CLOZAPINE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 26/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    8-chloro-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo(B,E)(1,4)diazépine

    Ensemble des dénominations

    BAN : CLOZAPINE
    CAS : 5786-21-0
    DCF : CLOZAPINE
    DCIR : CLOZAPINE
    USAN : CLOZAPINE
    bordereau : 2861
    dci : clozapine
    rINN : CLOZAPINE
    sel ou dérivé : OLANZAPINE

    Classes Chimiques


    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    1. NEUROLEPTIQUE (principale certaine)

    2. NEUROLEPTIQUE ATYPIQUE (principale certaine)

    3. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P450 1A2

    4. SUBSTRAT DU CYP1A2 (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Neuroleptique atypique n'entraînant que peu d'effet extrapyramidaux ou d'hyperprolactinémie. Son mécanisme reste à préciser et pourrait être la conséquence d'une affinité sélective pour les récepteurs dopaminergiques méso-limbiques ou d'un blocage des récepteurs de type D1.
      Possède une affinité anticholinergique marquée.
      Le profil particulier des neuroleptiques atypiques pourrait être lié à une augmentation de la formation de neurotensine sélectivement au niveau limbique et à leur absence d'effet au niveau striatal, ce qui les distinguerait des neuroleptiques typiques dont l'action s'exerce au niveau des 2 structures:
      - Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:11462-11464.
      En dehors du blocage des récepteurs dopaminergiques mésolimbiques et de récepteurs sérotoninergiques 5HT2A, une composante agoniste partielle 5HT1C contribuerait au profil pharmacologique particulier de la clozapine:
      - J Pharmacol Exp Ther 2000;295:853-861

    Effets Recherchés

    1. ANTIPSYCHOTIQUE (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. SCHIZOPHRENIE (principale)
      Chez les malades réfractaires aux autres traitements ou chez des patients présentant des dyskinésies tardives ou un syndrome extra-pyramidal sévère.
      - BMJ 1993;306:1427-1428.
      Autres publications :
      - Drugs 1993;45:374-384.
      - BMJ 1993;307:199-200.
      - Lancet 1995;345:1063-1064.
      - JAMA 1995;274:981-983.
      Serait plus efficace et mieux tolérée que l'halopéridol dans certaines formes résistantes (essai randomisé positif) :
      - N Engl J Med 1997;337:809-815.
      L'étude pharmacogénétique permettrait une meilleure prédiction de la réponse au traitement :
      - Lancet 2000;355:1615-1616.
      Prévention du suicide chez les schizophrènes. Réduirait le risque de 75% :
      - CNS Drugs 2000;14:355-365.

    2. MALADIE DE PARKINSON (principale)
      Efficace contre les tremblements et les troubles psychotiques iatrogènes :
      - Am J Hosp Pharm 1994;51:3047-3053.
      Pourrait réduire à faible dose les dyskinésies induites par la lévodopa :
      - Neurology 1997;48:658-662.
      Etude chez 60 malades atteints de psychose induite par les antiparkinsoniens: le traitement par clozapine parait bien toléré et efficace :
      - N Engl J Med 1999;340,10:757-763.
      Les neuroleptiques atypiques constitueraient un traitement de choix chez les malades atteints de psychose induite par les antiparkinsoniens. Ils n'auraient que peu de conséquence sur la fonction motrice. Leur posologie doit être débutée par de très faibles doses et augmentée très progressivement :
      - Neurology 1999;52,Suppl3:S10-S13.
      Essai randomisé chez des malades atteints de psychose iatrogène persistant après l'arrêt du traitement. Amélioration rapide des symptômes psychiques et bonne tolérance :
      - Lancet 1999;353:2041-2042.
      Efficace contre les troubles psychotiques induits par les médicaments chez les parkinsoniens :
      - Neurology 2000;55:1753-1754.

    3. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (à confirmer)
      Agitation chez des patients âgés et déments :
      - CNS Drugs 1999;12:135-150.

    4. TROUBLE BIPOLAIRE (à confirmer)
      Agirait en particulier sur les phases maniaques. La rispéridone présenterait par rapport à la clozapine d'être mieux tolérée notamment sur le plan hématologique :
      - CNS Drugs 2000;13:433-441.

