METHOTREXATE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 4/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    acide N-[4-[[(2,4-diamino-6-ptéridinyl)méthyl]méthylamino]benzoyl]-L-glutamique

    Ensemble des dénominations

    BAN : METHOTREXATE
    CAS : 59-05-2
    DCF : METHOTREXATE
    DCIR : METHOTREXATE
    USAN : METHOTREXATE
    autre dénomination : AMETHOPTERINE
    autre dénomination : METHYLAMINOPTERINE
    autre dénomination : MTX
    bordereau : 813
    code expérimentation : NSC-740
    code expérimentation : RP 6870
    code expérimentation : WR-19039
    code expérimentation : CL-14377
    dci : méthotrexate
    rINN : METHOTREXATE

    Classes Chimiques


    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)

    2. ANTIMETABOLITE (principale certaine)

    3. ANTIFOLIQUE (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Inhibe la dihydrofolate-réductase et bloque la transformation de l'acide dihydrofolique en tétrahydrofolique nécessaire à la synthèse de nucléotides puriques et de thymidilate.
      La biosynthèse de la thymidine, principalement, mais aussi des purines, est inhibée, ce qui entrave la synthèse des acides nucléiques.
      L'agent cycle-dépendant, agissant principalement sur la phase S pénètre dans la cellule par un mécanisme de transport actif.
      Il existe des résistances cellulaires au méthotrexate par défaut de transport, ceci est vaincu par l'administration de très fortes doses qui entraîne la pénétration cellulaire par diffusion passive.
      L'administration d'acide folique antagonise les effets du méthotrexate lorsqu'il est donné dans les heures qui suivent l'administration du méthotrexate.
      Il existe d'autres mécanismes de résistance au méthotrexate :
      * Augmentation de la concentration de dihydrofolate-réductase par amplification du gène codant pour cette enzyme :
      - Cancer Genet Cytogenet 1985;17:289-300.
      - N Engl J Med 1983;308:199-202.
      * Diminution du transport actif membranaire :
      - Cancer Res 1979;39:2440-2446.
      - Cancer Res 1981;41:2751-2756.
      * Diminution de l'affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate :
      - Eur J Cancer 1977;13:567-575.
      * Diminution du taux de thymidilate :
      - Proc Natl Acad Sci U S A 1979;76:5924-5928.
      Une augmentation des concentrations extracellulaires d'adénosine consécutive à l'activation d'ecto-5'-nucléotidase contribue à l'activité antiinflammatoire.
      - J Clin Invest 1998;101:295-300.

    Effets Recherchés

    1. ANTICANCEREUX (principal)

    2. IMMUNOSUPPRESSEUR (accessoire)
      Aux fortes doses.

    3. ANTIINFLAMMATOIRE (accessoire)

    Indications Thérapeutiques

    1. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE (principale)
      Par voie générale, dans le cadre d'une polychimiothérapie, en traitement d'entretien.
      Par voie intrathécale, pour la prévention des méningites lymphoblastiques :
      - Med Letter (France) 1985;7:21-28.

    2. LYMPHOME NON HODGKINIEN (principale)

    3. LYMPHOME DIFFUS A GRANDES CELLULES (principale)
      En polychimiothérapie (protocoles M-BACOD, ProMACE-MOPP, COMLA).

    4. LYMPHOME DE BURKITT (principale)
      Polychimiothérapie : asssocié au cyclophosphamide et à la vincristine.

    5. CANCER DU SEIN (principale)
      En polychimiothérapie adjuvante cyclophosphamide, méthotrexate, fluorouracile (CMF) :
      - N Engl J Med 1995;332:901-906.

    6. OSTEOSARCOME (principale)
      A forte dose dans les formes de haut grade de malignité :
      - Cancer 1996;78:2127-2135.

    7. CHORIOEPITHELIOME (principale)
      Habituellement associé à la dactinomycine.

    8. CANCER ORL (principale)

    9. CANCER DE LA VESSIE (principale)
      Protocoles CMV (cisplatine, méthotrexate, vinblastine) et M-VAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine).

    10. CANCER DE L'ESTOMAC (secondaire)
      A fortes doses.

    11. CANCER DU FOIE (information négative)
      Serait inefficace dans les carcinomes hépatocellulaires et très toxique en association avec la zidovudine (étude pilote négative) :
      - Invest New Drugs 1996;14:207-212.

    12. CANCER DU PANCREAS (information négative)
      Serait inefficace et très toxique en association avec la zidovudine (étude pilote négative) :
      - Invest New Drugs 1996;14:207-212.

    13. POLYARTHRITE RHUMATOIDE (principale)
      - Sem Hop Paris 1989;65:1665-1673.
      Activité certaine de faibles doses (huit milligrammes par semaine) :
      - Clin Rheumatol 1989;8:323-330.
      Essai contrôlé positif :
      - Arch Intern Med 1990;150:59-62.
      Le méthotrexate, à la dose de sept milligrammes cinq par semaine per os, ralentirait la progression des lésions articulaires :
      - Ann Intern Med 1991;114:999-1004.
      Autre publication, portant sur 123 patients :
      - Arthritis Rheum 1992;35:129-137.
      Une dose de sept milligrammes cinq à quinze milligrammes comme traitement de première ou de seconde intention :
      - Drugs 1986;32:103-113.
      - J Rheumatol 1989;3:261-263.
      - J Rheumatol 1990;17,Suppl 24:4-7.
      - Semin Arthritis Rheum 1990;2:69-75.
      L'association de la ciclosporine améliore les résultats en cas d'action insuffisante du méthotrexate seul :
      - N Engl J Med 1995;333:137-141.
      - Arthritis Rheum 1997;40:1843-1857.
      L'association à la sulfasalazine et à l'hydroxychloroquine améliorerait les résultats :
      - N Engl J Med 1996;334:1287-1291.
      Autres publications :
      - Drugs 1994;47:25-50.
      - N Engl J Med 1994;330:1368-1375.
      Analyse des facteurs de risque :
      - Thérapie 1997;52:111-116.
      L'addition d'infliximab augmenterait son efficacité :
      - Lancet 1999;354:1932.
      Etude de 460 malades suivis jusqu'à 12 ans. Arrêt du traitement chez 41 pour inefficacité et chez 84 pour toxicité :
      - J Rheumatol 2000;27:1864-1871.
      Dans un essai comparatif, l'étanercept par voie IV améliore plus rapidement les symptômes que le méthotrexate par voie orale :
      - N Engl J Med 2000;343:1586-1593.
      Essai randomisé infliximab versus placebo chez des malades recevant du méthotrexate. L'infliximab entraîne un bénéfice clinique et un ralentissement de l'évolution :
      - N Engl J Med 2000;343:1594-1602.

