THEOPHYLLINE
THEOPHYLLINE
Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 26/4/2001
Etat : validée
- Identification de la substance
- Propriétés Pharmacologiques
- Mécanismes d’action
- Effets Recherchés
- Indications thérapeutiques
- Effets secondaires
- Effets sur la descendance
- Précautions d’emploi
- Contre-Indications
- Posologie & mode d’administration
- Pharmaco-Cinétique
- Bibliographie
- Spécialités contenant la substance
Identification de la substance
Formule Chimique :
3,7-dihydro-1,3-diméthyl-1 H-purine-2,6-dioneEnsemble des dénominations
BAN : THEOPHYLLINE
CAS : 58-55-9
CAS : 5967-84-0 (théophylline hydratée)
autre dénomination : THEOCINE
sel ou dérivé : THEOPHYLLINATE DE CHOLINE
sel ou dérivé : THEOPHYLLINE ACETATE SODIQUE
sel ou dérivé : THEOPHYLLINE AMINOACETATE
sel ou dérivé : THEOPHYLLINE AMINOACETATE SODIQUE
sel ou dérivé : THEOPHYLLINE ETHANOL DIETHYLAMIDE DE L’ESTER SUCCINIQUE
sel ou dérivé : THEOPHYLLINE MONOETHANOLAMINE
sel ou dérivé : THEOPHYLLINE-AMINO-4 BENZOATE DE PIPERAZINEClasses Chimiques
Molécule(s) de base : THEOPHYLLINE
- SPASMOLYTIQUE (principale certaine)
RELAXANT NON SPECIFIQUE DU MUSCLE LISSE AU NIVEAU DES BRONCHES, DES VAISSEAUX, DES INTESTINS, DES VOIES BILIAIRES, DES URETERES ET DE L’UTERUS. - SPASMOLYTIQUE MUSCULOTROPE (principale certaine)
EFFET DIRECT DE TYPE `PAPAVERINIQUE`. - BRONCHODILATATEUR (principale certaine)
EFFET DOSE DEPENDANT A PARTIR D’UNE THEOPHYLLINEMIE DE CINQ MICROGRAMMES PAR MILLILITRE. - ANTAGONISTE DES BENZODIAZEPINES (principale certaine)
PHARMACOTHER 1991, 11: 85-87 - VASODILATATEUR (secondaire certaine)
EFFET RELAXANT BREF ET MODERE SUR LE MUSCLE LISSE VASCULAIRE DES ARTERES CORONAIRES, PULMONAIRES, RENALES ET PERIPHERIQUES.
PAS D’EFFET VASODILATATEUR CEREBRAL. - CORONARODILATATEUR (secondaire certaine)
L’EFFET CORONARODILATATEUR N’EST PAS UTILISABLE EN CLINIQUE CAR IL ENTRAINE UNE AUGMENTATION DU TRAVAIL CARDIAQUE `CORONARODILATATEUR MALIN`. - ANALEPTIQUE CARDIAQUE (secondaire certaine)
EFFET DIRECT SUR LE MYOCARDE ET EFFET INDIRECT PAR LIBERATION DES CATECHOLAMINES DE LA MEDULLO-SURRENALE.
EUR. J. CLIN. PHARMACOL. 1981, 21 : 109-114 - INOTROPE POSITIF (secondaire certaine)
EFFET MODERE A DOSES THERAPEUTIQUES. - CHRONOTROPE POSITIF (secondaire certaine)
- ANALEPTIQUE RESPIRATOIRE (secondaire certaine)
AUGMENTE LA SENSIBILITE DES CENTRES RESPIRATOIRES BULBAIRES A L’HYPERCAPNIE. - PSYCHOANALEPTIQUE (secondaire certaine)
AU NIVEAU CORTICAL, BULBAIRE ET MEDULLAIRE. - DIURETIQUE (secondaire certaine)
EFFET MODERE ET BREF. - INHIBITEUR DE LA DEGRANULATION DES MASTOCYTES (secondaire certaine)
INHIBE IN VITRO LA DEGRANULATION DES MASTOCYTES ET DES BASOPHILES. - STIMULANT DU MUSCLE STRIE (secondaire certaine)
FACILITE LE TRAVAIL DU MUSCLE STRIE ET DIMINUE SA FATIGABILITE.