    Effets secondaires

    1. POIDS(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
      De 8 à 20 kg chez 6 sujets après 4 à 9 mois de traitement :
      - Am J Psychiatry 1990;147:503-504.
      Fréquence évaluée à 30% :
      - N Engl J Med 1991;324:746-754.
      Augmentation de plus de 10% du poids chez 38% des sujets après 16 semaines de traitement :
      - Am J Psychiatry 1992;149:68-72.
      De 8 à 25 kg chez 5 sujets :
      - Can J Psychiatry 1993;38:70.
      Affecterait 35 % des sujets au cours des 12 premières semaines de traitement :
      - Eur Neuropsychoparmacol 1995;5:437-440.
      Pourrait entrainer une prise de poids de près de 5 kg chez l'homme, mais non chez la femme après les 3 premiers mois de traitement :
      - Aust New Zeal J Psych 1998;32:718-721.
      Serait associée à une augmentation des concentrations de leptine plasmatique :
      - Am J Psych 1999;156:312-314.
      Prise de poids moyenne de 4,5 kg à 10 semaines de traitement :
      - Am J Psychiatry 1999;156:1686-1696.

    2. AGRANULOCYTOSE (CERTAIN RARE)
      - Psychopharmacology 1989;99:s118-s121.
      Leucopénie dans 1% des cas :
      - N Engl J Med 1991;324:746-754.
      - Ann Intern Med 1992;116:605.
      Pourrait être traitée par Gm-CSF (un cas décrit) :
      - J Clin Psychopharmacol 1992;53:245-247.
      11 cas de neutropénie sur 68 sujets :
      - Eur Neuropsychopharmacology 1992;2:351.
      Aux USA, 171 cas dont 7 mortels, sur 40000 sujets. La plupart des cas sont survenus dans les 6 premiers mois de traitement :
      - Med Letter (France) 1993;15:27-29.
      Autre publication :
      - N Engl J Med 1993;329:162-167.
      Un cas rapporté, traité favorablement par le filgrastim :
      - Ann Pharmacother 1993;27:1190-1192.
      L'agranulocytose serait dûe à la production de métabolites de la ciclosporine dont la cytotoxicité vis-à-vis des neutrophiles pourrait être liée à une production de TNF:
      - J Pharmacol Exp Ther 1998;283:1375-1382.
      Revue des cas rapportés :
      - CNS Drug 1995;4:412-421.
      Pourrait apparaitre même après un an de traitement et jusque là, il est justifié de poursuivre les contrôles hebdomadaires de la numération sanguine :
      - Am J Psychiatry 1996;153:1503-1504.
      Le risque d'agranulocytose serait faible après une année de traitement. Le risque au cours de la première année serait de 0,7% et de 0,07% la deuxième année. Sur 48 cas, 43 (89%) ont été observés durant les 18 premières semaines :
      - Br J Psychiatry 1996;169:483-488.
      La FDA préconise une surveillance hématologique hebdomadaire durant les 6 premiers mois puis toutes les 2 semaines par la suite. Des cas ont été décrits même 3 ans après l'instauration du traitement :
      - Reactions 1997;661:2.
      L'olanzapine pourrait être un substitut à la clozapine chez les malades ayant eu une agranulocytose avec ce produit (aucun cas d'agranulocytose observé chez 3000 patients sous olanzapine) :
      - Eur Neuropsychoparmacol 1997;7,Suppl 2:221.
      Bilan de 3 ans d'utilisation en Australie: Incidence voisine de 1% sur plus de 4 000 sujets, 78% des cas s'observent durant les 18 premières semaines de traitement; fréquence: agranulocytose: 0,9%; neutropénie: 1,5%; leucopénie:0,2%. Réversible à l'arrêt du traitement :
      - Med J Aust 1998;168:495-497.
      Risque 2,4 fois supérieur chez les asiatiques que chez les caucasiens. D'autre part, le risque augmenterait avec l'âge au début du traitement :
      - Br J Psychiatry 1999;175:576-580.