    14. PSORIASIS (secondaire)
      Formes sévères de psoriasis :
      - Ann Intern Med 1977;86:199-204.
      Autres références :
      - Am J Dermatol Venerol 1989;116:109-115.
      - Br J Rheumatol 1988;27:160-162.
      - Clin Exp Dermatol 1996;21:399-408.
      - Rheum Dis Clin North Am 1997;23:757.

    15. RHUMATISME PSORIASIQUE (secondaire)
      A réserver aux formes graves :
      - Am J Med 1983, Suppl :19-25.
      - Sem Hop Paris 1991;67:1028-1036.
      - Rheum Dis Clin North Am 1997;23:757.

    16. LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE (secondaire)
      - J Lab Clin Med 1982;100:314-321.
      Référence générale:
      - Rheum Dis Clin North Am 1997;23:855.

    17. MALADIE DE HORTON (à confirmer)
      Associé à la prednisone, réduit la fréquence des rechutes et permet l'emploi de quantités plus faibles de corticoïdes:
      - Ann Intern Med 2001;134:106-114

    18. DERMATOMYOSITE (secondaire)

    19. POLYMYOSITE (secondaire)
      - Ann Intern Med 1974;81:182.

    20. MYOSITE IDIOPATHIQUE (à confirmer)
      113 malades :
      - Am J Med 1993;94:379-387.
      Référence générale:
      - Rheum Dis Clin North Am 1997;23:855.

    21. MYCOSIS FONGOIDE (secondaire)

    22. MOLE HYDATIFORME (secondaire)

    23. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE (secondaire)
      Prévention du rejet de greffe de moelle osseuse.
      En association avec la prednisone et la ciclosporine (essai randomisé positif) :
      - N Engl J Med 1993;329:1225-1230.

    24. SARCOIDOSE (à confirmer)
      Dans les formes résistantes aux corticoïdes ou nécessitant une réduction de la corticothérapie :
      - Am J Med Sci 1990;299:153-157.
      Permettrait de réduire la posologie des corticoïdes (étude pilote) :
      - Arch Intern Med 1995;155:846-851.
      Référence générale:
      - Rheum Dis Clin North Am 1997;23:855.

    25. ASTHME CORTICODEPENDANT (à confirmer)
      - N Engl J Med 1988;318:603-607.
      Pourrait permettre une réduction ou un arrêt des corticoïdes dans les asthmes sévères :
      - Ann Intern Med 1990;112:568-576.
      - Ann Intern Med 1990;112:577-581.
      - Drug Saf 1993;9:151-155.
      Essai randomisé. Diminution des doses de corticoïdes (mais même effet dans le groupe placebo) :
      - Lancet 1990;336:137-140.
      L'intérêt du produit dans cette indication est contesté :
      - Ann Intern Med 1991;114:353-360.
      Chez vingt-et-un patients :
      - Allergy 1994;49:565-568.

    26. SCLERODERMIE (à confirmer)
      - Am J Med 1989;87:116.
      - Arthritis Reum 1990;33,Suppl9:S66.

    27. MALADIE DE CROHN (secondaire)
      Initialement controversé :
      - Gastroenterol Clin Biol 1992;16:190-191.
      Essai randomisé positif versus placebo :
      - N Engl J Med 1995;332:292-297.
      En cas de périostite :
      - Gastroenterol Clin Biol 1996;19:954-955.
      Autres références :
      - Ann Intern Med 1989;110:353-356.
      - Am J Gastroenterol 1996;91:423-433.
      Référence générale :
      - Rheum Dis Clin North Am 1997;23:855.
      Le méthotrexate serait supérieur à la 6-mercaptopurine ou au placebo dans le traitement des formes actives; essai randomisé :
      - Am J Gastroenterol 1997;92:2203-2209.
      Par voie IV, s'est montré plus efficace pour induire une rémission que pour la maintenir :
      - Inflamm Bowel Dis 1999;5:11-15.
      Après la survenue d'une rémission, celle-ci a pu être prolongée par de faibles doses (15 mg IV une fois par semaine pendant 40 semaines). Etude randomisée chez 76 patients :
      - N Engl J Med 2000;342:1627-1632.
      Devrait être utilisé chez les malades intolérants ou résistants à la 6MP ou à l'azathioprine :
      - Am J Gastroenterol 2000;93:1730-1734.
      Editorial :
      - Am J Gastroenterol 2000;95:1619-1620.
      Etude chez 49 malades recevant un traitement d'entretien par méthotrexate et suggérant son efficacité :
      - Am J Gastroenterol 2000;95:1730-1734.

