INTRONA 30 millions UI/ml poudre et solvant pour solution injectable IV, SC (Hôp)

Produit(s) : INTRONA

Evénements :

1. octroi d'AMM 1/9/1986
2. publication JO de l'AMM 29/11/1986
3. mise sur le marché 22/4/1987

Conditionnement 1

Evénements :

1. agrément collectivités 22/12/1989

Conditionnement 2

Evénements :

1. agrément collectivités 22/12/1989
2. arrêt de commercialisation 1/2/1994

Principes actifs

• INTERFERON ALFA 2B 30 million(s) U.I.
  Recombinant

Principes non-actifs

• HYDROGENOPHOSPHATE DE SODIUM ANHYDRE excipient
• PHOSPHATE MONOSODIQUE MONOHYDRATE excipient
• GLYCINE excipient
• ALBUMINE HUMAINE excipient
• EAU POUR PREPARATIONS INJECTABLES excipient du solvant

1. IMMUNOMODULATEUR (INTERFERON) (principale)
   Bibliographie : Classe ATC : L03A-B05.
   Introna est une préparation stérile, stable d'interféron alfa-2b humain hautement purifié, obtenu par recombinaison d'ADN. L'interféron alfa-2b est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est dérivé d'un clone d'Escherichia coli dont un plasmide obtenu par génie génétique est hybridé avec un gène d'interféron alfa-2 humain leucocytaire.
   L'activité d'Introna est exprimée en unités internationales (UI), 1 mg d'Interféron alfa-2b recombinant correspondant à 26 millions UI. Les UI sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
   Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiées : alfa, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron. Plus de 14 interférons alfa humains génétiquement différents ont été identifiés. Introna a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.
   Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins, ce qui suggère une spécificité d'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce.
   Cependant, chez le singe, certaines espèces comme le singe rhésus sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type I.
   Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.
   L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets antiprolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Le produit a également révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro. L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo.
   Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.
   * Propriétés Pharmacocinétiques :
   Les propriétés pharmacocinétiques de l'interféron alfa-2b recombinant ont été étudiées chez des volontaires sains après administration par voies SC et IM ainsi que par perfusion intraveineuse durant 30 minutes de doses uniques de 5 millions UI/m 2 et de 10 millions UI. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection SC et IM étaient comparables. Les concentrations sériques maximales ont été observées 3 à 12 heures après administration de la dose la plus faible et 6 à 8 heures après administration de la dose élevée avec des demi-vies d'élimination respectivement d'environ 2 à 3 heures et 6 à 7 heures. Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées démontrèrent une biodisponibilité supérieure à 100%.
   Après administration IV, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI/ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu'après injection SC et IM pour ne plus être détectables 4 heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.
   Pour les 3 voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.
   Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu Introna dans le cadre d'études cliniques mises en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps neutralisant l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique d'apparition des facteurs neutralisants était de 2.9% chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6.2% chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.
   * Données de sécurité précliniques :
   Bien que l'interféron alfa-2b soit généralement reconnu comme spécifique d'une espèce, des études toxicologiques chez des souris, des rats, des lapins et des singes ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain pendant des périodes allant jusqu'à 3 mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité.
   Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b n'a pas d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affectait pas de manière défavorable la gestation, le développement foetal et la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Cependant, on sait qu'à hautes doses d'autres formes d'interférons alfa et bêta entraînent des effets dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez des singes rhésus.
   Des études de mutagénicité avec l'interféron alfa-2b recombinant n'ont pas révélé d'effets néfastes.