    3. SEDATION (CERTAIN RARE)

    4. SIALORRHEE (CERTAIN FREQUENT)
      Dans 20% des cas :
      - N Engl J Med 1991;324:746-754.
      Pourrait être prévenue transitoirement par l'administration de clonidine :
      - J Clin Psychopharmacol 1992;12:69-70.
      Elle pourrait également être traitée par la pirenzépine :
      - Lancet 1995;345:1034.
      Un cas d'oedème des glandes salivaires, après 13 mois de traitement, 6 autres cas ont déjà été rapportés :
      - Can J Psychiatr 1996;41:485-486.
      Peut devenir profuse et être à l'origine d'une pneumonie d'aspiration (un cas décrit) :
      - J Clin Psychopharmacol 1996;16:462-463.
      Revue de cet effet:
      -Ann Pharmacother 2000;34:662-665

    5. SECHERESSE DE LA BOUCHE (CERTAIN TRES RARE)

    6. HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN RARE)
      10% des cas :
      - N Engl J Med 1991;324:746-754.
      Deux cas d'hypotension orthostatique traités par la fludrocortisone permettant l'augmentation de la posologie de la clozapine :
      - J Clin Psychiatry 1994;55:497-498.

    7. INFARCTUS DU MYOCARDE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Ann Pharmacother 1997;31:168-170.

    8. TACHYCARDIE (CERTAIN RARE)
      7% des cas :
      - N Engl J Med 1991;324:746-754.

    9. TACHYCARDIE VENTRICULAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas associé à une fibrillation auriculaire:
      - Austr New Zeal J Psych 1999;33:118-119.

    10. MYOCARDITE (CERTAIN )
      Vingt trois cas rapportés en 6 ans à la pharmacovigilance australienne (sur 8 000 malades suivis) dont 15 cas de myocardite et 8 de cardiomyopathie avec au total 6 morts :
      - Lancet 1999;354:1841-1845.

    11. TROUBLE DE LA REPOLARISATION (A CONFIRMER )
      Susdécalage de ST associé à une syncope sans douleur thoracique, des cas d'inversion de l'onde T et de sous décalage de ST ont déjà été rapportés :
      - Am J Emerg Med 1996;14:111-112.

    12. SYNCOPE (A CONFIRMER )
      Susdécalage de ST associé à une syncope sans douleur thoracique, des cas d'inversion de l'onde T et de sous décalage de ST ont déjà été rapportés :
      - Am J Emerg Med 1996;14:111-112.

    13. FIBRILLATION AURICULAIRE (A CONFIRMER )
      UN cas associé à une insuffisance cardiaque, réversible à l'arrêt:
      - J Clin Psychopharmacol 1998;18:170.
      Un cas associé à une tachycardie ventriculaire:
      - Austr New Zeal J Psych 1999;33:118-119.

    14. ASTHENIE (CERTAIN RARE)

    15. FIEVRE (CERTAIN RARE)
      5% des cas :
      - N Engl J Med 1991;324:746-754.
      Un cas associant fièvre et diarrhée profuse après 12 jours de traitement :
      - Am J Psychiatry 1993;150:1126.

    16. SYNDROME EXTRAPYRAMIDAL (CERTAIN RARE)
      Un cas décrit, d'autres cités:
      - Ann Pharmacother 2000;34:615-618

    17. DYSKINESIE BUCCOFACIALE (CERTAIN )
      Trois cas, après 2 à 5 mois de traitement :
      - Am J Psychiatry 1995;152:649.

    18. AKATHISIE (CERTAIN )
      - Biol Psychiatry 1991;29:1215-1219.

    19. SYNDROME DE SEVRAGE (CERTAIN )
      Un cas de dyskinésie tardive, à la suite d'un sevrage brutal chez un patient traité en association avec la benzatropine arrêtée elle aussi :
      - J Clin Psychiatry 1996;57:40.
      Trois cas avec délire et agitation :
      - J Clin Psychiatry 1997;58:252-255.
      Syndrome de sevrage constitué de dyskinésie et de dystonie chez 4 patients ayant été traités plusieurs mois:
      - J Clin Psych 1998;59:472-477.