    28. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE (à confirmer)
      Référence :
      - Ann Intern Med 1989;110:353-356.
      Controverse, ne serait pas efficace (essai randomisé négatif) :
      - Gastroenterology 1996;110:1416-1421.
      - Gastroenterology 1996;110:1452-1456..

    29. CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE (controversé)
      Utilisation à faible dose (9 cas) :
      - Gastroenterology 1991;101:1332-1338 et 1440-1442.
      Autre publication dans cette indication :
      - J Hepatol 1993;18:9-14.
      En association avec l'acide ursodéoxycholique, pas d'efficacité dans une étude pilote :
      - Hepatology 1995;22:1158-1162.
      Pas d'efficacité évidente (étude pilote) :
      - Am J Gastroenterol 1996;91:295-299.
      N'aurait pas d'effet additif avec l'acide ursodéoxycholique (essai randomisé négatif) :
      - J Hepatol 1997;27:143-149.
      Etude histologique; le traitement réduirait l'inflammation hépatique mais ne modifierait pas l'évolution de la fibrose :
      - Arch Pathol Lab Med 1998;122:342-345.
      Dans un essai randomisé versus placebo, pas d'effet décelable :
      - Gastroenterology 1999;117:400-407.
      Editorial :
      - Gastroenterology 1999;117:492-495.
      Dans un essai randomisé, méthotrexate et colchicine améliorent les symptômes cliniques et biologiques. L'amélioration serait plus importante avec le méthotrexate :
      - Gastroenterology 1999;117:1173-1180.

    30. POLYARTHRITE CHRONIQUE DE L'ENFANT (à confirmer)
      Essai randomisé positif :
      - N Engl J Med 1992;326:1043-1049.

    31. CHOLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVE (à confirmer)
      Références :
      - Gastroenterol Clin Biol 1994;106:494-499.
      - Am J Gastroenterol 1996;91:511-515.

    32. HEPATITE GRANULOMATEUSE IDIOPATHIQUE (à confirmer)
      - Ann Intern Med 1995;122:592-595.

    33. GROSSESSE EXTRA-UTERINE (principale)
      Par voie locale (intratubaire) :
      - Obstet Gynecol 1991;77:627-630.
      Par voie générale :
      - Obstet Gynecol 1991;77:749-753.
      - Obstet Gynecol 1991;77:754-757.
      Autre référence :
      - Presse Med 1993;22:1876-1879.
      Etude randomisée chez 100 patientes par voie IM, serait aussi efficace que la coelioscopie :
      - Lancet 1997;350:774-779.
      Efficace dans 91% des 47 cas étudiés :
      - Fertility and Sterility 1997;68:727-730.
      Efficace en une seule injection IM dans 92% des GEU non rompues :
      - Clin Drug Invest 1998;15:405-411.
      Efficacité confirmée si le diagnostic est précoce; injection intrasacculaire ou IM :
      - Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;79:167-171.
      Un taux sérique élevé de gonadotrophines chorioniques permettrait de prédire l'échec du traitement :
      - N Engl J Med 1999;341:1974-1978.
      Revue de cette indication :
      - N Engl J Med 2000;343:1325-1329.
      Traitement par voie locale (sous coelioscopie) asocciée à la voie IM. Résultat positif chez 60 femmes sur 67. Une grossesse normale par la suite chez la majorité d'entre elles :
      - Br J Obstet Gynaecol 2000;107:626-630.

    34. AVORTEMENT THERAPEUTIQUE (à confirmer)
      En association avec le misoprostol, essai randomisé versus le misoprostol seul :
      - JAMA 1994;272:1190-1195.
      Utilisation en association avec le misoprostol :
      - N Engl J Med 1995;333:537-540.

    35. MALADIE DE BEHCET (à confirmer)
      L'administration de faibles doses hebdomadaires ralentirait l'apparition de la démence:
      - J Neurol Sci 1998;159:181-185.

    36. HEPATITE AUTO-IMMUNE (à confirmer)
      Hépatite autoimmune de type1: un cas réfractaire au traitement usuel, traité avec succès par methotrexate:
      - J Hepatol 1998;29:990-993.

    Effets secondaires

    1. HYPERSENSIBILITE (CERTAIN )
      Hypersensibilité de type 1 avec hypotension :
      - Cancer 1978;41:52-55.

    2. IMMUNODEPRESSION (CERTAIN )
      La fréquence des zonas pourrait être augmentée lors de la prise de faibles doses hebdomadaires de méthotrexate pour arthrite rhumatoïde :
      - Am J Med 1991;90:295-298.
      Quatre cas d'immunodépression chez 41 sujets traités pendant plus de six mois pas de faibles doses :
      - J Rheumatol 1991;18:1172-1175.
      Trois cas d'infection oportuniste à Histoplasma capsulatum au cours d'un traitement pour psoriasis par de faibles doses :
      - Arch Dermatol 1992;128:80-82.
      Un cas de dissémination généralisée du virus de la varicelle, au cours d'un traitement pour polyarthrite rhumatoïde :
      - Ann Rheum Dis 1995;54:155.
      Un cas d'encaphalomyélite herpétique chez un sujet âgé après utilisation de faibles doses:
      - J Rheumatol 1997;24:589-591.
      Un cas d'arthrite à listeria monocytogenes chez une adolescente traitée à faible dose pour un lupus depuis 6 mois et ayant consommé du fromage non pasteurisé:
      - J Intern Med 1998;244:87-90.

    3. ZONA (CERTAIN TRES RARE)
      La fréquence des zonas pourrait être augmentée lors de la prise de faibles doses hebdomadaires de méthotrexate pour arthrite rhumatoïde :
      - Am J Med 1991;90:295-298.

    4. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)

    5. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)

    6. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)
      Parfois sévère.

