TIMOLOL MALEATE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 30/10/2000
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (S)-1-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-3-[[4-(4-morpholinyl)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]oxy]-2-propanol maleate

    Ensemble des dénominations

    BANM : TIMOLOL MALEATE
    CAS : 26921-17-5
    USAN : TIMOLOL MALEATE
    autre dénomination : MALEATE DE TIMOLOL
    bordereau : 2047
    code expérimentation : MK-950
    rINNM : TIMOLOL MALEATE

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : TIMOLOL
    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    1. BETABLOQUANT (principale certaine)

    2. ANTI-ANGOREUX (principale certaine)

    3. ANTIHYPERTENSEUR (principale certaine)

    4. ANTIARYTHMIQUE (principale certaine)

    5. ANTIGLAUCOMATEUX (principale certaine)
      Voie locale.

    6. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P450 2D6 (principale certaine)

    7. SUBSTRAT DU CYP 2D6 (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Bêtabloquant non cardiosélectif.
      Bloque l'action des médiateurs adrénergiques sur les récepteurs bêta.
      Réduit l'augmentation du travail myocardique consécutive à une stimulation adrénergique.
      Au niveau du coeur : ralentissement du rythme, réduction de la force contractile, diminution de l'excitabilité, baisse du débit cardiaque et de la consommation d'oxygène du myocarde, diminution du travail cardiaque externe, diminution de la conductibilité auriculoventriculaire.
      Au niveau de l'oeil (collyre) : diminution de la pression intraoculaire probablement par diminution de la sécrétion d'humeur aqueuse.
      Augmente le flux sanguin rétinien et ralentit la perte du champ visuel. N'a pas d'effet sur la taille de la pupille.
      Diminution de l'activité de la rénine plasmatique.

    2. secondaire
      Dépourvu d'effet sympathomimétique intrinsèque et d'activité stabilisant de membrane.
      Faible activité dépresseur myocardique.

    Effets Recherchés

    1. BETABLOQUANT (principal)

    2. ANTIHYPERTENSEUR (principal)

    3. ANTIANGOREUX (principal)

    4. ANTIARYTHMISANT (principal)

    5. ANTIGLAUCOMATEUX (principal)
      Collyre.

    6. ANTIMIGRAINEUX (accessoire)

    Indications Thérapeutiques

    1. HYPERTENSION ARTERIELLE (principale)
      - Arch Intern Med 1986;146:654-657.

    2. ANGOR (principale)

    3. ANGOR(TRAITEMENT DE FOND) (principale)

    4. TACHYCARDIE VENTRICULAIRE(PREVENTION) (principale)
      - Circulation 1987;76:610-617.

    5. TACHYCARDIE SUPRAVENTRICULAIRE (principale)

    6. GLAUCOME (principale)
      Traitement pré-opératoire du glaucome par fermeture de l'angle.

    7. GLAUCOME CHRONIQUE (principale)
      Glaucome à angle ouvert avec altération du champ visuel :
      - Drugs 1979;17,1:38-55.

    8. GLAUCOME AIGU (principale)
      A angle fermé : association obligatoire de myotiques.

    9. HYPERTENSION OCULAIRE (principale)
      Hypertension oculaire chronique sans altération du champ visuel :
      - Drugs 1979;17:38.

    10. INFARCTUS DU MYOCARDE (principale)
      Emploi par voie orale dans les suites immédiates de 945 malades.
      Réduction importante de la mortalité secondaire :
      - N Engl J Med 1981;304:801-807.
      Réduirait la taille de l'infarctus à la phase aiguë :
      - N Engl J Med 1983;310:9-15.
      Le bilan de l'étude multicentrique norvégienne dans l'infarctus montre que la réduction significative de la mortalité se maintient au moins durant 6 ans :
      - N Engl J Med 1985;313:1055-1058.

    11. MIGRAINE (principale)
      Traitement de fond.

    12. MIGRAINE(TRAITEMENT DE FOND) (secondaire)
      Doses de 20 à 30 mg/jour comme traitement prophylactique de la crise de migraine :
      - JAMA. 1984;252:2576- 2581.