    20. SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas atypique (sans rigidité) :
      - Ann Clin Psych 1990;2:251-253.
      Un cas, en association avec la carbamazépine :
      - Lancet 1988;31:1500.
      Un cas, en association avec le lithium :
      - J Nerv Ment Dis 1986;174:493-495.
      Un cas :
      - Ann Clin Psych 1993;5:25-27.
      Un cas fatal chez un sujet agé :
      - Neuropsychiatry, Neuropsychol and Behavioural Neurology 1995;8:70-73.
      Quatre cas décrits, 11 autres ont déjà été rapportés :
      - J Clin Psychopharmacol 1995;15:365-371.
      Deux cas :
      - Ann Clin Psych 1995;7:91-95.
      Un cas, chez un patient ayant déjà présenté cette réaction 6 ans auparavant lors d'un traitement à l'halopéridol associé à la lévomépronizine :- Ann Pharmacother 1996;30:248-250.
      Un cas après 4 jours de traitement chez un patient âgé :
      - Can J Psychiatry 1996;41:258.
      Onze cas connus de la pharmacovigilance australienne. La fréquence serait probablement sous-estimée :
      - Aust Adv Drug React Bull 1997;16:6.
      Autre référence :
      - Am J Psychiatry 1997;154:881-882.
      Revue critique de 19 cas; l'imputabilité serait forte dans 9 cas :
      - Am J Psychiatry 1998;155:1113-1116.
      Revue générale de cet effet secondaire :
      - Ann Pharmacother 1999;33:623-630.
      L'utilisation chez un parkinsonien constituerait un facteur de risque supplémentaire :
      - N Engl J Med 1999 ; 341 : 456.
      Un cas après un mois de traitement, associé à une néphrite interstitielle aigüe:
      - Can J Psychiatry 2000;45:394-395

    21. VERTIGE (CERTAIN RARE)

    22. CONSTIPATION (CERTAIN RARE)
      15 cas dont 9 sévères rapportés à la pharmacovigilance australienne :
      - ADRAC Bull 1999;18:14-15.

    23. OCCLUSION INTESTINALE (CERTAIN )
      17 cas, favorisée par l'association avec des composés à activité anticholinergique:
      - Current Problems in Pharmacovigilance 1999;25:5.
      Deux cas :
      - Aust N Z J Med 1999;29:560.

    24. DIARRHEE (CERTAIN TRES RARE)
      Trois cas sévères décrits dont deux associés à une baisse des lymphocytes à la formule sanguine, 16 autres cas connus :
      - BMJ 1992;305:810.
      Un cas associant fièvre et diarrhée profuse après 12 jours de traitement :
      - Am J Psychiatry 1993;150:1126.

    25. COLITE (CERTAIN )
      Quatre cas décrits, débutant après 3 à 4 semaines de traitement, associés à une éosinophilie, un autre cas a déjà été rapporté :
      - Ann Clin Psych 1995;7:97-98.
      Un cas de colite nécrosante 4 mois après le début du traitement :
      - J Clin Psychopharmacol 1997;17:230-232.

    26. OESOPHAGITE (A CONFIRMER )
      Quatre cas par reflux gastro-oesophagien au cours des 6 premières semaines de traitement :
      - Int Clin Psychopharmacol 1997;12:37-39.

    27. NAUSEE (CERTAIN RARE)

    28. VOMISSEMENT (CERTAIN TRES RARE)

    29. CEPHALEE (CERTAIN TRES RARE)

    30. TROUBLE SEXUEL (CERTAIN TRES RARE)

    31. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN RARE)
      4% des cas :
      - N Engl J Med 1991;324:746-754.
      En l'absence de surdosage ou de facteur prédisposant :
      - Am J Psychiatry 1992;149:138-139.
      Un cas de myoclonies et de convulsions tonico-cloniques généralisées :
      - Am J Psychiatry 1993;150:1128.
      Lors de l'augmentation de la posologie, pourrait apparaître chez 10% des patients :
      - J Clin Psychopharmacol 1994;55:184-188.
      Pourrait apparaître chez 6% des sujets sans antécédents épileptiques ou de traumatismes crâniens, la fréquence serait accrue en cas d'antécédents épileptiques mais non de traumatismes crâniens :
      - J Clin Psychiatry 1994;55:184-188.
      Convulsions généralisées chez 71 sujets sur 5629 (1,3 %), au cours des six premiers mois de traitement :
      Un cas chez un adolescent recevant 550 mg/j, disparaissant après réduction du dosage à 400 mg/j :
      - J Child Adolesc psychiatr Ment Health Nurs 1994;4:53-62.
      - Neurology 1994;44:2247-2249.
      Crises convulsives partielles ou généralisées:
      - Ann Pharmacother 1998;32:1147-1157.