    7. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)

    8. MEGACOLON (CERTAIN TRES RARE)
      - Gastroenterology 1984;86:1583-1588.

    9. TROUBLE DIGESTIF (CERTAIN )
      Nausées, vomissements, météorisme. Ces troubles, constatés au cours du traitement du psoriasis, sont significativement réduits par la prise de 5 mg/j de folinate de calcium (alors que les anti-émétisants habituels sont peu ou pas actifs) :
      - J Am Acad Dermatol 1993;28:466-469.

    10. GINGIVITE (CERTAIN FREQUENT)

    11. STOMATITE (CERTAIN FREQUENT)
      Volontiers hémorragique et nécrotique.

    12. OESOPHAGITE (CERTAIN RARE)

    13. PHARYNGITE (CERTAIN TRES RARE)

    14. HEMORRAGIE GASTRO-INTESTINALE (CERTAIN TRES RARE)

    15. GLOSSITE (CERTAIN FREQUENT)

    16. ASTHENIE (CERTAIN FREQUENT)

    17. FIEVRE (CERTAIN FREQUENT)
      Peut survenir deux à quatre heures après une injection intrathécale. Persiste environ 24 heures :
      - Br Med J 1984;289:84.
      Un cas, décrit après injection intramusculaire :
      - Therapie 1994;49:520-521.

    18. LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)

    19. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      Deux cas dont un fatal chez des sujets dialysés :
      - Arthritis Rheum 1990;33:1060-1061.

    20. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN RARE)
      Un cas chez un sujet âgé traité par de faibles doses (5 mg/semaine) pour un rhumatisme psoriasique :
      - Dtsch Med Wochenschr 1989;114:1286-1288.
      Deux cas fatals, après utilisation de faibles doses, 68 cas dont 10 fatals on déjà été rapportés :
      - Arthritis Rheum 1996;39:272-276.
      Six cas dont un fatal sur 350 patients traités pour polyarthrite rhumatoïde :
      - Presse Med 1996;25:1144-1146.
      Six cas chez des patients traités pout polyarthrite rhumatoïde :
      - Joint Bone Spine Dis 1996;63:381-382.
      Autre référence :
      - Prescrire 1990;10,295.
      Un cas associé à un rash cutané, après l'injection unique, par voie intraveineuse, d'une faible dose :
      - Anticancer Drugs 1995;6:154-157.

    21. ANEMIE MEGALOBLASTIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      Blocage de la réduction d'acide folique. L'antidote est l'acide folique.
      Un cas associant anémie mégaloblastique et pneumopathie toxique :
      - Clin Rheumatol 1993;12:535-537.

    22. ANEMIE HEMOLYTIQUE AUTOIMMUNE (CERTAIN RARE)
      - Br J Haematol 1983;54:543-552.

    23. ALOPECIE (CERTAIN RARE)
      Alopécie réversible.
      Un cas, après une seule administration chez une femme traitée pour une grossesse extra-utérine :
      - Fertil Steril 1995;64:866-867.

    24. PHOTOSENSIBILISATION (CERTAIN FREQUENT)

    25. PRURIT (CERTAIN RARE)

    26. TELANGIECTASIE (CERTAIN TRES RARE)

    27. ERYTHEME CUTANE (CERTAIN RARE)
      - Ann Intern Med 1983;98:611-612.

    28. VASCULARITE CUTANEE (CERTAIN RARE)
      - Ann Intern Med 1983;100:916.
      - Br J Haematol 1989 ;72:591-592.
      Un cas à localisation cutanée au cours du traitement d'une arthrite rhumatoïde. Douze autres cas auraient déjà été rapportés :
      - Clin Rheumatol 1997;16:108-109.
      Un czs de vascularite nécrosante au cours du traitement d'une polyarthrote rhumatoïde:
      - clin Rheumal 1997;16:623-625.

    29. COLORATION DE LA PEAU (CERTAIN RARE)

    30. ERUPTION BULLEUSE (CERTAIN RARE)

    31. ACNE (CERTAIN RARE)

    32. TOXICITE HEPATIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      - Am J Gastroenterol 1988;83:1337-1345.
      Une méta-analyse révèle l'existence d'une atteinte hépatique chez 2,9% des patients recevant des doses faibles en traitement prolongé, atteinte favorisée par la consommation d'alcool :
      - Am J Med 1991;90:711-716.
      Autrtes références:
      - Am J Gastroenterol 1997;92:194-196.
      - Rheum Dis Clin North Am 1997;23:883.
      Réactivation d'une hépatite B chronique (imputabilité douteuse) chez un patient âgé, à la suite du sevrage d'un traitement à faible dose par le methotrexate pour une arthrite rhumatoïde; issue fatale en 6 mois par cytolyse hépatiue:
      - J Rheumatol 1998;25:2037-2038.

    33. ICTERE (CERTAIN RARE)

    34. BSP(RETENTION) (CERTAIN )

    35. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
      Environ 50% des sujets.

    36. BILIRUBINEMIE CONJUGUEE(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)

    37. CIRRHOSE HEPATIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      Cirrhose hépatique favorisée par un traitement prolongé, ou des doses cumulatives de 2 à 4 grammes, ou encore par l'administration répétée de faibles doses : 18% des sujets après administration répétée de faibles doses contre 7% en cas de doses espacées :
      - Am J Gastroenterol 1988;88:1337-1345.
      Trois cas, après utilisation prolongée dans le traitement du psoriasis, et ayant nécessité une transplantation :
      - Arch Intern Med 1990;150:889-891.
      Trois cas chez des sujets agés, traités pour une polyarthrite rhumatoïde :
      - Br J Rheumatol 1994;33:981-984.
      Un cas, chez un sujet âgé :
      - Arthritis Rheum 1995;28:1014-1018.
      Vingt-cinq cas de cirrhose suivis pendant 10 ans :
      - Dermatology 1996;192:343-346.