RENFORCE LA CONTRACTILITE DU DIAPHRAGME.
NEW ENGL. J. MED. 1981, 305 : 249-252.
REV. FR. MAL. RESP. 1981, 9 : 157-158. - SUBSTRAT DU CYTOCHROME P450 1A2 (principale certaine)
- SUBSTRAT DU CYP1A2 (principale certaine)
Mécanismes d’action
- principal
Spasmolytique sur le muscle lisse: vaisseaux, bronches, intestin, uretère.
Relâche le muscle lisse par inhibition de la phosphodiéstérase et accumulation d’AMP cyclique.
Stimule les centres bulbaires, respiratoires, vasomoteurs.
Excite le coeur, augmente le rythme et la force de contraction, accroit le débit et le travail cardiaques; augmente le débit coronaire, mais accroit la consommation en oxygène myocardique (stimulation cardiaque dûe à l’accumulation de 3’5’AMP cyclique).
Stimulant du muscle strié: action directe: libération du calcium intracellulaire, et par l’intermédiaire du SNC.
Action diurétique par augmentation du débit sanguin rénal et diminution de la réabsorption tubulaire du sodium et de l’eau. - secondaire
EXCITANT SYSTEME NERVEUX CENTRAL:PROVOQUE DESYNCHRONISATION TRACE ELECTRIQUE CORTICAL,PAR INHIBITION SYSTEME MEDIOTHALAMIQUE ET DIMINUTIONEXCITABILITE RHINENCEPHALE .
AUGMENTE LA SECRETION DE L’INSULINE
- BRONCHODILATATEUR (principal)
- ANALEPTIQUE RESPIRATOIRE (principal)
- ASTHME(TRAITEMENT DE LA CRISE) (principale)
Revue générale dans cette indication, 100 références (sel de théophylline non précisé) :
– N Engl J Med 1996;334:1380-1388. - ASTHME(TRAITEMENT DE FOND) (principale)
Revue générale dans cette indication, 100 références (sel de théophylline non précisé) :
– N Engl J Med 1996;334:1380-1388.
L’association de theophylline au budesonide sous forme inhalée permet de réduire la dose de budesonide; essai randomisé:
– N Engl J Med 1997;337:1412-1418.
Revue générale sur les effets d’épargne corticoïdes:
– Drugs 1998;56:1081-1091. - ETAT DE MAL ASTHMATIQUE (principale)
- BRONCHOSPASME (principale)
- BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE (principale)
Avec facteur spastique:
– Arch Intern Med 1988;148:2579-2586.
Essai positif:
– N Engl J Med 1989;230:1521-1525. - APNEE DU NOUVEAU-NE (secondaire)
La caféine lui est actuellement préférée:
– Clinics in perinatology 1979;6:87-108.
– Lyon Med 1978;239:459-476.
– Nouv Presse Med 1981;10:1143-1145. - POLYGLOBULIE DES TRANSPLANTES RENAUX (secondaire)
La théophylline réduit la production d’érythropoïétine :
– N Engl J Med 1990;323:86-90. - TREMBLEMENT ESSENTIEL (à confirmer)
L’effet se manifesterait après 2 semaines de traitement à une posologie de 150 milligrammes par voie orale et par jour :
– J Neurol Sci 1995;132:129-132. - RESPIRATION DE CHEYNES-STOCKES (à confirmer)
Un cas traité avec succès :
– Ann Intern Med 1999; 130:427-430. - MALADIE DE PARKINSON (à confirmer)
Pourrait prolonger les phases ‘on’ des patients sous dopathérapie (étude sur 11 patients) :
– Neurology 1999;52:1916.
- TACHYCARDIE SINUSALE (CERTAIN RARE)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES
VOIE INTRAVEINEUSE - HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES
VOIE INTRAVEINEUSE - EXTRASYSTOLE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES
VOIE INTRAVEINEUSE - ARYTHMIE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES
VOIE INTRAVEINEUSE - TACHYCARDIE VENTRICULAIRE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
VOIE INTRAVEINEUSE - ARRET CARDIAQUE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
VOIE INTRAVEINEUSEPar trouble du rythme lors d’une injection intraveineuse trop rapide.