    Effets secondaires

    1. DOULEUR EPIGASTRIQUE (CERTAIN TRES RARE)

    2. NAUSEE (CERTAIN TRES RARE)
      Décrit également après utilisation en collyre; un cas sévère de nausées et vomissements , réversible à l'arrêt:
      - Lancet 1998;352:373.

    3. VOMISSEMENT (CERTAIN TRES RARE)
      Décrit également après utilisation en collyre; un cas sévère de nausées et vomissements , réversible à l'arrêt:
      - Lancet 1998;352:373.

    4. DIARRHEE (CERTAIN TRES RARE)

    5. CONSTIPATION (CERTAIN TRES RARE)

    6. VERTIGE (CERTAIN TRES RARE)
      Peuvent survenir également après usage de collyre :
      - J Clin Psychopharmacol 1987;7:264-267.

    7. CEPHALEE (CERTAIN RARE)
      Peuvent survenir également après usage de collyre :
      - J Clin Psychopharmacol 1987;7:264-267.

    8. SYNCOPE (CERTAIN )
      3 cas après utilisation en collyre chez des patients âgés , dû à un syndrome d'hypersensibilité des sinus carotidiens:
      - Lancet 1998;352:1147.

    9. DYSPNEE (CERTAIN RARE)

    10. DEPRESSION (CERTAIN TRES RARE)
      Peut survenir également après usage de collyre :
      - J Clin Psychopharmacol 1987;7:264-267.
      Rémission 1 à 7 jours après l'arrêt du traitement.

    11. INSOMNIE (CERTAIN TRES RARE)
      Peut survenir également après usage de collyre :
      - J Clin Psychopharmacol 1987;7:264-267.

    12. SOMNOLENCE (CERTAIN TRES RARE)

    13. LETHARGIE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un patient âgé utilisant le timolol en collyre. Réversible à l'arrêt :
      - J R Soc Med 1997;90:155.

    14. BRADYCARDIE (CERTAIN TRES RARE)
      Peut survenir également après usage de collyre :
      - N Engl J Med 1979;300:566.

    15. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Deuxième ou troisième degré.

    16. BRONCHOSPASME (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      ASTHME
      BRONCHOPNEUMOPATHIE OBSTRUCTIVE

      Peut survenir également après usage de collyre :
      - JAMA 1981;245:1461.

    17. ASTHME(AGGRAVATION) (CERTAIN TRES RARE)
      L'aggravation peut survenir également après usage de collyre :
      - N Engl J Med 1979;301:270.

    18. INSUFFISANCE CARDIAQUE (CERTAIN RARE)

    19. HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE (CERTAIN RARE)
      Peut survenir également après usage de collyre :
      - Am J Ophtalmol 1979;88:739.

    20. SYNDROME DE RAYNAUD (CERTAIN TRES RARE)

    21. ANXIETE (CERTAIN TRES RARE)

    22. CAUCHEMAR (CERTAIN TRES RARE)

    23. HALLUCINATION (CERTAIN RARE)
      Peuvent survenir également après usage de collyre :
      - J Clin Psychopharmacol 1987;7:264-267.

    24. LARYNGOSPASME (CERTAIN TRES RARE)

    25. HYPERSENSIBILITE (CERTAIN TRES RARE)
      Hypersensibilite retardee
      - Contact Dermatitis 1993;28:121-122.

    26. RASH (CERTAIN TRES RARE)

    27. PRURIT (CERTAIN TRES RARE)

    28. ASTHENIE (CERTAIN TRES RARE)

    29. ANESTHESIE CORNEENNE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE LOCALE

      - Am J Ophtalmol 1979;88:739.

    30. DIPLOPIE (CERTAIN )
      - Lancet 1982;2:826.

    31. IMPUISSANCE (CERTAIN TRES RARE)
      18 cas rapportés dont 9 après usage sous forme de collyre :
      - JAMA 1985;253:3092-3093.

    32. MYASTHENIE(AGGRAVATION) (CERTAIN TRES RARE)
      Peut survenir également après usage de collyre :
      - Ann Neurol 1985;17:211-212.