1. ***
   - Hépatite B chronique : traitement des patients adultes atteints d'hépatite chronique histologiquement prouvée possédant des marqueurs de la réplication du virus B comme l'ADN-VHB, l'ADN polymérase, ou l'Ag-HBe.
   L'expérience clinique actuelle chez les patients traités par l'interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois montre que le traitement peut entraîner une élimination de l'ADN-VHB du sérum et améliorer l'histologie du foie. Chez les patients dont l'Ag-HBe et l'ADN-VHB ont disparu, on a observé une diminution significative de la morbidité et de la mortalité.
   - Hépatite C chronique : traitement des patients adultes atteints d'une hépatite chronique histologiquement prouvée possédant des marqueurs de la réplication du virus C, c'est-à-dire ceux qui présentent des transaminases élevées, en l'absence de décompensation hépatique, avec ARN du VHC sérique positif ou anti-VHC.
   L'expérience clinique actuelle chez les patients traités par l'interféron alfa-2b pendant 12 mois montre que le traitement peut entraîner une normalisation du taux des ALT sériques, une élimination de l'ARN-VHC du sérum et une amélioration de l'histologie hépatique. Chez les patients qui ne répondent pas après 3 à 4 mois de traitement, il faut envisager l'arrêt du traitement par l'interféron alfa-2b.
   - Leucémie à tricholeucocytes : traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.
   - Leucémie myéloïde chronique : traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive.
   L'expérience clinique montre qu'une réponse majeure/mineure d'ordre hématologique et cytogénétique peut être obtenue chez la majorité des patients traités. Il n'existe pas d'études contrôlées démontrant des effets sur la survie globale.
   - Myélome multiple : traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction de la protéine du myélome), à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
   L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par Introna prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.
   - Lymphomes folliculaires : traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale supérieure à 7 cm, atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun supérieur à 3 cm), présence de symptômes systémiques (perte de poids supérieure à 10%, fièvre supérieure à 38 degrés C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux ou leucémie.
   - Tumeurs carcinoïdes : traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un ªsyndrome carcinoïdeº.
   - Sarcome de Kaposi associé au Sida : chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi asymptomatique, évolutif et qui ont un taux de CD 4 supérieur à 250/mm 3 . Les patients sidéens qui présentent un taux de CD 4 inférieur à 250/mm 3, ceux ayant des antécédents d'infection opportuniste ou ceux ayant une infection opportuniste en cours, ont peu de chance de répondre au traitement par Introna et par conséquent ne devraient pas être traités.
   - Mélanome malin : traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques (clinique ou pathologique).

2. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS B

3. HEPATITE CHRONIQUE A VIRUS C

4. LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES

5. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

6. MYELOME MULTIPLE

7. LYMPHOME NON HODGKINIEN

8. TUMEUR CARCINOIDE

9. SARCOME DE KAPOSI

10. MELANOME

1. FIEVRE (FREQUENT)
   La fièvre a été réversible dans les 72 heures suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement et a été dose-dépendante. Chez les patients traités pour hépatite, cet effet fut d'intensité légère à modérée.

2. ASTHENIE (FREQUENT)
   La fatigue a été réversible dans les 72 heures suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement et a été dose-dépendante. Chez les patients traités pour hépatite, cet effet fut d'intensité légère à modérée.

