FLUOROURACIL

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 25/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    fluoro-5 tétrahydro-1,2,3,4 pyrimidinedione-2,5

    Ensemble des dénominations

    BAN : FLUOROURACIL
    CAS : 51-21-8
    DCF : FLUOROURACIL
    DCIR : FLUOROURACIL
    USAN : FLUOROURACIL
    autre dénomination : FLUOROURACILE
    autre dénomination : FLURACIL
    autre dénomination : 5-FU
    autre dénomination : 5FU
    autre dénomination : 5 FU
    autre dénomination : 5-FLUOROURACIL
    bordereau : 809
    code expérimentation : NSC-19893
    code expérimentation : Ro-2-9757
    code expérimentation : WR-69596
    dci : fluorouracil
    rINN : FLUOROURACIL

    Classes Chimiques


    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)

    2. ANTIMETABOLITE (principale certaine)

    3. ANTIPYRIMIDINE (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Freine la mitose cellulaire, prend la place de l'uracile dans les désoxyribonucléotides. Le désoxyribonucléotide du 5-FU inhibe la thymidilate synthétase (TS) empêchant la méthylation de l'acide désoxyridylique en acide thymidylique et interfère donc dans la biosynthèse de l'ADN.
      Trois métabolites actifs dérivés du 5-FU agissent :
      - le 5F-dTP (fluoro-uridine triphosphate) s'incorpore dans l'ARN et inhibe la formation et la fonction de l'ARN.
      - le 5F-dUMP (5 fluoro-désoxyuridine monophosphate) se lie à la thymidilate synthétase et inhibe la formation de la déoxythymidine triphosphate qui est un précurseur nécessaire de l'ADN.
      - le FdUTP est incorporé dans le DNA et inhibe l'élongation de la chaîne de l'ADN.

    Effets Recherchés

    1. ANTICANCEREUX (principal)

    2. ANTIMETABOLIQUE (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. CANCER DU SEIN (principale)
      En polychimiothérapie adjuvante cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracile (protocole CMF).
      -N Engl J Med 1995;332:901-906

    2. CANCER ORL (principale)
      En association avec le cisplatine.

      Dans les cancers du sinus maxillaire, en association avec la chirurgie conservatrice et la radiothérapie, permet des survies de 76 et 66% à 5 et 10 ans. 75 malades traités:
      - Cancer;89:1925-1932

    3. CANCER DE L'OVAIRE (secondaire)

    4. CANCER DE LA PROSTATE (principale)

    5. CANCER DU PANCREAS (principale)
      En association avec le folinate de calcium :
      - Am J Med 1992;82:107-109.
      Dans les formes métastasées, l'efficacité serait faible en association avec le folinate de calcium :
      - Cancer 1996;78:1888-1891.
      Dans des cancers avancés ou métastasés, en assosciation à la gemcitabine; réponse clinique bénéfique chez près de la moitié des sujets; survie moyenne à 1 an:40%:
      - J Clin Oncol 1999;17:585-592.

    6. CANCER DE L'ESTOMAC (à confirmer)
      Dans les formes métastasées, l'efficacité serait faible en association avec le folinate de calcium :
      - Cancer 1996;78:1888-1891.
      Perfusion continue de 5FU et de cisplatine à faible dose (étude pilote) :
      - Cancer 1997;80:1-7.
      Dans les formes métastasées, association à l'adriamycine et à la mitomycine C.
      En association au tegafur, référence générale:
      - J Clin Oncol 1998;16:2877-2885.

    7. CANCER DU REIN (à confirmer)
      L'association interféron alpha (type non précisé) et fluorouracil ne serait pas efficace dans les formes métastatiques (étude pilote) :
      - Cancer 1996;78:1085-1088.

    8. CANCER DU COLON (principale)
      Eventuellement associé à l'acide folinique :protocole FUFOL (5FU, acide folinique).
      - Gastroenterol Clin North Am 1988;17:873-886.
      Utilisé dans les cancers digestifs aux stades B et surtout C de Dukes :
      - Gastroenterol Clin Biol 1990;14:797-800.
      Utilisé en association avec le lévamisole dans le stade C de Dukes. Essai positif :
      - N Engl J Med 1990;322:352-258.
      Après résection chirurgicale des stades B2 et C, en association avec le lévamisole ou l'acide folinique :
      - Lettre Médicale 1993;131.
      En association au levamisole dans les stades C (Essai randomisé positif) :
      - Ann Intern Med 1995;122:321-326.
      En association avec l'acide folinique, dans le cancer du colon (Essai randomisé positif) :
      - Lancet 1995;345:939-944.
      En association avec l'acide folinique, dans le cancer du colon :
      - Presse Med 1996;25:1241-1246.
      Dans les formes évoluées, en association à la leucovorine :
      - Cancer 1997;79:1100-1105.
      - Cancer 1997;80:1179-1187.
      Essai randomisé: l'association 5 FU et acide folinique en traitement adjuvant de la chirurgie est efficace et bien toléré:
      - Cancer 1998;82:2135-2144.
      Essai multicentrique randomisé chez près de 400 malades atteints de cancer colorectal 'avancé'. L'irinotécan associé au 5-fluorouracile et au folinate de calcium est plus efficace que le 5-fluorouracile seul :
      - Lancet 2000;355:1041-1047.