    33. FIBROSE PERITONEALE (A CONFIRMER )
      - Curr Ther Res 1982;31:362-378.

    34. FIBROSE RETROPERITONEALE (A CONFIRMER )
      Un cas après utilisation du timolol en collyre pendant deux ans :
      - Presse Med 1987;16:400.

    35. ANTICORPS ANTINUCLEAIRES(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)
      - Drugs 1980;19:292.

    36. SYNDROME LUPIQUE (CERTAIN )

    37. DERMATITE EXFOLIATRICE (A CONFIRMER )

    38. PHENOMENE DE REBOND (A CONFIRMER )

    39. DIABETE NON INSULINODEPENDANT (CERTAIN )
      Une étude prospective menée sur 12550 patients traités par divers bêtabloquants pour une HTA a mis en évidence une augmentation de 28% du risque d'apparition d'un diabète de type 2. Ce risque ne serait pas augmenté par les diurétiques thiazidiques, les IEC ou les inhibiteurs calciques :
      - N Engl J Med 2000;342:905-912.

    40. GLYCEMIE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      DIABETIQUE TRAITE

    41. PHOSPHOREMIE(AUGMENTATION) (A CONFIRMER )
      Augmentation du taux des phosphates sériques, réduction des phosphates urinaires par augmentation de la réabsorption tubulaire :
      - Clin Pharmacol Ther 1978;24,6:650-653.

    42. PHOSPHATURIE(DIMINUTION) (A CONFIRMER )
      Augmentation du taux des phosphates sériques, réduction des phosphates urinaires par augmentation de la réabsorption tubulaire :
      - Clin Pharmacol Ther 1978;24,6:650-653.

    43. SECHERESSE DE L'OEIL (A CONFIRMER )
      Même après usage par voie générale :
      - Postgrad Med J 1979;55:884.

    44. KERATOPATHIE (CERTAIN )
      Kératopathie ponctuée superficielle.

    45. OEDEME LOCAL (A CONFIRMER )
      Un cas au niveau des mains et des pieds, après utilisation d'un collyre :
      - Arch Ophtalmol 1991;109:1650.

    46. DERMATITE DE CONTACT (A CONFIRMER )
      Un cas lors de l'utilisation en collyre :
      - Contact Dermatitis 1991;25:129-130.

    Effets sur la descendance

    1. TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Malformations osseuses à fortes doses chez le lapin.

    2. TOXICITE PERINATALE
      Possibilité de bradycardie, bronchospasme et hypoglycémie néonataux lors de l'administration de fortes doses chez la mère au voisinage du terme.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE CARDIAQUE
      Compensée par un traitement digitalo-diurétique.

    2. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE DU PREMIER DEGRE

    3. DIABETE

    4. ANTECEDENTS DE DEPRESSION

    5. INSUFFISANCE RENALE

    6. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE

    7. INSUFFISANCE RESPIRATOIRE

    8. GROSSESSE

    9. ALLAITEMENT

    10. SPORTIFS
      Substance soumise à certaines restrictions :
      - Journal Officiel du 7 Mars 2000.
      Lorsque le règlement d'une fédération internationale de sport le prévoit, des tests sont effectués pour les bêta-bloquants.

    Contre-Indications

    1. INSUFFISANCE CARDIAQUE DECOMPENSEE

    2. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE DE HAUT DEGRE
      Non appareillé.

    3. BRADYCARDIE
      Inférieure à 50 battements/minute.

    4. ARTERITE SEVERE

    5. SYNDROME DE RAYNAUD

    6. BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE
      Même sous forme de collyre :
      - JAMA 1981;245:1460.