- CRISE HYPERTENSIVE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
VOIE INTRAVEINEUSE - ANOREXIE (CERTAIN RARE)
- NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES - VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES - DOULEUR EPIGASTRIQUE (CERTAIN FREQUENT)
Surviennent chez 10 % des sujets ayant une théophyllinémie efficace, dûes à l’hypersecrétion gastrique et à l’effet relaxant sur le sphincter oesophagien entraînant un reflux gastro-oesophagien. - HEMORRAGIE DIGESTIVE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Favorisante(s) :
ENFANT
SUJET AGE
FORTES DOSESA type d’hématémèse, signe le plus souvent d’un surdosage.
- DIARRHEE (CERTAIN RARE)
- CEPHALEE (CERTAIN RARE)
- VERTIGE (CERTAIN RARE)
- INSOMNIE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSESPlus particulièrement chez des sujets sensibles à la caféine :
– Pulm Pharmacol 1989;2:125-129. - NERVOSITE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES - IRRITABILITE (CERTAIN FREQUENT)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSES - TREMBLEMENT (CERTAIN RARE)
- BEGAIEMENT (A CONFIRMER )
Un cas après 1 mois de traitement chez un sujet âgé; réversible à l’arrêt du traitement, positif lors de la réintroduction:
– Movement Disorders 1998;13:847-848. - EXCITATION PSYCHOMOTRICE (CERTAIN RARE)
Condition(s) Favorisante(s) :
FORTES DOSESSigne, le plus souvent, de surdosage, nécessitant de diminuer la posologie.
- CRISE CONVULSIVE (CERTAIN TRES RARE)
Condition(s) Exclusive(s) :
SURDOSAGECondition(s) Favorisante(s) :
ENFANT
FORTES DOSES
VOIE RECTALE
VOIE INTRAVEINEUSE
INSUFFISANCE CARDIAQUE
INSUFFISANCE HEPATIQUEElles surviennent pour une théophyllinémie supérieure à 40 microgrammes par ml.
Elles peuvent être focales ou généralisées, parfois précédées de signes d’intolérance (insomnie, nervosité, agitation, vomissements, tachycardie) qui doivent faire diminuer la posologie et vérifier la théophyllinémie.
Elles sont souvent sévères, avec des séquelles neurologiques, surtout chez l’enfant. Des décès sont rapportés.
Douze cas chez des sujets âgés, en l’absence de surdosage massif (théophyllinémies comprises entre 14 et 35 mg/l. L’article ne précise pas les sels : voie orale, 7 sujets, voie IV, 5 sujets) :
– Neurology 1991;41:1309-1312. - HYPOXIE (CERTAIN RARE)
Aggravation transitoire de l’hypoxémie lors des crises sévères d’asthme par altération du rapport ventilation/perfusion. - RETENTION D’URINE (A CONFIRMER )
– Ann Intern Med 1981;94:212-213. - DEPRESSION (A CONFIRMER )
– Br Med J 1980;281:1322. - PSYCHOSE (A CONFIRMER )
– Ann Intern Med 1981;95:191. - ULCERATION OESOPHAGIENNE (A CONFIRMER )
Un cas rapporté (sel non précisé) :
– N Engl J Med 1984;310:261. - SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (A CONFIRMER )
Il s’agirait du premier cas chez un enfant asthmatique polymédicamenté :
– Pediatr Dermatol 1989;6:126-129. - MOUVEMENT CHOREIQUE (A CONFIRMER )
Un cas de mouvements choréiformes chez un enfant :
– Clin Ped 1992;31:692-694. - BEZOARD DIGESTIF (A CONFIRMER )
Un cas mortel de bézoard gastrique, plusieurs jours après une phase initiale de rémission, au cours d’une intoxication volontaire massive à l’aide d’une forme à délitement prolongé :
– Ann Emerg Med 1992;21:1388-1390.