    9. CANCER DU RECTUM (principale)
      Après chirurgie, en association avec la radiothérapie, le fluorouracile permet une augmentation significative de la survie à 5 ans :
      - Med Hyg 1996;54:1216-1222.
      Dans les formes métastatiques, en association à la leucovorine :
      - Cancer 1997;79:1100-1105.
      Essai multicentrique randomisé chez près de 400 malades atteints de cancer colorectal 'avancé'. L'irinotécan associé au 5-fluorouracile et au folinate de calcium est plus efficace que le 5-fluorouracile seul :
      - Lancet 2000;355:1041-1047.

    10. TUMEUR CARCINOIDE (secondaire)
      Traitement des métastases hépatiques
      En association avec l'occlusion de l'artère hépatique et un traitement par la steptozocine, entraînerait une importante régression tumorale:
      Ann Intern Med 1994;120:302-309

    11. KERATOSE SOLAIRE MALIGNE (secondaire)
      Utilisé en traitement local.

    12. MALADIE DE BOWEN (secondaire)
      Utilisé en traitement local

    13. CONDYLOME ACUMINE (secondaire)
      18 femmes sur 19 atteintes de condylome acuminé génital traitées avec succès par voie locale:
      - J Reprod Med 1990;35:384-387

    14. CHOLANGIOCARCINOME (principale)
      Etude pilote chez 14 malades inopérables: l'association leucovorine + 5FU + carboplatine entrainerait 20% de réponses objectives:
      - Cancer 1998;82:2321-2325.

    Effets secondaires

    1. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)

    2. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)

    3. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)

    4. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)
      6 cas rapportés :
      - Cancer 1999;86:1129-1134.

    5. STOMATITE (CERTAIN FREQUENT)
      Ulcérations et nécrose possibles.
      Fréquence estimée : 48% à 72% des cas :
      - Ann Intern Med 1961;55:719.

    6. DYSPHAGIE (CERTAIN TRES RARE)

    7. HEMORRAGIE DIGESTIVE (CERTAIN TRES RARE)

    8. ULCERE GASTRIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      PERFUSION ARTERIELLE INTRAHEPATIQUE

      - Ann Surg 1977;186:734-736.

    9. ULCERE DUODENAL (CERTAIN TRES RARE)

    10. LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Maximale entre le neuvième et le vingtième jour, la neutropénie disparaît au bout de trente jours environ.

    11. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Maximale entre le septième et le dixième jour de traitement.

    12. ANEMIE (CERTAIN RARE)

    13. NEUTROPENIE (A CONFIRMER )
      Un cas sévère après une semaine de traitement en application locale sur le cuir chevelu (sous forme de crème à 5%) chez un patient déficient en dihydropyrimidine déshydrogénase :
      - Clin Cancer Res 1999;5:2006-2011.

    14. INSUFFISANCE MEDULLAIRE (CERTAIN RARE)

    15. ANEMIE MEGALOBLASTIQUE (CERTAIN )
      Blocage du métabolisme de l'ADN.

    16. ANEMIE MACROCYTAIRE (CERTAIN RARE)
      Mégaloblastose cellulaire.

    17. ALOPECIE (CERTAIN FREQUENT)
      Fréquence estimée : 20% à 57% des cas.

    18. COLORATION DE LA PEAU (CERTAIN RARE)

    19. ATROPHIE CUTANEE (CERTAIN RARE)

    20. CHUTE DES ONGLES (CERTAIN TRES RARE)

    21. DERMATOSE (CERTAIN FREQUENT)
      Dermatose palmo-plantaire.
      Après perfusion continue :
      - JAMA 1985;254:3479.
      Après administration IV :
      - Ann Intern Med 1989;111:858.
      En association avec l'acide folinique :
      - Cancer Chemother Pharmacol 1990;26:449-452.