    32. EPILEPSIE(AGGRAVATION) (CERTAIN TRES RARE)

    33. ELECTROENCEPHALOGRAMME(ANOMALIE) (CERTAIN )
      Anomalies focales ou diffuses:
      - Ann Pharmacother 1998;32:1147-1157.

    34. LEUCOCYTOSE (A CONFIRMER )
      Un cas associé à une hyperéosinophilie :
      - Lancet 1991;338:1520-1521.
      Un cas intermittent, en l'absence de fièvre, chez un sujet splénectomisé :
      - J Clin Psychopharmacol 1995;15:286-287.

    35. LEUCOPENIE (CERTAIN TRES RARE)
      Régressant généralement à l'arrêt immédiat du traitement, elle peut également évoluer vers une agranulose fatale.
      Référence :
      - J Clin Psychopharmacol 1994;14:428-429.

    36. NEUTROPENIE (CERTAIN )
      Le risque de neutropénie passerait de 2,3% la première année à 0,7% la seconde année :
      - Br J Psychiatry 1996;169:483-488.
      L'apparition d'une éosinophilie n'aurait pas de valeur prédictive de l'apparition d'une neutropénie :
      - J Clin Psychiatry 1996;57:579-581.

    37. EOSINOPHILIE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas associé à une leucocytose :
      - Lancet 1991;338:1520-1521.
      Autre publication :
      - Lancet 1992;340:251.
      Apparaîtrait chez 13% des patients au cours du premier mois de traitement avec des doses comprises entre 25 et 350 mg/j; très généralement spontanément réversible sans arrêt du traitement :
      - Aust New Zeal J Psych 1997;31:874-876.
      Deux cas :
      - Int Clin Psychopharmacol 1998;13:33-97.
      Un cas précédant l'apparition d'une neutropénie :
      - J Clin Psychiatry 1998;59:195-197.

    38. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    39. CPK(AUGMENTATION) (A CONFIRMER )
      Deux cas d'augmentation sévère, après 8 et 14 mois de traitement, chez des sujets asymptomatiques :
      - J Clin Psychopharmacol 1995;15:287-288.

    40. MYOCLONIE (CERTAIN )
      Trois cas de myoclonies ayant entraîné des chutes :
      - Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1991;240:370-372.
      Un cas :
      - J Clin Psychiatry 1992;53:329-330.
      Cinq cas, le plus souvent à localisation faciale, amélioré lors de la réduction de la posologie :
      - J Clin Psychiatry 1995;56:418-422
      Myoclonie et convulsion tonico-clonique à fortes doses. Certains auteurs préconisent l'association au valproate lors de dose journalière supérieure à 500 mg :
      - CNS Drugs 2000;13:433-441.

    41. APNEE (A CONFIRMER )
      Un cas, après la première administration de clozapine :
      - N Engl J Med 1991;325:518.

    42. COMA (A CONFIRMER )
      Premier cas observé après une dose unique de 150 mg per os :
      - J Nerv Ment Dis 1992;180:58-59.

    43. COMA ACIDOCETOSIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas nécessitant le recours à l'insuline pendant plusieurs jours :
      - Am J Psychiatry 1994:151:1520-1521.

    44. DIABETE (CERTAIN )
      Un cas, avec acidocétose chez un sujet diabétique, 2 autres cas ont déjà été rapportés :
      - Acta Psychiatr Scand 1996;93:217-218.
      Diabète de type 2: 4 cas chez des patients obèses ou présentant des antécédents familiaux:
      - Biol Psych 1998;44:778-783.
      Un cas de diabète insulino-dépendant après 3 mois de traitement. Réversible à l'arrêt en 3 semaines :
      - Diabetic Med 2000;17:484-486.

    45. HYPERTRIGLYCERIDEMIE (CERTAIN )
      Etude portant sur 39 patients, les patients sous clozapine auraient 12 fois plus de chance de présenter une hypertriglycéridémie que les sujets traités par un neuroleptique typique :
      - Am J Health-Syst Pharm 1996;53:2079-2081.

    46. PANCREATITE (A CONFIRMER )
      1 cas associé à une hypertriglycéridémie :
      - Harvard Rev Psychiatry 1999:7:61-63.