- TOXICITE PERINATALE
Risque de convulsions à la naissance en cas d’administration à la mère dans une période proche du terme. - TERATOGENE CHEZ L’HOMME
Trois cas d’anomalies cardiaques chez des nouveaux nés de mères traitées au cours de la grossesse :
– South Med J 1990;83:1487-1488. - TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL
Chez la Souris. - MORT FOETALE
La fréquence des morts fotales ne serait pas augmentée chez l’homme :
– Chest 1990;97.
- PSORIASIS
L’élimination de la théophylline pourrait être fortement accélérée en cas de psoriasis par un mécanisme restant à établir :
– DICP Ann Pharmacother 1990;24:464-467. - INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
Allongement de la demi-vie, nécessitant d’adapter la posologie par dosage de la théophyllinémie. - INSUFFISANCE CARDIAQUE
Allongement de la demi-vie, nécessitant d’adapter la posologie par dosage de la théophyllinémie. - INSUFFISANCE CORONARIENNE
- CIRRHOSE
– N Engl J Med 1977;296:1495-1497. - HYPOALBUMINEMIE
- HYPERTHYROIDIE
- EPILEPSIE
- ELECTROCHOC
Risque de prolongation importante des phénomènes convulsifs, même en cas de théophyllinémie normale :
– J Clin Psychopharmacol 1988;8:153. - ULCERE GASTRODUODENAL(ANTECEDENT)
- REFLUX GASTRO-OESOPHAGIEN
Pourrait être accru par la théophylline. En cas d’asthme, l’administration d’albutérol en aérosol serait préférable :
– Arch Intern Med 1992;152:783-785. - HYPOXEMIE SEVERE
- OBESITE
Calculer la posologie en fonction du poids idéal du sujet :
– Clin Pharmacol Ther 1978;23:438-444. - REGIME HYPOCALORIQUE HYPOPROTEIQUE
Risque d’allongement de la demi-vie :
– Ther Drug Monit 1990;12:111-114. - SUJET AGE
Allongement de la demi-vie :
– N Engl J Med 1982;306:1081. - ENFANT
Nécessité d’un contrôle de la théophyllinémie. - GROSSESSE(DERNIERE QUINZAINE)
Risque de tachycardie et d’hyperexcitabilité chez le nouveau-né. - ASSOCIATION AUX MACROLIDES
Risque de surdosage en cas d’association à la troléandomycine ou à l’érythromycine :
– J Allergy Clin Immunol 1977;59:228-231.
– Thérapie 1980;35:545-549.
– Thérapie 1981;36:501-502.
– Br J Clin Pharmac 1982;14:495-499.
- ENFANT DE MOINS DE 30 MOIS
Sauf en milieu spécialisé. - ALLAITEMENT
Risque de convulsions chez le nouveau-né:
– Pediatrics 1976;57:518-520.
Autre référence:
– N Engl J Med 2000;343:118-126 - PORPHYRIE
- PORPHYRIE HEPATIQUE
Posologie et mode d’administration
* Chez l’adulte :
1 – Traitement de fond de l’asthme et des syndromes obstructifs par Voie Orale ou Rectale :
– doses usuelles : deux cents à huit cents milligrammes par jour (200 à 800 mg/j) en plusieurs prises, soit environ treize milligrammes par
kilo et par jour (13 mg/kg/j).
– dose maximale : mille deux cents milligrammes par jour (1200 mg/j), soit environ dix huit milligrammes par kilo et par jour (18 mg/kg/j).
.
Débuter le traitement par une dose de six à huit milligrammes par kilo et par
jour (6 à 8 mg/kg/j) en plusieurs prises puis augmenter par paliers de deux cents milligrammes par jour tous les trois jours jusqu’à sédation des crises ou apparition de signes d’intolérance.
.
Les sujets fumeurs peuvent nécessiter des posologies
supérieures de quarante pour cent à celles utilisées chez les non fumeurs.
.
Les sujets âgés de plus de soixante quinze ans et non fumeurs nécessiteraient des posologies réduites de quarante pour cent par rapport aux posologies habituelles de l’adulte
non fumeur : – Acta Med Scand 1981;210:489.
.