    22. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN TRES RARE)

    23. ACROSYNDROME (CERTAIN FREQUENT)
      Erythrodysesthésie palmaire et plantaire.
      Surviendrait chez 27% des patients traités par bolus IV; la prise orale de pyridoxine (50 à 150 mg/j) améliorerait les symptomes:
      - Acta Oncologica 1997;36:653-654.

    24. DERMATITE DE CONTACT (A CONFIRMER )
      Un cas après administration IV chez un sujet préalablement exposé par voie cutanée plusieurs années auparavant :
      - Contact Dermatitis 1996;35:124-125.

    25. ERYTHEME POLYMORPHE (A CONFIRMER )
      2 cas réversibles à l'arrêt, positif lors de la réintroduction:
      - Int J Clin Pract 1999;53:219-221.

    26. ECTROPION PALPEBRAL (CERTAIN )
      Trois cas après 2 à 3 semaines d'utilisation sous forme de crème. Réversible à l'arrêt :
      - Int J Dermatol 1997;36:79.

    27. FIEVRE (CERTAIN TRES RARE)

    28. PHOTOSENSIBILISATION (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      USAGE LOCAL

    29. HYPERSENSIBILITE (CERTAIN TRES RARE)
      De type I, avec hypotension, oedème :
      - NY State J Med 1979;79:1750-1751.
      - Cancer 1986;58:861-864.

    30. CHOC ANAPHYLACTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas qui a été sensibilisé avec succès :
      - Allergie and Asthma Proceedings 1999 ; 20 : 189-191

    31. TROUBLE NEUROLOGIQUE (CERTAIN )
      Deux cas avec manifestations variées (léthargie, ralentissement de l'expression orale, nystagmus) :
      - Gynecol Oncol 1990;36:152-154.
      Un cas avec troubles psychiques, syndrome cérébelleux et convulsions. Régresion incomplète à l'arrêt du traitement:
      - Ann Pharmacother 2000;34:35-38.

    32. SYNDROME CEREBELLEUX (CERTAIN TRES RARE)
      - JAMA 1982;247:1437.
      Un cas associé à une aphasie après 5 jours de traitement. Réversible en 4 semaines à l'arrêt :
      - Ann Pharmacother 2000;34:955.

    33. NYSTAGMUS (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    34. ATAXIE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas associé à un syndrome cérébelleux après 5 jours de traitement. Réversible en 4semaines à l'arrêt :
      - Ann Pharmacother 2000;34:955.

    35. LEUCOENCEPHALOPATHIE (CERTAIN TRES RARE)
      Trois cas lors de l'association fluorouracil - lévamisole, réversibles à l'arrêt du traitement :
      - Ann Neurol 1992;31:262-267.

    36. APHASIE (A CONFIRMER )
      Un cas associé à un syndrome cérebelleux chez un malade également traité par le cisplatine. Début après 5 jours de traitement. Réversible à
      l'arrêt :
      - Ann Pharmacother 2000;34:955.

    37. TROUBLE OCULOMOTEUR (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    38. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (A CONFIRMER )
      2 cas de démyélinisation axonale:
      - Am J Clin Oncol 1998;21:248-249.

    39. TOXICITE CARDIAQUE (CERTAIN )
      Circonstance favorisante: 5 FU en perfusion continue: nécessite l'arrêt immédiat et définitif du traitement :
      - Sem Hop Paris 1995;71:1003-1005.
      Autres références :
      - Int Care Med 1990;16:210-211.
      - J Chemother 1990;2:264-267.
      - Therapie 1992;47:371-373.
      - Ann Pharmacother 1994;28:374-378.
      Revue des effets secondaires cardiaques (95 références) :
      - Drugs 1999;57:475-484.
      Autre référence :
      - Drug Saf 2000;22:263-302.

    40. MYOCARDITE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas associé à une péricardite :
      - Sem Hop Paris 1992;68:14-15.
      Deux cas dont un fatal, après une perfusion de 3 grammes de fluorouracil :
      - Can J Cardiol 1994;10:861-864.

    41. PERICARDITE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas associé à une myocardite :
      - Sem Hop Paris 1992;68:14-15.

    42. INSUFFISANCE CARDIAQUE (CERTAIN TRES RARE)
      - Gastroenterol Clin Biol 1991;15:776-777.
      Revue des effets secondaires cardiaques :
      - Drugs 1999;57:475-484.
      Un cas sévère, réversible à l'arrêt :
      - Am J Clin Oncol 1999;22:466-470.