    38. HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN )
      Un cas après administration d'une forte dose (12 g/m2) réversible en 20 jours :
      - Hum Toxicol 1988;7:561-562.
      Un cas d'hépaite subfulminante traité avec succès par transplantation hépatique:
      - Int Surg 1998;83:224-225.

    39. FIBROSE HEPATIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      - Am J Gastroenterol 1988;88:1337-1345.
      Surviendrait chez environ 30% des sujets traités pendant trois ans avec de faibles doses de méthotrexate pour une arthrite rhumatoïde :
      - Ann Rheum Dis 1990;49:591-593.
      Un cas après trois ans de traitement pour arthrite rhumatoïde juvénile :
      - J Rheumatol 1990;17:846-848.
      Une fibrose pourrait apparaître chez 50% des sujets traités pour un psoriasis, et une cirrhose chez 10% :
      - Acta Derm Venereol 1992;72:361-364.
      Atteindrait 8.5% des sujets traités pendant plusieurs années pour une polyarthrite rhumatoïde :
      - Aust N Z J Med 1992;22:730.
      Etude chez 104 patients :
      - Can J Gastroenterol 1996;10:369-375.
      Etude chez 32 malades atteints de maladies inflammatoires intestinales. La prévalence des anomalies histologiques du foie est très faible :
      - Am J Gastroenterol 2000;95:3150-3156.

    40. OSTEOPOROSE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      - Drugs 1984;28:347-354.

    41. OSTEOPATHIE (CERTAIN )
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTES DOSES

      Trois cas, caractérisés par une ostéopénie, chez des nourrissons traités par de fortes doses pour des tumeurs cérébrales :
      - Med Pediatr Oncol 1994;23:493-496.

    42. HEMATURIE (CERTAIN TRES RARE)

    43. PROTEINURIE (CERTAIN TRES RARE)

    44. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTES DOSES

      Peut être prévenue par une diurèse alcaline.
      - Cancer Treat Res 1982;9:37-56.
      - Pathol Biol 1986;34:1013-1028.
      Quatre cas graves lors d'une utilisation à des doses modérées :
      - Cancer Chemother Pharmacol 1989;24:243-245.

    45. CYSTITE HEMORRAGIQUE (CERTAIN RARE)

    46. CEPHALEE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      INJECTION INTRATHECALE

    47. DEMENCE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      INJECTION INTRATHECALE

    48. ANESTHESIE CUTANEE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRATHECALE

    49. MENINGITE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRATHECALE

      - JAMA 1982;247:1437.
      - Prescrire 1997;17:266-267.

    50. ENCEPHALOPATHIE NECROSANTE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTES DOSES
      VOIE INTRATHECALE

      Apparition retardée, des mois ou des années après des injections intrathécales.
      - JAMA 1982;247:1437.
      - Acta Pathol Jpn 1988;318:105.

    51. ENCEPHALOPATHIE (A CONFIRMER )
      Encéphalite subaiguë : un cas décrit après administration IV à forte dose :
      - Presse Med 1997;26:265-268.

    52. LEUCOENCEPHALOPATHIE (CERTAIN )
      Huit cas sur vingt enfants traités. Diagnostic par RMN ; la leuco-encéphalopathie n'a entraîné des anomalies neurologiques transitoires que chez deux enfants :
      - Cancer 1992;70:1997-2084.
      En association avec irradiation encéphalique :
      - Arch Dis Child 1977;47:344-354.
      - Cancer Treat Rep 198 ;65,Suppl :89-98.
      - Cancer 1975;35:291-305.
      Un cas d'atteinte multifocale et progressive, après 3 ans de traitment à faible dose par voie orale :
      - J Rheumatol 1995;22:335-337.

    53. PARAPLEGIE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      INJECTION INTRATHECALE

      - Presse Med 1979;8:702.
      - JAMA 1982;247:1437.
      Paraplégie flasque :
      - Ann Med Interne 1991;142:551-553.

    54. SYNDROME DE GUILLAIN-BARRE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      INJECTION INTRATHECALE

    55. DIPLOPIE (CERTAIN )
      Condition(s) Exclusive(s) :
      INJECTION INTRATHECALE

    56. APHASIE (CERTAIN )
      Condition(s) Exclusive(s) :
      INJECTION INTRATHECALE

    57. HEMIPARESIE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      INJECTION INTRATHECALE

    58. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      INJECTION INTRATHECALE

    59. PLEURESIE (CERTAIN TRES RARE)
      Conditions exclusives d'apparition :Traitement d'une tumeur trophoblastique :
      - Clin Chest Med 1990;11:31.

    60. INSUFFISANCE RESPIRATOIRE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas après injection intrathécale chez un enfant :
      - Pediatr Hematol Oncol 1990;7:189-192.

    61. PNEUMONIE (CERTAIN )
      29 cas de pneumopathies décrits :
      - Arthrit Rheumatol 1997;40:1829-1837.
      Un cas ne répondant pas aux corticoïdes mais répondant au cyclophosphamide :
      - Clin Exp Rheumatol 1999;17:355-358.