3. CEPHALEE (FREQUENT)

4. DOULEUR MUSCULAIRE (FREQUENT)

5. FRISSON (FREQUENT)

6. ANOREXIE (FREQUENT)

7. NAUSEE (FREQUENT)

8. VOMISSEMENT (PEU FREQUENT)

9. DIARRHEE (PEU FREQUENT)

10. DOULEUR ARTICULAIRE (PEU FREQUENT)

11. SOMNOLENCE (PEU FREQUENT)

12. VERTIGE (PEU FREQUENT)

13. SECHERESSE DE LA BOUCHE (PEU FREQUENT)

14. ALOPECIE (PEU FREQUENT)

15. SYNDROME PSEUDOGRIPPAL (PEU FREQUENT)
    De nature non précisée.

16. DOULEUR DORSALE (PEU FREQUENT)

17. DEPRESSION (PEU FREQUENT)

18. RISQUE SUICIDAIRE (PEU FREQUENT)

19. MALAISE (PEU FREQUENT)

20. DOULEUR (PEU FREQUENT)

21. HYPERSUDATION (PEU FREQUENT)

22. DYSGUEUSIE (PEU FREQUENT)

23. IRRITABILITE (PEU FREQUENT)

24. INSOMNIE (PEU FREQUENT)

25. CONFUSION MENTALE (PEU FREQUENT)

26. TROUBLE DE LA CONCENTRATION (PEU FREQUENT)

27. HYPOTENSION ARTERIELLE (PEU FREQUENT)

28. DOULEUR ABDOMINALE (RARE)

29. RASH (RARE)

30. NERVOSITE (RARE)

31. REACTION AU POINT D'INJECTION (RARE)

32. PARESTHESIE (RARE)

33. HERPES(REVEIL) (RARE)

34. PRURIT (RARE)

35. DOULEUR OCULAIRE (RARE)

36. ANXIETE (RARE)

37. EPISTAXIS (RARE)

38. TOUX (RARE)

39. PHARYNGITE (RARE)

40. INFILTRAT PULMONAIRE (RARE)

41. PNEUMONIE (RARE)

42. TROUBLE DE LA CONSCIENCE (RARE)

43. POIDS(DIMINUTION) (RARE)

44. OEDEME DE LA FACE (RARE)

45. DYSPNEE (RARE)

46. DYSPEPSIE (RARE)

47. TACHYCARDIE (RARE)

48. HYPERTENSION ARTERIELLE (RARE)

49. AUGMENTATION DE L'APPETIT (RARE)

50. LIBIDO(DIMINUTION) (RARE)

51. HYPOESTHESIE CUTANEE (RARE)

52. SELLE MOLLE (RARE)

53. GINGIVORRAGIE (RARE)

54. CRAMPE (RARE)
    Dans les jambes.

55. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (RARE)

56. RHABDOMYOLYSE (RARE)
    Parfois sévère.

57. INSUFFISANCE RENALE (RARE)

58. HYPERTHYROIDIE (RARE)

59. HYPOTHYROIDIE (RARE)

60. TOXICITE HEPATIQUE (RARE)
    Parfois fatale.

61. SYNDROME NEPHROTIQUE (TRES RARE)

62. DIABETE(DESEQUILIBRE) (TRES RARE)

63. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (TRES RARE)

64. ISCHEMIE MYOCARDIQUE (TRES RARE)

65. INFARCTUS DU MYOCARDE (TRES RARE)

66. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE
    Condition(s) Favorisante(s) :
    CARDIOPATHIE PREEXISTANTE
    
    Les troubles cardiovasculaires, et notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie cardiovasculaire préexistante ou à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques.

67. ARYTHMIE
    Condition(s) Favorisante(s) :
    CARDIOPATHIE PREEXISTANTE
    
    Les troubles cardiovasculaires, et notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie cardiovasculaire préexistante ou à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques.

68. MYOCARDIOPATHIE (RARE)
    De rares cas de cardiomyopathie transitoire réversible ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques.

69. HEMORRAGIE RETINIENNE (RARE)

70. ISCHEMIE RETINIENNE (RARE)
    Des nodules cotonneux et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont rarement été observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris par Introna.

71. GRANULOPENIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

72. LEUCOPENIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

73. HEMOGLOBINEMIE(DIMINUTION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

74. THROMBOPENIE
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

75. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

76. LDH(AUGMENTATION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

77. CREATININEMIE(AUGMENTATION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

78. UREE SANGUINE(AUGMENTATION)
    Condition(s) Exclusive(s) :
    POSOLOGIE ELEVEE
    
    Anomalie biologique rencontrée surtout aux doses supérieures à 10 millions UI par jour.

79. TRANSAMINASES(AUGMENTATION)
    Des taux sériques d'ALT/AST (SGPT/SGOT) anormalement élevés ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d'hépatite ainsi que chez quelques patients porteurs d'une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l'ADNp viral.

1. HYPERSENSIBILITE
   Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d'un traitement par Introna. Dans un tel cas, le traitement doit être interrompu et un traitement approprié doit être instauré immédiatement. Des rashs transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

2. TROUBLES HEPATIQUES
   Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par Introna doit être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.

3. HYPOTENSION
   Une hypotension peut survenir pendant le traitement par l'Introna ou même deux jours après celui-ci et peut requérir un traitement complémentaire.
   Une hydratation adéquate sera maintenue chez les patients traités par Introna étant donné qu'une hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. L'administrastion hydrique de compensation peut se révéler nécessaire.

4. FIEVRE
   - Bien que la fièvre puisse être associée aux syndromes pseudogrippaux rapportés communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.
   - Le paracétamol a été utilisé avec succès pour améliorer les symptômes à type de fièvre et de mal de tête qui peuvent survenir pendant le traitement sous Introna. La dose recommandée de paracétamol est de 500 mg à 1 g, 30 minutes avant le traitement par Introna. La dose maximale de paracétamol pouvant être administrée est de 1 g quatre fois par jour.

5. DIABETE MAL CONTROLE
   Introna doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose.

6. TROUBLES DE LA COAGULATION
   - Des précautions doivent être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (exemple : thrombophlébite, embolie pulmonaire).
   - Le traitement par Introna doit être interrompu chez les patients atteints d'hépatites chroniques qui développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation hépatique.