2 – Crise d’asthme sévère ou état de mal asthmatique par Voie Intraveineuse sous surveillance stricte :
– doses usuelles : trois cents à six cents milligrammes par jour (300 à 600mg/j).
– dose maximale : un
gramme par jour (1g/j).
– dose de charge : quatre à cinq milligrammes par kilo en Intraveineuse lente (dix minutes) ou dans deux cents millilitres de glucose isotonique perfusé en vingt minutes.
– dose d’entretien : cinq cents microgrammes par kilo et
par heure (0.5 mg/kg/h) à la seringue électrique si possible.
.
* Chez l’enfant de plus de trente mois (Rev de Ped 1982;18:455-462) :
1 – Traitement de fond de l’asthme par Voie Orale ou Rectale :
– doses usuelles : dix milligrammes par kilo et par
jour (10 mg/kg/j).
– dose maximale :
Enfant de moins de neuf ans : vingt quatre milligrammes par kilo et par jour (24 mg/kg/j).
Enfant de neuf à douze ans : vingt milligrammes par kilo et par jour (20 mg/kg/j). Enfant de douze à seize ans : dix huit
milligrammes par kilo et par jour (18 mg/kg/j).
Débuter le traitement par une dose de seize milligrammes par kilo et par jour (16 mg/kg/j) sans dépasser quatre cents milligrammes par jour en plusieurs prises. Puis augmenter la dose de vingt cinq pour
cent tous les trois jours jusqu’à sédation des crises ou apparition de signes d’intolérance sans dépasser la dose maximale recommandée en fonction de l’âge.
.
2 – Crise d’asthme sévère ou état de mal asthmatique
par Voie Orale :
– dose de charge : six
à sept milligrammes par kilo et par jour .
– dose d’entretien : dix à douze milligrammes par kilo et par jour en 3 ou 4 prises. .
par Voie Intraveineuse :
– dose de charge : cinq milligrammes par kilo en trente minutes.
– dose d’entretien :
Enfant de
moins de neuf ans : huit cents à neuf cents microgrammes par kilo et par heure .
Enfant de plus de neuf ans : cinq cents à six cents microgrammes par kilo et par heure.
* Prématuré : apnées idiopathiques
par Voie Orale ou Intraveineuse :
– dose de
charge : cinq à six milligrammes par kilo en vingt minutes.
– dose d’entretien : deux milligrammes par kilo toutes les douze heures.
.
La posologie sera adaptée en fonction de la théophyllinémie.
Surveillance du traitement :
Surveiller l’apparition de
signes d’intolérance (nervosité, agitation, insomnie, vomissements).
.
En cas :
– d’apparition de signes de surdosage, d’inefficacité du traitement, d’insuffisance cardiaque, d’insuffisance hépatique, on ajustera la posologie en se basant sur la
théophyllinémie au pic comprise entre sept et vingt microgrammes par millilitre ou sur la détermination des paramètres cinétiques individuels :
Test à la théophylline : Rev Fr Mal Respir 1982;10:205-212.
.
– Br Med J 1992;305:1355-1358. (MODE D’EMPLOI)
* dosage.
Pharmaco-Cinétique
– 1 –
DEMI VIE
5
à 7
heure(s)
chez l’adulte
– 2 –
DEMI VIE
2
à 9
heure(s)
chez l’enfant
– 3 –
REPARTITION
50
à 60
%
lien protéines plasmatiques
– 4 –
REPARTITION
lait
– 5 –
ELIMINATION
voie rénale
– 6 –
ELIMINATION
saliveAbsorption
Résorption intestinale rapide, fonction de la solubilité de la théophylline employée (1 à 2 heures).
Chez le prématuré, taux plasmatique maximum 4 à 8 heures après administration de 5 mg/kg/j per os.
Résorption rectale irrégulière variable d’un sujet à
l’autre.
Répartition
Répartition uniforme dans les tissus proportionnellement à leur teneur en eau.
Liaison aux protéines plasmatiques : 50 à 60%.
La liaison aux protéines plasmatiques pourrait être réduite au cours des 2 derniers trimestres de la grossesse :
– Eur J Clin
Pharmacol 1987;31:289-295.