    43. INSUFFISANCE CARDIAQUE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas chez une femme âgée, ayant nécéssité une contre-pulsion aortique:
      - Crit Care Med 2000;29:3558-3560

    44. ANGOR (CERTAIN TRES RARE)
      Crises d'angor typiques (fréquence = 1 à 2%) :
      - Sem Hop Paris 1986;62:1683-1686.
      Fréquence considérée comme croissante :
      - Presse Med 1988;17:1675-1678.
      L'insuffisance coronarienne serait très rare :
      - Gastroenterol Clin Biol 1991;15:776-777.
      Quatre cas d'angor sur 421 sujets :
      - Cancer 1993;72:2287-2288.
      La fréquence serait de 1.5% en l'absence d'antécédent coronarien :
      - Cancer 1993;72:2242-2247.
      Cinq cas de spasmes coronariens dont un fatal, deux compliqués d'infarctus, un de tachycardie ventriculaire :
      - J Clin Pharmacol 1993;33:1060-1070.
      La plus fréquente des manifestations cardiaques :
      - Sem Hop Paris 1995;71:1003-1005.
      Revue des effets secondaires cardiaques:
      - Drugs 1999;57:475-484.

    45. INFARCTUS DU MYOCARDE (CERTAIN TRES RARE)
      - Bull Cancer 1987;74:381-385.
      Un cas 421 sujets :
      - Cancer 1993;72:2287-2288.
      Après une dose cumulée de 3000 mg/m2 sur deux jours :
      - 1989;35:1020.

    46. ARYTHMIE (CERTAIN )
      - Gastroenterol Clin Biol 1991;15:776-777.
      Revue des effets secondaires cardiaques:
      - Drugs 1999;57:475-484.

    47. TACHYCARDIE (A CONFIRMER )
      - Br Med J 1972;2:595.

    48. FIBRILLATION VENTRICULAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Presse Med 1989;18:359-360.

    49. BLOC AURICULOVENTRICULAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas rapporté :
      - Gastroenterol Clin Biol 1993;17:603-604.
      Un cas rapporté de bloc auriculoventriculaire paroxystique associé à une tachycardie supraventriculaire paroxystique :
      - Sem Hop Paris 1995;71:636-638.

    50. LARMOIEMENT (CERTAIN RARE)
      Avec oeil rouge et douloureux :
      - Cancer 1982;49:1999.
      Cinq cas par sténose des canaux lacrymaux, sept autres cas ont déjà été rapportés :
      - Doc Ophtalmol 1995;90:1-6.

    51. ACUITE VISUELLE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    52. DOULEUR OCULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    53. PHOTOPHOBIE (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    54. DACRYOCYSTITE (CERTAIN )
      Chez des sujets dont les larmes contiennent du 5FU :
      - Ann Intern Med 1978;89:574.

    55. KERATOPATHIE (CERTAIN )
      Lésions cornéennes bilatérales associées à une baisse de l'acuité visuelle. Un cas chez un sujet traité pour un cancer de l'estomac :
      - Br J Ophtalmol 1990;74:638.

    56. ULCERATION MUQUEUSE (CERTAIN )
      Ulcérations chroniques après application intra-vaginale, chez 8% des femmes :
      - Obstet Gynecol 1991;78:205-208.

    57. OESOPHAGITE (A CONFIRMER )
      Trois cas rapportés :
      - Gastroenterol Clin Biol 1983;7:868-876.

    58. ENTEROCOLITE NECROSANTE (A CONFIRMER )
      Quatre cas rapportés, après perfusion veineuse continue :
      - Gastroenterol Clin Biol 1992;16:820-821.

    59. CALCEMIE(DIMINUTION) (CERTAIN FREQUENT)
      En cas de traitement de cancer colorectal par une association fluorouracil-acide fominique, une hypocalcémie interviendrait chez plus de la moitié des patients :
      - Cancer 1996;78:1794-1797.

    60. COLITE PSEUDOMEMBRANEUSE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit :
      - Hepatogastroenterology 1997;44:710-712.

    61. CHOLANGITE (A CONFIRMER )
      Cholangite sclérosante après perfusion dans l'artère hépatique dans le traitement des métastases hépatiques du cancer du colon ou du rectum.

    Effets sur la descendance

    1. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE CORONARIENNE
      - Cancer 1993;72:2242-2247.