7. MYELOSUPPRESSION
   Des précautions doivent être observées chez les patients présentant une myélosuppression.

8. AFFECTIONS PULMONAIRES
   - Introna doit être utilisé avec précaution chez les patients en mauvais état général, tels que ceux ayant des antécédents pulmonaires (exemple : pathologie pulmonaire chronique obstructive).
   - Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires ou des pneumonies, pouvant être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alfa, y compris ceux traités par Introna. L'étiologie n'a pas été trouvée. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l'interféron alpha. Tout patient développant une fièvre, une toux, une dyspnée ou toute autre symptomatologie respiratoire doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction pulmonaire, le patient doit être suivi de près et, si nécessaire, le traitement par interféron alpha doit être interrompu. Bien que ceci ait été rapporté plus souvent chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de l'administration d'interféron alpha et un traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.

9. TROUBLES VISUELS
   Des effets indésirables oculaires semblent apparaître après l'utilisation du produit pendant plusieurs mois mais ont été aussi rapportés après de courtes périodes de traitement. Tout patient se plaignant de troubles de l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou de tout autre symptôme ophtalmologique pendant le traitement par Introna doit subir un examen ophtalmologique. Afin de faire la part des problèmes rétiniens provoqués par Introna et de ceux liés à d'autres pathologies, tels le diabète et l'hypertension, il est recommandé de faire un examen initial avant tout traitement chez les patients diabétiques ou hypertendus.

10. TROUBLES PSYCHIATRIQUES
    Les patients ayant une maladie psychiatrique ou ayant des antécédents de désordres psychiatriques graves ne devront pas être traités par Introna.

11. TROUBLES NEURO-PSYCHIQUES
    Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide, ont été observés pendant le traitement par Introna chez quelques patients ; dans ces cas-là, le traitement par Introna doit être interrompu. Le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables.
    D'autres effets sur le SNC se manifestant sous forme de confusion et d'autres altérations de l'état mental ont rarement été observés. Des états plus significatifs de confusion et de coma ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses plus élevées. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à 3 semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'Introna.

12. TROUBLES CARDIAQUES
    Les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive, ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, doivent être étroitement surveillés en cas de traitement par Introna. Les patients ayant des antécédents de troubles cardiaques ou à un stade cancéreux avancé doivent subir des ECG avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par Introna.

13. PSORIASIS
    Introna ne sera utilisé chez les patients atteints de psoriasis que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru, en raison de la survenue de cas de réactivation du psoriasis.

14. GREFFES D'ORGANES
    Des données préliminaires laissent à penser que les traitements par l'interféron alpha sont associés à un taux plus élevé de rejet de greffes (transplantations hépatique et rénale).

15. MALADIE AUTO-IMMUNE
    Le développement de différents auto-anticorps a été rapporté lors de traitement par les interférons alpha. Les manifestations cliniques de maladie auto-immune au cours du traitement par interféron peuvent survenir plus fréquemment chez les patients prédisposés au développement de maladies auto-immunes.

16. INFECTION A VIRUS HIV
    L'efficacité de l'interféron alfa-2b n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C, avec une co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

17. DYSFONCTIONNEMENT THYROIDIEN
    Il a été observé, dans de rares cas, chez des patients traités par Introna pour une hépatite C chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo ou d'hyperthyroïdie. Lors des études cliniques avec administration d'Introna, 2.8% des patients au total ont développé des anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel Introna peut modifier la fonction thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par Introna pour une hépatite C chronique, un dosage de la TSH doit être effectué. Toute anomalie thyroïdienne détectée doit être traitée de manière conventionnelle. Le traitement par Introna ne sera instauré que si le taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Dans le cas où, lors d'un traitement par Introna, un patient développerait les symptômes d'une dysthyroïdie, les taux de TSH doivent être déterminés. Le traitement par Introna pourra alors être poursuivi si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les limites de la normale par le traitement correcteur mis en oeuvre. Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par Introna n'ont pas été réversibles à l'arrêt du traitement.

18. CHIMIOTHERAPIE
    Chimiothérapie associée : l'administration d'Introna en association avec d'autres agents de chimiothérapie peut entraîner une augmentation du risque de toxicité du traitement associé (en intensité et en durée), mettant en jeu le pronostic vital et conduisant parfois à la mort. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu la vie du patient les plus fréquemment rapportés sont les mucites, diarrhées, neutropénies, atteintes rénales, troubles électrolytiques. En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'Introna est nécessaire ainsi que de celles des agents chimiothérapeutiques associés.

19. ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE
    Dans le traitement du sarcome de Kaposi associé au Sida : Introna ne doit pas être utilisé en association avec les antiprotéases. A l'exception de la zidovudine, il n'existe aucune donnée de tolérance concernant l'association d'Introna aux inhibiteurs de la transcriptase inverse.

20. SURVEILLANCE BIOLOGIQUE
    Tests de laboratoire :
    Des tests hématologiques standard et de chimie sanguine (numération formule sanguine, plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine sérique) devront être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement systémique par Introna.
    Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la suivante : aux semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les 2 mois jusqu'à la fin du traitement. Si, lors du traitement par Introna, l'ALT dépasse ou égale 2 fois sa valeur de base, le traitement par Introna pourra être poursuivi à moins que les signes et les symptômes d'une insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'un pic de l'ALT, les tests suivants de la fonction hépatique doivent être effectués à 2 semaines d'intervalle : ALT, taux de prothrombine, phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.
    Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération formule sanguine doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction et mensuellement pendant la phase de maintenance.

21. ENFANT
    Usage pédiatrique : des doses allant jusqu'à 10 millions UI/m2 ont été administrées sans danger chez des enfants atteints d'hépatite B chronique. Cependant, l'efficacité de ce traitement n'a pas été démontrée. De manière générale, l'expérience chez les patients de moins de 18 ans étant limitée, les avantages thérapeutiques seront évalués en regard des risques possibles au cas par cas.

22. EFFET SUR LA REPRODUCTION
    Effet sur la fécondité : l'interféron peut perturber la fécondité. On a pu observer des irrégularités du cycle menstruel lors d'études de l'interféron chez des primates non humains. Une diminution des concentrations sériques d'estradiol et de progestérone a été enregistrée chez des femmes traitées par l'interféron leucocytaire humain. Par conséquent, Introna ne sera pas administré aux femmes en âge de procréer à moins d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant la période de traitement. Introna doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.

23. GROSSESSE
    Introna a des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 et 180 fois supérieure à la dose IM ou SC recommandée de 2 millions UI/m2 . L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7.5 millions, 15 millions et 30 millions UI/kg) et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose IM ou SC recommandée de 2 millions UI/m2 ). Aucune étude appropriée n'a été effectuée chez la femme enceinte. Introna ne sera administré à la femme enceinte que si le bénéfice potentiel justifie clairement le risque potentiel pour le foetus.

24. ALLAITEMENT
    On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. Etant donné qu'il existe un risque d'effets secondaires dus à Introna, pour le nourrisson, la décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement par Introna devra être prise en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.

25. CONDUCTEURS DE VEHICULES
    Les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement par Introna doivent être avertis et ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

1. HYPERSENSIBILITE A CE PRODUIT
   Hypersensibilité connue à l'interféron alfa-2b recombinant ou à tout autre composant d'Introna.

2. ANTECEDENTS CARDIAQUES IMPORTANTS

3. INSUFFISANCE RENALE SEVERE

4. INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE
   Y compris les troubles causés par des métastases.

5. ANTECEDENTS EPILEPTIQUES

6. ATTEINTES NEUROPSYCHIQUES

7. HEPATITE CHRONIQUE
   - Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.
   - Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.

8. HEPATITE AUTO-IMMUNE

9. ANTECEDENTS DE MALADIE AUTO-IMMUNE

10. TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR
    Patients transplantés sous traitement immunosuppresseur.

11. ANTECEDENT THYROIDIEN
    Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.

1. INTERACTION AVEC LES EXAMENS PARACLINIQUES
   Des tests hématologiques standards et de chimie sanguine (numération formule sanguine, numération des plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique, et créatinine sérique) devront être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement systémique par I'Introna.
   Chez les patients traités ayant une hépatite, il est recommandé de réaliser ces tests aux semaines 1,2,4,8,12, et 16. Si, lors du traitement par Introna, l'ALT atteint deux fois sa valeur de base, le traitement par Introna pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'un pic de l'ALT, les tests suivants de la fonction hépatique seront effectués à deux semaines d'intervalle : ALT, le temps de prothrombine, les phosphatases alcalines, l'albumine et la bilirubine. Chez les patients atteints d'hépatite, il est recommandé d'effectuer une biopsie hépatique afin de confirmer le diagnostic et la sévérité de la maladie.