    62. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (CERTAIN RARE)
      Réversible sous corticothérapie, mais des formes mortelles ont été rapportées :
      - Am J Med 1980;68:259.
      Une pneumopathie mortelle chez un sujet âgé :
      - Arthritis Rheum 1990;31:1585-1586.
      Autres publications :
      - Clin Chest Med 1990;11:31.
      - Prescrire 1993;13:265.
      - Medicine 1976;55:371-388.
      Après une dose cumulée de 25 mg :
      - J Rheumatol 1987;14:1164-1171.
      Apparition quelques semaines après l'arrêt du traitement :
      - Ann Rheum Dis 1988;47:784-788.
      Autre publication :
      - Gastroenterology 1994;107:266-270.
      Nécessité d'une surveillance de la fonction respiratoire au cours du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (incidence de 3,2 % chez 124 malades suivis prospectivement) :
      - Presse Med 1997;26:404-406.
      Un cas réversible à l'arrêt du traitement chez un malade traité pour psoriasis :
      - Clin Exp Dermatol 2000;25:24-27.
      Neuf cas décrits :
      - Eur Resp J 2000;15:373-381.

    63. PNEUMONIE A CYTOMEGALOVIRUS (A CONFIRMER )
      Un cas de pneumopathie à cytomégalovirus, après 5 mois de traitement à faible dose, par voie orale :
      - Arthritis Rheum 1995;38:291-292.
      Un cas après 10 mois de traitement à faible dose pour une arthrite rhumatoïde :
      - Clin Exp Rheumatol 1997;15:583-584.

    64. FIBROSE PULMONAIRE (CERTAIN )
      Deux cas fatals, chez des sujets âgés, après 10 à 15 semaines de traitement à faible dose (7,5 milligrammes par semaine) :
      - J Rheumatol 1995;22:1766-1768.

    65. PNEUMONIE A PNEUMOCYSTIS CARINII (CERTAIN )
      Deux cas au cours de l'utilisation de faibles doses de méthotrexate pour une arthrite rhumatoïde (dont un cas fatal) :
      - Scand J Rheumatol 1994;23:51-53.
      Deux cas, chez des femmes HIV négatif et traitées depuis 8 mois pour une arthrite rhumatoïde :
      - Joint Bone Spine Dis 1996;63:453-456.

    66. PNEUMOTHORAX (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas décrit chez un malade ayant des métastases pulmonaires et 14 autres cités:
      - Ann Oncol 1992;3:297-300

    67. ABERRATION CHROMOSOMIQUE (CERTAIN RARE)

    68. AZOOSPERMIE (CERTAIN RARE)
      - Cancer Treat Rep 1981;65:739-746.

    69. STERILITE MASCULINE (CERTAIN RARE)
      Réversible :
      - Concours Med 1980;102:1591.

    70. IMPUISSANCE (CERTAIN )
      - Arthritis Rheum 1989;32:1341.
      Un cas après 2 mois de traitement. Réversible lors d'une réduction de la posologie :
      - J Rheumatol 2000;27:1821-1822.

    71. TROUBLE MENSTRUEL (CERTAIN RARE)

    72. CANCERIGENE (CERTAIN RARE)
      L'incidence et la type des hémopathies malignes ne seraient pas différents de celui des autres immunosuppresseurs utilisés dans la polyarthrite rhumatoïde :
      - Am J Med 1995;99:276-282.
      Référence générale:
      - Rheum Dis Clin North Am 1997;23:955.
      Un cas de maladie de Hodgkin chez un enfant traité par de faibles doses pour une arthrite rhumatoïde:
      - J Rheumatol 1998;25:1245-1246.

    73. CONJONCTIVITE (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    74. ACUITE VISUELLE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    75. LARMOIEMENT (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    76. PHOTOPHOBIE (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    77. DOULEUR OCULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      - Cancer 1982;49:1999.

    78. MALADIE DE LA PEYRONIE (CERTAIN TRES RARE)
      Deux cas après 5-6 mois de traitement, incomplètement réversibles à l'arrêt du traitement :
      - Br J Rheumatol 1992;31:425-426.

    79. CHOLANGIOME (A CONFIRMER )
      Premier cas publié :
      - Arthritis Rheum 1991;34:498.

    80. HYPOTHERMIE (A CONFIRMER )
      - Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr 1971;78:85.

    81. MALABSORPTION (A CONFIRMER )
      - Lancet 1981;1:996.

    82. COLITE ULCEREUSE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Am J Gastroenterol 1984;79:878-883.

    83. NEUTROPENIE (A CONFIRMER )
      Deux cas dont un fatal chez des sujets dialysés :
      - Arthritis Rheum1990;33:1060-1061.
      Deux cas sévères :
      - Obstet Gynecol 1996;88,2:694-696.

    84. EROSION CUTANEE (A CONFIRMER )
      Erosions cutanées extensives après administration IV. Un cas :
      - Presse Med 1992;21:1668-1670.

    85. MELANOME (A CONFIRMER )
      Deux cas chez des sujets traités pour une arthrite rhumatoïde :
      - J Rheumatol 1997;24:1444-1445.

    86. LYMPHOME NON HODGKINIEN (A CONFIRMER )
      Deux cas au cours du traitement d'une arthrite rhumatoïde :
      - J Rheumatol 1992;19:1462-1465.
      Un cas de lymphome malin non-hodgkinien après 18 mois de traitement :
      - Sem Hop Paris 1993;68:1457-1459.
      Autre publication :
      - Prescrire 1994;14:154.

    87. LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE (A CONFIRMER )
      Deux cas d'imputabilité incertaine, à la suite du traitement d'une arthrite rhumatoïde, un autre cas a déjà été rapporté :
      - J Rheumatol 1995;22:2356-2358.

    88. SYNDROME NEUROLOGIQUE DEFICITAIRE (A CONFIRMER )
      Déficit focal transitoire. Un cas après de fortes doses par voie générale :
      - Am J Pediatr Hematol Oncol 1992;14:276-278.

    89. TOXICITE NEUROLOGIQUE (A CONFIRMER )
      Avec oedème cérébral, nécrose de la substance blanche ou atrophie cérébrale:
      - Am J Neuroradiol 1989;10:959-964

    90. OEDEME CEREBRAL (A CONFIRMER )
      Un cas après injection intrathécale :
      - BMJ 1989;299:122-123.
      Après haute dose de méthotrexate :
      - Am J Neuroradiol 1989;10:959.