    7. ASTHME
      Même sous forme de collyre :
      - N Engl J Med 1979;301:270.

    8. SYNDROME DEPRESSIF

    9. ASSOCIATION AUX IMAO

    10. DIABETE INSULINODEPENDANT

    11. HYPOTENSION ARTERIELLE
      Car diminue la perfusion du nerf optique et aggrave le déficit du champ visuel.

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE
    - 2 - OCULAIRE

    Posologie et mode d'administration

    Doses usuelles par voie orale :
    Adultes : débuter le traitement par dix à quinze milligrammes par jour en 2 ou 3 prises. En fonction de la réponse, augmenter la dose journalière de cinq à dix milligrammes. Toute augmentation de la posologie devra être séparée de la précédente par un intervalle d'au moins 3 jours.
    *Hypertension artérielle : soixante milligrammes par jour.
    *Angor : quarante milligrammes par jour.
    Ne pas dépasser soixante milligrammes par jour. Arrêter progressivement le traitement.
    Avant une intervention chirurgicale, il est conseillé de diminuer progressivement les doses et d'arrêter le traitement 48 heures auparavant.
    .
    Doses usuelles par voie locale (collyre) :
    Une goutte à 0,25% dans l'oeil deux fois par jour. Si traitement inefficace, une goutte à 0,5 % dans l'oeil deux fois par jour. En traitement d'entretien, une goutte par jour suffit habituellement.
    Le collyre ne devra être utilisé qu'avec précaution chez les sujets pour lesquels la voie générale est contre-indiquée.
    Résorption oculaire non négligeable.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 4 à 5.50 heure(s)
    - 2 - ELIMINATION voie rénale
    - 3 - ELIMINATION voie fécale
    - 4 - REPARTITION 60 % lien protéines plasmatiques
    - 5 - REPARTITION lait

    Absorption
    Résorption à 90 % par le tube digestif.
    Taux sanguin maximum une à 2 heures après administration per os.
    Après instillation de 2 gouttes de maléate de timolol à 0,5 % dans chaque oeil, les taux plasmatiques moyens à la huitième heure sont inférieurs à 1 nanogramme/ml. La résorption lors de l'administration sous forme de collyre entraîne des pics plasmatiques très variables selon les sujets mais pouvant atteindre 3 à 9 nanogrammes/ml :
    - Drug Intell Clin Pharm 1985;19:85-89.
    Répartition
    Fixation aux protéines plasmatiques voisine de 60 %, principalement sur l'alpha 1 glycoprotéine acide :
    - Eur J Clin Pharmacol 1982;22:253.
    Chez le rat, fortes concentrations au niveau du grêle, des reins et du foie.
    Passe dans le lait : concentrations plusieurs fois supérieures aux concentrations sanguines. Après utilisation sous forme de collyre, les concentrations dans le lait ne sont pas négligeables :
    - Arch Ophtalmol 1983;101:1381.
    Passe dans le cerveau.
    Franchit la barrière placentaire.
    Demi-Vie
    La demi-vie varie de 4 à 5 heures et demi.
    Pas de modification en cas d'insuffisance rénale chronique :
    - Clin Pharmacol Ther 1978;23:606-615.
    Métabolisme
    Transformé en dérivé oxyde après rupture du cycle morpholinique au niveau du foie. Environ 80 % de la dose est métabolisée.
    Le cytochrome P450 intervient dans le métabolisme hépatique :
    - Clin Pharmacokinet 1990;18:220-239.
    Elimination
    (VOIE RENALE)
    73 % de la dose administrée sont éliminés en 3 jours dont 68 % dans les premières 24 heures et 20 % sous forme inchangée.
    Elimination plus lente en cas d'insuffisance rénale du timolol inchangé : 5 % chez l'insuffisant rénal et 13 % chez le sujet normal (en 48 heures) ; mais les clairances rénales du timolol ne diffèrent pas significativement :
    - Clin Pharmacol Ther 1978;23:606-615.
    (VOIE FECALE)
    6,4 % de la dose administrée sont excrétés en 3 jours.

    Bibliographie

    - J Clin Pharmacol 1978;18:511-528.
    - Drugs 1979;17:38-55.
    - J Fr Ophtalmol 1978;1,12:743-744.
    - Am J Ophtalmol 1979;88:736-738.
    - Inpharma 1980;240:19. (REFERENCES GENERALES)
    - N Engl J Med 1982;306:1456.
    - Sem Hop Paris 1983;59:2395-2425.*
    - Inpharma 1986;525:19.
    - Inpharma 1986;558:19.
    - Clin Pharmacokinet 1990;18,4:270-294. (PHARMACOCINETIQUE)*
    - Drugs 1991;41:514-532.

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

    Principe actif présent en association dans les spécialités étrangères suivantes :


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