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE

    2. APLASIE MEDULLAIRE

    3. LEUCOPENIE

    4. THROMBOPENIE

    5. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE GRAVE

    6. DEBILITE MENTALE

    Voies d'administration

    - 1 - INTRAVEINEUSE

    Posologie et mode d'administration

    * Perfusion veineuse :
    Trois cents à cinq cents milligrammes par mètre carré (300 mg/m2/j à 500 mg/m2/j) dans deux cent cinquante millilitres de sérum glucosé à 5% à passer en une heure trente, pendant cinq jours.
    * Perfusion veineuse continue :
    Trois cent cinquante milligrammes par mètre carré (350 mg/m2/j) en perfusion sur 24 heures, pendant plusieurs jours.
    * Fluorouracile en association avec l'acide folinique (200 mg/m2 d'acide folinique en IV) :
    Trois cent cinquante milligrammes à cinq cents milligrammes par mètre carré (350 mg/m2/j à 500 mg/m2/j) pendant plusieurs jours.

    Surveillance particulière de l'appareil digestif : l'apparition d'une stomatite, d'une diarrhée, d'ulcérations ou d'une hémorragie, impose l'arrêt du traitement qui sera repris à l'arrêt des symptômes.
    Surveillance hématologique.
    Recherche d'un syndrome pieds-mains en cas de perfusion continue.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 15 à 20 minute(s)
    - 2 - ELIMINATION voie rénale
    - 3 - ELIMINATION voie pulmonaire
    - 4 - ELIMINATION voie fécale
    - 5 - ELIMINATION hémodialyse

    Absorption
    Résorption irrégulière par le tractus gastro-intestinal.
    Résorption par la peau en cas de lésion cutanée.
    Existence d'un effet de premier passage hépatique qui semblerait responsable d'une biodisponibilité excessivement variable selon les sujets, comprise entre 0 et 74%.
    Ne semble pas résorbé par voie rectale.
    Répartition
    Tropisme pour les tissus en cours de division.
    Absence de corrélation entre les taux plasmatiques et la concentration active intracellulaire.
    Persistance pendant plusieurs jours de métabolites actifs au sein des tumeurs.
    Faible pénétration dans le liquide céphalorachidien.
    Rapport bile/plasma : 2 :
    - Clin Pharmacokinet 1979;4:368.
    Présence, au niveau de la moëlle, à des concentrations proches des concentrations plasmatiques si l'injection est pratiquée en IV directe, mais beaucoup plus faible lors d'une perfusion lente :
    - Clin Pharmacokin 1983;8:202.
    Demi-Vie
    Demi-vie plasmatique voisine de 15 minutes (15 à 20 minutes) . Non détectable dans le sang 2 à 4 heures après administration IV.
    Métabolisme
    Conversion selon plusieurs mécanismes :
    - Le 5-FU donne naissance au 5-Fluorouridine (5-FUR) par l'intermédiaire d'une uridine phosphorylase, puis au fluorouridine monophosphate (FUMP) par l'intermédiaire d'une uridine kinase.
    - Le 5-FU peut donner directement du FUMP après action d'une phosporibosyl transférase.
    - Le FUMP donne le 5-FUDP, puis le 5-FdUMP puis le 5-FUTP.
    -Le 5-FU, par l'intermédiaire d'une thymidine phosphorylase, ... en 5-Fluorodésoxyuridine (5-FUdR) puis, après l'action d'une thymidine kinase, le 5-FdUMP (5-Fluorodéoxyuridine monophosphate).
    Elimination
    (VOIE RENALE)
    20% de la dose adminstrée sont éliminés, sous forme inchangée, par les urines, durant la première heure.
    80% de la dose sont métabolisés, principalement au niveau hépatique, en dihydro 5-FU, puis éliminés par les urines durant les heures suivantes.
    (VOIE PULMONAIRE)
    Elimination sous forme de CO2.
    (VOIE FECALE)
    Faible élimination biliaire.
    (HEMODIALYSE)
    -Nephrologie 1995;16:233-238

    Bibliographie

    - Am J Pharm 1970;142:232.
    - Drug Intell Clin Pharm 1971;5:84.
    - Drugs 1978;16:46-87.
    - Pharmacol Rev 1981;33,1:1.
    - Clin Pharmacokinet 1983;8:202.
    - Clin Pharmacokinet 1989;16:215-237.
    - Cancer 1997;80:1179-1187 (Revue générale)
    - Drug Saf 2000;23:255-278. (Effets secondaires)
    - Dossier du CNHIM 2001;22:203
    - AAnn Pharmacother 2001;35:207-227 (Revue générale concernant aussi les nouvelles pyrimidines fluorées; 81 réf.)

    Spécialités

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    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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