    91. THROMBOSE VEINEUSE CEREBRALE (A CONFIRMER )
      Un cas après administration intrathécale :
      - BMJ 1989;299:516.

    92. LEUCOENCEPHALOPATHIE NECROSANTE (A CONFIRMER )
      Nécrose multifocale après haute dose de méthotrexate IV :
      - Am J Neuroradiol 1989;10:959.

    93. ATROPHIE CEREBRALE (A CONFIRMER )
      Après haute dose de méthotrexate :
      - Am J Neuroradiol 1989;10:959.

    94. DOULEUR MUSCULAIRE (A CONFIRMER )
      Deux cas sévères de myalgies diffuses après une première administration :
      - Ann Rheum Dis 1994;53:478-479.

    95. CANCER DE LA VESSIE (A CONFIRMER )
      Deux cas décrits :
      - Lancet 1994;343:1222-1223.

    96. TROUBLE CARDIOVASCULAIRE (CERTAIN )
      Augmenterait la mortalité par athérosclérose des patients traités pour polyarthrite rhumatoîde et déja atteints d'affections cardiovasculaires athérosclérotiques (risque relatif>3). Etude réalisée sur une cohorte de 623 patients traités en moyenne 3,5 ans :
      - Lancet 2000;355:1616-1617.

    97. PERICARDITE (A CONFIRMER )
      Un cas, chez un sujet traité pendant deux mois, un autre aurait déjà été rapporté :
      - Postgrad Med J 1995;71:244-245.

    98. POIDS(DIMINUTION) (A CONFIRMER )
      Un cas d'une perte de poids de 13 kilogrammes en l'absence d'anorexie, e, 2 mois de traitement et réversible à son arrêt :
      - Clin Exp Rheumatol 1995;13:273.

    99. PSEUDOLYMPHOME (A CONFIRMER )
      Pseudolymphome cutané : un cas après 6 ans de traitement. Réversible en 3 semaines après l'arrêt du traitement :
      - J Rheumatol 1997;24:809-810.

    100. ULCERATION CUTANEE (A CONFIRMER )
      Surtout chez les malades traités pour psoriasis :
      - Br J Dermatol 1994;130:204-210.
      Un cas chez un malade traité pour polyrthrite :
      - Ann Pharmacother 1998;32:651-653.

    101. SYNDROME NEPHROTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas au cours d'un traitement intramusculaire pour une arthrite rhumatoïde:
      - Clin Nephrology 1998;50:198.

    102. HEMORRAGIE INTRAPULMONAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas d'hémorragie alvéolaire à la suite d'un surdosage:
      - J Dermatological Treatment 1999;10:67-69.

    103. GANGRENE DE FOURNIER (A CONFIRMER )
      Un cas de gangrène d'un testicule nécessitant une orchidectomie unilatérale chez un patient traité pour un psoriasis depuis 6 ans :
      - Br J Dermatol 2000;143,Suppl57:59-60.

    Effets sur la descendance

    1. EMBRYOPATHIE

    2. AVORTEMENT
      Risque toujours possible, même dans l'utilisation du méthotrexate à faible dose dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde :
      - Am J Med 1990;88:589-592.

    3. MORT FOETALE

    4. NON TERATOGENE CHEZ L'HOMME
      Sur huit femmes traitées pendant le premier trimestre de leur grossesse par de faibles doses de méthotrexate pour une polyarthrite rhumatoïde chronique, trois avortements spontanés, deux volontaires et cinq nouveaux-nés à terme normaux après un recul de trois à seize ans.
      Aucune anomalie de développement physique ou mental n'a été décelée, mais les auteurs restent prudents :
      - Am J Med 1990;88:589-592.
      Risque tératogène important de la 4ème à la 12ème semaine :
      - Lettre Médicale 1992;130:37-44.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE RENALE
      Réduire la posologie en proportion de la clairance de la créatinine :
      - Pathol Biol 1986;34:1013-1028.

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Risque d'avortement :
      - Am J Med 1990;88:589-592.

    2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE

    3. INSUFFISANCE RENALE SEVERE

    4. ANEMIE

    5. LEUCOPENIE

    6. THROMBOPENIE

    7. APLASIE MEDULLAIRE

    8. ALLAITEMENT
      Médicament à proscrire en période d'allaitement ou imposant de différer celui-ci en raison du risque d'aplasie médullaire chez l'enfant.
      Pour certains cependant, la risque est plus faible qu'avec les autres chimiothérapies antinéoplasiques:
      - N Engl J Med 2000;343:118-126

    9. INFECTION

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE
    - 2 - INTRAMUSCULAIRE
    - 3 - INTRAVEINEUSE Lente
    - 4 - INTRATHECALE
    - 5 - INTRAARTERIELLE

