et de coma ont été observés chez certains patients, généralement chez les personnes âgées, traités à des doses supérieures. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez certains patients trois semaines ont été nécessaires à un rétablissement complet.

7. DYSFONCTIONNEMENT THYROIDIEN
   Il a été observé dans de rares cas, chez des patients traités par Introna pour une hépatite C chronique (non A-non B), le développement d'anomalies thyroïdiennes telles hypo-ou hyperthyroïdie. Les études cliniques effectuées ont révélé que moins d'1% (4/426) de ces patients développèrent des anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être controlées par les traitements conventionnels utilisés lors d'un dysfonctionnement thyroïdien. Le mécanisme d'action par lequel Introna peut modifier la fonction thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement d'hépatite C chronique (non A-non B) par Introna, un dosage de TSH sera effectué.
   Toute anomalie thyroïdienne détectée sera traitée de manière conventionnelle. Le traitement par Introna ne sera instauré que si le taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement.
   Dans le cas où lors d'un traitement par Introna, un patient développerait les symptômes d'un dysfonctionnement thyroïdien, les taux de TSH seront déterminés. Le traitement par Introna pourra être suivi si les taux de TSH peuvent être maintenus normaux par la thérapeutique mis en oeuvre. Les dysfonctionnements thyroïdiens apparus en cours de traitement par Introna n'ont pas été réversibles lors de son arrêt.

8. PSORIASIS
   Introna ne sera utilisé chez les patients atteints de psoriasis qu'après avoir évalué les avantages thérapeutiques potentiels en regard des risques possibles vu que des cas d'exacerbation de psoriasis préexistant ont été rapportés.

9. INSUFFISANCE RENALE
   Les patients atteints d'insuffisance rénale doivent être suivis très régulièrement en cas de prescription d'interféron alpha.

10. DIALYSE
    Les patients sous dialyse doivent être suivis très régulièrement en cas de prescription d'interféron alpha.

11. FIEVRE
    La fièvre pouvant être associée aux syndromes pseudo-grippaux rapportés communément lors d'un traitement par interféron, la possibilité d'autres causes de fièvre persistantes devra être écartée.

12. TROUBLES VISUELS
    Des troubles oculaires se manifestant par des modifications du champ visuel, de l'acuité visuelle ou par d'autres symptômes oculaires, peuvent survenir. La survenue des ces manifestations nécessite un examen ophtalmologique avec réalisation d'un fond d'oeil.

13. ENFANT
    Des doses allant jusqu'à 10 millions d'UI par mètre carré ont été administrées sans danger chez des enfants atteints d'hépatite B chronique active. Cependant l'efficacité de ce traitement n'a pas été démontrée. D'une manière générale, l'expérience chez les patients de moins de 18 ans étant limitée dans ces cas, les avantages thérapeutiques seront évalués en regard des risques possibles.

14. EFFET SUR LA REPRODUCTION
    -1- Femmes :
    L'interféron peut perturber la fécondité. On a pu observer des irrégularités du cycle menstruel lors des études chez les primates non humains. Une diminution des concentrations sériques d'oestradiol et de progestérone a été enregistrée chez les femmes traitées par l'interféron leucocytaire humain. Par conséquent, Introna ne sera pas administré aux femmes fécondes à moins d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant la période de traitement.
    -2- Hommes :
    Introna doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.

15. GROSSESSE
    Introna a révélé des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 à 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée (2 millions d'UI par mètre carré).
    Bien que l'interruption de la gestation ait été observée à toutes les doses (7,5 millions, 15 et 30 millions d'UI/kg), une différence statistiquement significative par rapport au placcebo n'a été enregistrée qu'aux doses moyenne et élevée (soit 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée de 2 millions d'UI/mètre carré).
    Aucune étude appropriée et contrôlée n'a été effectuée chez la femme enceinte. Introna ne sera administrée à la femme enceinte que si le bénéfice potentiel justifie clairement le risque potentiel pour le foetus.

16. ALLAITEMENT
    On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné qu'il existe un risque d'effets secondaires pour le nourrisson, la décision d'arrêter l'allaitement ou Introna tiendra compte de l'importance du traitement pour la mère.

17. CONDUCTEURS DE VEHICULES
    Introna peut avoir un effet sur la capacité à réagir, ce qui peut gêner la conduite automobile de véhicules ou l'utilisation de machines. Cet effet est variable suivant la sensibilité de chaque patient.

1. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
   - Hypersensibilité à l'interféron alfa-2B ou à un des constituants d'Introna.

2. AFFECTIONS CARDIAQUES GRAVES
   pré-existantes ou antécédents cardiaques connus.
   En effet, aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais les effets secondaires : fièvre ou frissons fréquemment associés à l'administration d'Introna peuvent aggraver une insuffisance cardiaque pré-existante.

3. INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE

4. MYELOSUPPRESSION
   Insuffisance médullaire sévère. De plus, le traitement est contre-indiqué chez les patients transplantés sous immunosuppresseur.

5. ANTECEDENTS PSYCHIATRIQUES
   Antécédents d'épilepsie et/ou atteinte des fonctions du SNC.

6. HEPATITE CHRONIQUE
   Accompagné de cirrhose du foie avec ascite ou insuffisance hépato-cellulaire. L'interféron peut parfois être indiqué sous couvert d'une surveillance biologique très stricte des taux de transaminases hépatiques et des fonctions hépatiques. Ainsi que chez les patients sous traitement ou récemment traités par des agents immunosuppresseurs en excluant l'arrêt récent d'un traitement à base de stéroïdes.

7. HEPATITE
   D'origine auto-immune ou antécédent d'hépatite auto-immune.

8. INSUFFISANCE THYROIDIENNE
   Troubles thyroïdiens pré-existants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.

1. INTERACTION AVEC LES EXAMENS PARACLINIQUES
   Des tests hématologiques standards et de chimie sanguine (numération formule sanguine, numération des plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique, et créatinine sérique) devront être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement systémique par I'Introna.
   Chez les patients traités ayant une hépatite, il est recommandé de réaliser ces tests aux semaines 1,2,4,8,12, et 16. Si, lors du traitement par Introna, l'ALT atteint deux fois sa valeur de base, le traitement par Introna pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'un pic de l'ALT, les tests suivants de la fonction hépatique seront effectués à deux semaines d'intervalle : ALT, le temps de prothrombine, les phosphatases alcalines, l'albumine et la bilirubine. Chez les patients atteints d'hépatite, il est recommandé d'effectuer une biopsie hépatique afin de confirmer le diagnostic et la sévérité de la maladie.