Taux sanguin efficace : 5 à 15 microgrammes par millilitre, 10 à 20 microgrammes par millilitre chez l’enfant, 6 à 8 microgrammes par millilitre chez le prématuré.
Passe dans le lait.
Franchit la barrière
placentaire.
Concentrations identiques dans le sang maternel et dans le sang de cordon, voisines de 10 microgrammes par millilitre :
– JAMA 1982;247,6:786.
Franchit la barrière hémato-encéphalique.
La vaccination antigrippale chez un sujet ayant une
théophyllinémie équilibrée peut être responsable d’une élévation importante (supérieure à 100%) de sa théophyllinémie conduisant à des manifestations toxiques :
– Can Med Assoc J 1980;123:288.
Demi-Vie
La demi-vie varie de 5 à 7 heures chez l’adulte. Elle est réduite par le tabagisme, même chez les fumeurs passifs :
– Clin Pharmacol Ther 1989;46:399-407.
La demi-vie est accrue par l’insuffisance hépatocellulaire, l’insuffisance cardiaque, le coeur
pulmonaire chronique :
– Br J Clin Pharmacol 1979;7:33-37.
La demi-vie n’est pas modifiée lors de l’administration de tétracycline, érythromycine ou céfalexine
– Clin Pharmacol Ther 1979;26:36-40.
La demi-vie est augmentée d’environ 30% au cours du
troisième trimestre de la grossesse :
– Eur J Clin Pharmacol 1987;31:289-295.
Elle pourrait être fortement allongée en cas de régime hypoprotéique et hypocalorique :
– Ther Drug Monit 1990;12,111-114.
La demi-vie chez l’enfant varie en fonction de l’âge
:
*de 2 à 8 ans : 2 à 5 heures,
*de 9 à 16 ans : 2 à 9 heures :
– Acta Pharmacol Toxicol 1982;51:401-406.
La demi-vie est accrue par la prématurité :
– Arch Dis Child 1979;54:238.
La clairance serait augmentée en cas de régime riche en protéine par
rapport à celle déterminée lors d’un régime riche en hydrates de carbone.
Ne pourrait être à l’origine d’une modification de l’efficacité du traitement :
– Clin Pharmacokinet 1988;14:325-346.
Métabolisme
Mécanisme hépatique : oxydation et déméthylation au niveau des microsomes hépatiques ; inductible par les hydrocarbures (tabac) mais non pas par le phénobarbital. Le métabolisme de la théophyllinémie est accru chez les sujets fumeurs probablement par
induction enzymatique (variable d’un sujet à l’autre) :
– Clin Pharmacol Ther 1981;30:491.
Chez le prématuré, transformation partielle en caféine :
– Lancet 1979;1:830.
Elimination
*Voie rénale : 10% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée, 40% sous forme d’acide 1-3-diméthylurique, 20% sous forme d’acide 1-méthylurique et 20% sous forme de 3-méthylxanthine.
*Salive : les concentrations salivaires sont voisines
de 40% des concentrations plasmatiques et permettraient de suivre de manière indirecte les théophyllinémies :
– Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1986;24:196-201.
Bibliographie
– Thérapie 1981;36:27-33. (PHARMACOCINETIQUE) chez l’adulte asthmatique.
– Dossiers du CNIMH
– Fiche de transparence 1983;11.
– Aust Nat Drug Inform Serv profile on theophylline 1983;Janvier .
– Am J Med 1984;76:854. (TOXICOLOGIE)
– Inpharma
1982;342:19. (PHARMACOCINETIQUE) chez le nouveau-né.
– J Pharmacokinet Biopharm 1989;17:141-168. (PHARMACOCINETIQUE) *
– Clin Pharmacokinet 1989;17,6:377-384(PHARMACOCINETIQUE) *
– Am J Med 1990;88:567-576. (TOXICO) étude de 166 cas.
– Clin
Pharmacokinet 1991;20:66-80. (INTERACTIONS) *
– Br Med J 1992;305:1355-1358. (MODE D’EMPLOI) * dosage.
– Drug Saf 1993;8:12-18.*
– N Engl J Med 1996;334:1380.1388. (INDICATION) * Dans l’asthme.
Spécialités
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