    47. PANCREATITE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas avec éosinophilie :
      - Lancet 1992;340:251.
      Un cas au cours d'un surdosage :
      - Ann Intern Med 1994;121:722-723.
      Un cas après 4 jours de traitement chez un sujet âgé:
      - Clin Neuropharmacol 1998;21:203.

    48. PRIAPISME (A CONFIRMER )
      Un cas décrit, deux autres connus :
      - J Urol 1992;148:876-877.
      Un cas décrit, trois autres ont déjà été rapportés :
      - Hosp Community Psychiatry 1994;45:1044.
      Un cas à 2 occasions chez un patient présentant la même réaction lors d'une prise ultérieure d'olanzapine :
      - Am J Psychiatry 2000;157:659.

    49. PLEURESIE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit, plusieurs cas connus dont certains associés à un épanchement péricardique :
      - Am J Psychiatry 1992;149:1274-1275.

    50. ALVEOLITE PULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas d'alvéolite allergique, réversible à l'arrêt:
      - Br J Psych 1998;173:440-441.

    51. BOULIMIE (A CONFIRMER )
      Aggravation d'une boulimie. Un cas :
      - Am J Psychiatry 1992;149:1408-1409.

    52. HEPATITE CYTOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas après 5 semaines de traitement :
      - Am J Psychiatry1993;150:985-986.

    53. HEPATITE MIXTE (A CONFIRMER )
      Un cas, un autre cas a déjà été rapporté :
      - Am J Psychiatry 1995;152:296-297.

    54. TOXICITE HEPATIQUE (CERTAIN )
      - J Clin Psychopharmacol 1997;17:70-71.
      Elévation transitoire des enzymes hépatiques, pas d'élévation de la bilirubine :
      - J Clin Psychopharmacol 1997;17:314-317.

    55. HYPERTENSION ARTERIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Am J Psychiatry 1994;151:148.
      Un cas, débutant dès les premiers jours de traitement, puis s'accentuant, corrigé par la prise de pindolol :
      - Clin Neuropharmacol 1998;21:139-140.

    56. TROUBLE DE LA DEGLUTITION (A CONFIRMER )
      Deux cas réversible après réduction des doses :
      - J Clin Psychopharmacol 1994;14:281-283.

    57. SYNDROME LUPIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Postgrad Med J 1994;70:940-941.

    58. PAROTIDITE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Am J Psychiatry 1995;152:297-298.
      Un cas décrit; 2 autres cas ont déjà été rapportés :
      - J Clin Psychiatry 1996;57:488.
      Un cas débutant après une semiane de traitement:
      - Austr New Zeal J Psych 1999;33:122-123.

    59. TROUBLE OBSESSIONNEL COMPULSIF (A CONFIRMER )
      Deux cas, chez des schizophrènes répondant positivement au traitement :
      - Am J Psychiatry 1992;149:272.
      Trouble obsessionnel compulsif: 2 cas à l'arrêt du traitement :
      - Clin Neuropharmacol 1998;21:97-100.

    60. PHOBIE (CERTAIN )
      Phobie sociale chez 12 patients schizophrènes traités par la clozapine. Répond au traitement par la fluoxétine :
      - J Clin Psychiatry 1999;60:819-823.

    61. DEPRESSION (A CONFIRMER )
      2 cas après 1 et 3 mois de traitement:
      - Eur Neuropsychopharmacology 1998;8:239-240.

    62. PHOTOSENSIBILISATION (A CONFIRMER )
      Un cas après 4 semaines de traitement :
      - J Clin Psychiatry 1995;56:589.

    63. PUSTULOSE EXANTHEMATEUSE AIGUE GENERALISEE (A CONFIRMER )
      Un cas après 6 semaines de traitement chez une femme :
      - Ann Dermatol Venereol 1997;124:547-548.

    64. ENURESIE (CERTAIN FREQUENT)
      Toucherait 28 % des patients :
      - J Clin Psychiatry 1996;57:39-40.
      L'énurésie dûe à la clozapine pourrait être traitée par le trihexyphenidyle :
      - Int Clin Psychopharmacol 1996;11:61-63.