    Posologie et mode d'administration

    Doses usuelles :
    *Voie orale :
    Adultes-Enfants : un dixième de milligramme par kilo et par jour tous les deux ou trois jours jusqu'à apparition de signes d'intolérance. Cures de dix à trente jours.
    .
    *Voie parentérale :
    - Voie IM : Adultes : vingt-cinq à trente milligrammes par mètre carré et par jour (25 à 30 mg/m2/J) répétés toutes les 3 ou 4 semaines.
    - Voie IV lente : Adultes : vingt-cinq à quarante milligrammes par mètre carré et par jour (25 à 40 mg/m2/J)
    De fortes doses (un gramme et demi à sept grammes et demi par mètre carré : 1,5 à 7,5 g/m2) en perfusion intraveineuse sur 6 heures, nécessitent une diurèse alcaline avec détermination du pH urinaire pré et post hydratation. La concentration sanguine de méthotrexate doit être déterminée toutes les 48 heures afin d'adapter la dose d'acide folinique administrée systématiquement après la perfusion de méthotrexate. Cette dose d'acide folinique est ajustée si la concentration sanguine est inférieure à 50 nM.
    - Voie sous-cutanée : quatre à six milligrammes par mètre carré toutes les 12 heures pendant 2 à 3 jours.
    .
    *Voie intrarachidienne :
    Douze à quinze milligrammes par mètre carré tous les deux jours.
    .
    *Voie intra-artérielle :
    Dans les cancers de la tête et du cou : vingt-cinq à cinquante milligrammes par jour dans un litre de glucose isotonique. Associer des injections IM d'acide folinique une à quatre ampoules toutes les 6 heures.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 10 heure(s)
    - 2 - REPARTITION lait
    - 3 - ELIMINATION voie rénale
    - 4 - ELIMINATION 9 % voie fécale
    - 5 - ELIMINATION hémodialyse

    Absorption
    * Voie orale :
    Résorption rapide et complète, à doses modérées, inférieures à 30 mg/m2.
    Résorption incomplète à fortes doses. Pour des doses supérieures à 80 mg/m2, la résorption est de 50% à 60% de la dose administrée.
    La résorption par voie orale est réduite par la prise d'aliments (notamment de lait) :
    - Lancet 1980;2:944.
    Biodisponibilité pour de faibles doses (10 mg/m2) = 60% :
    - Presse Med 1992;21:822.

    * Voie intramusculaire :
    Résorption rapide et complète.
    Taux plasmatique maximum : 1 à 2 heures après administration IV ou IM, 1 à 2 heures après administration par voie orale à faibles doses, 4 heures après administration par voie orale à fortes doses.
    Répartition
    Transport actif à travers les membranes cellulaires.
    Concentration au niveau de : rein, rate, foie, vésicule biliaire, peau, épanchement pleural et ascite.
    Accumulation durant plusieurs semaines au niveau du rein et durant plusieurs mois au niveau du foie.
    Liaison aux protéines plasmatiques : voisine de 95% :
    - Eur J Clin Pharmacol 1979;15:363.
    Déplaçable par sulfamides, salicylés, diphénylhydantoïne, tétracycline et chloramphénicol.
    Passage dans le LCR : faible. Rapport LCR/Plasma voisin de 0.03.
    Lors de l'administration par voie intrarachidienne, passage lent vers la circulation générale.
    Franchit la barrière placentaire.
    Passage dans le lait : très faible. Rapport Lait/Plasma = 0.05.
    Le rapport des concentrations dans les larmes et sous forme libre dans le sérum est proche de 1 :
    - Br J Clin Pharmacol 1979;2:207- 211.
    Concentration biliaire 1000 fois supérieure aux concentrations plasmatiques.
    Demi-Vie
    La demi-vie est en moyenne de10 heures.
    Disparition du plasma selon un modèle tricompartimental.
    Demie-vies : inférieure à 1 heure, comprise entre 2 et 3 heures, et comprise entre 8 et 10 heures.
    L'élimination est retardée en cas d'insuffisance rénale. Nécessite une surveillance étroite des concentrations sanguines.
    Métabolisme
    Une partie est métabolisée dans le tube digestif par la flore bactérienne.
    Formation de métabolites par le foie, dont l'activité et la toxicité ne sont pas encore définies.
    Existence d'un métabolite, le 7 hydroxyméthotrexate, très peu soluble, dont la précipitation au niveau rénal pourrait intervenir dans la néphrotoxicité. Il apparaît dans le plasma 6 heures après l'injection de méthotrexate :
    - Chemother Pharmacol 1985;15:101-104.
    Formation de 2,4 diamino-N-10 méthylptéroic acide (DAMPA) qui pourrait représenter 35% de la drogue éliminée dans les urines.Existence d'un cycle entérohépatique.
    Elimination
    * Voie rénale : élimination essentiellement urinaire, sous forme inchangée, par filtration glomérulaire, réabsorbé par le tube proximal puis secrété par le tube distal.
    Environ 50% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée en 6 heures, 90% en 24 heures, et 95% en 30 heures.
    Possibilité de précipitation, au niveau rénal, d'un métabolite très peu soluble. L'alcalinisation des urines entraîne une augmentation de la solubilité et de l'élimination urinaire, et réduit la toxicité rénale.
    * Voie fécale : moins de 9% de la dose après administration IV.
    * Hémodialyse :
    - Nephrologie 1995;16:233-238.

    Bibliographie

    - Clin Pharmacol Ther 1967;8:124.
    - Annu Rev Pharmacol 1965;5:335.
    - Drugs 1978;16:46-87.
    - Cancer 1978;41:36-51. (Revue générale)
    - Clin Pharmacokinet 1983;8:202.
    - N Engl J Med 1983;309:1094-1104.
    - Clin Pharmacokinet 1984;9:335-348. (Pharmacocinétique)
    - Eur J Clin Pharmacol 1986;30:231-238. (Pharmacocinétique)
    - Ann Pharmacother 1992;26:234-237. (Interactions)
    - Br J Clin Pharmacol 1993;35:409-412. (Pharmacocinétique)
    - Drug Saf 1994;11:21-36. (Effets secondaires)
    - Drug Saf 1995;13:219-227. (Effets secondaires)
    - Presse Med 1996;25:1929-1934. (Indications non cancérologiques)
    - Therapie 1997;52:129-132. (Pharmacocinétique des faibles doses)
    - Dossier du CNHIM 2001;22:262

    Spécialités

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