    65. GLYCEMIE(AUGMENTATION) (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Ann Pharmacother 1997;31:168-170.
      L'hyperglycémie apparait 2 semaines à 3 mois après le début du traitement, réversible à l'arrêt:
      - Site Web MEDSAFE en Nouvelle Zélande, Mai 99:
      http://www.medsafe.govt.nz/Profs/Safety/clozo htm-New Zealand.

    66. ACIDOSE LACTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Ann Pharmacother 1997;31:168-170.

    67. POLYSERITE (A CONFIRMER )
      Un cas avec localisation au péricarde et à la plèvre. Réversible à l'arrêt :
      - Clin Neuropharmacol 1997;20:352-356.

    68. BEGAIEMENT (A CONFIRMER )
      Un cas apparaîssant après 2 mois de traitement à la suite d'une augmentation de posologie :
      - Am J Psychiatry 1997;154:1473.

    69. EPANCHEMENT PLEURAL (A CONFIRMER )
      Un cas bilatéral associé à un rash cutané débutant après 7 jours de traitement :
      - Ann Pharmacother 1999;33:1008-1009.

    70. EMBOLIE PULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas après 12 jours de traitement, 3 autres cas auraient déjà été rapportés :
      - Lancet 2000;355:842-843.

    71. THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE (A CONFIRMER )
      Douze cas de 'thromboembolisme' rapportés en 11 mois à la pharmacovigilance suédoise (dont 5 cas mortels) :
      - Lancet 2000;355:1155-1156.

    72. NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas débutant après 8 jours de traitement et réversible à l'arrêt :
      - Aust N Z J Psychiatry 2000;34:697-698.
      Un cas débutant après 10 jours de traitement, à l'origine d'une insuffisance rénale aiguë nécessitant 14 jours de dialyse. 7 autres cas cités :
      - Clin Nephrol 2000;54:78-80.
      Un cas après un mois de traitement, associé à un syndrome malin des neuroleptiques
      - Can J Psychiatry 2000;45:394-395

    Effets sur la descendance

    1. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSTAURATION DU TRAITEMENT
      L'instauration du traitement par la clozapine (risque d'apnée) ne devrait se faire qu'en milieu hospitalier disposant d'un matériel de réanimation et seulement après plus d'une semaine d'interruption d'un éventuel traitement par benzodiazépines :
      - N Engl J Med 1991;325: 518.

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Information manquante.

    2. ALLAITEMENT
      Information manquante.

    3. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

    4. LEUCONEUTROPENIE PRE-EXISTANTE

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE

    Posologie et mode d'administration

    *Voie orale :
    - Adulte : débuter par 25 à 50 milligrammes par jour puis augmenter progressivement en quelques semaines la dose à 300 voire 600 milligrammes par jour. Des doses de 900 milligrammmes par jour sont rarement utilisées.
    Répartir la dose totale en plusieurs prises.
    Nécessite absolue d'une surveillance hématologique hebdomadaire. Ce médicament est réservé à l'usage hospitalier ou aux spécialistes.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - REPARTITION 94 % lien protéines plasmatiques
    - 2 - DEMI VIE 16 heure(s)
    - 3 - ELIMINATION 50 % voie rénale
    - 4 - ELIMINATION 40 % voie fécale

    Absorption
    Pic plasmatique 1 à 4 heures après administration orale.
    Répartition
    Liaison aux protéines plasmatiques : 94%.
    Demi-Vie
    Demi-vie d'élimination d'environ 16 heures.
    Métabolisme
    Formation de N-oxydéclozapine et de N-méthylclozapine.
    Elimination
    *Voie rénale : 50% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme métabolisée.
    *Voie fécale : 40% de la dose sont éliminés dans les fèces sous forme métabolisée.

    Bibliographie

    - Eur J Clin Pharmacol 1988;34:445-449.
    - Clin Pharm 1988;7:858.
    - J Clin Psychol 1989;50,9:329-338.
    - Psych Pharmacol 1989;99:S3-S121.
    - Drugs 1990;40:722-747. (Revue générale)
    - N Engl J Med 1991;324:746-754.
    - Med Letter (France) 1993;15:27-29. (Revue générale)
    - Drugs 1993;46:585-593.
    - CNS Drugs 1999;11:467-483.
    - CNS Drugs 1999;11:317-326.
    - CNS Drugs 1999;13:47-76.
    - CNS Drugs 2000;13:167-171.
    - CNS Drugs 2000;13:409-420.

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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