FLUDARABINE PHOSPHATE

Introduction dans BIAM : 10/11/1995
Dernière mise à jour : 2/4/2001
Etat : validée

• Identification de la substance
• Propriétés Pharmacologiques
• Mécanismes d’action
• Effets Recherchés
• Indications thérapeutiques
• Effets secondaires
• Effets sur la descendance
• Pharmaco-Dépendance
• Précautions d’emploi
• Contre-Indications
• Voies d’administration
• Posologie & mode d’administration
• Pharmaco-Cinétique
• Bibliographie
• Spécialités contenant la substance
  

  Identification de la substance

  Formule Chimique :
  2-fluoro-9-[5-O-phosphono-bêta-D-arabino-furanosyl]-9 H-purine-6-amine

  Ensemble des dénominations

  BAN : FLUDARABINE PHOSPHATE
  
  CAS : 75607-67-9
  
  DCIMp : PHOSPHATE DE FLUDARABINE
  
  USAN : FLUDARABINE PHOSPHATE
  
  autre dénomination : PHOSPHATE DE FLUDARABINE
  
  autre dénomination : 2-F-ARA-AMP
  
  autre dénomination : 2-FLUORO-ARA-AMP
  
  bordereau : 3013
  
  code expérimentation : NSC-312887
  
  pINNM : FLUDARABINE PHOSPHATE
  
  sel ou dérivé : VIDARABINE

  Classes Chimiques

  • FLUOR DERIVE
  • PURINE

  Molécule(s) de base : FLUDARABINE

  Regime : liste I
  Remarque sur le regime : JO17/05/95
  

  Proprietés Pharmacologiques

  2. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
  3. ANTIMETABOLITE (principale certaine)

  Mécanismes d’action

  2. principal
     Analogue fluoré de la cytarabine, s’en distinguant par une résistance à l’inactivation par l’adénosine désaminase.
     Après déphosphorylation de la prodogue inactive, pénètre dans la cellule où il est rephosphorylé par la désoxycytidine kinase en composé actif (2-F-ara-ATP), qui en s’incorporant dans l’ADN bloque sa synthèse en inhibant la ribonucléotide réductase, l’ADN primase, les ADN polymérases et l’ADN ligase.
     En s’incorporant également à l’ARNm, entraîne l’interruption de la transcription.
     Pourrait favoriser la mort cellulaire par apoptose.
     Présente une spécificité vis à vis des lymphocytes leucémiques.

  Effets Recherchés

  2. ANTICANCEREUX (principal)

  Indications Thérapeutiques

  2. LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE (principale)
     A cellules B.
     Réponse globale: 74 à 86%.
     Réponse complète: 32 à33%.
     Traitement de seconde intention des rechutes ou des résistances au traitement par les alkylants.
     Référence :
     – Blood 1989;74:19-25.
     Serait plus efficace que l’association cyclophosphamide-doxorubicine-prednisone (essai randomisé positif) :
     – Lancet 1996;347:1432-1438.
     Comparée au chlorambucil, en traitement de 1ère intention, entraîne un taux de réponses plus élevé et des durées de rémission plus longues, la survie globale n’étant pas augmentée. Etude randomisée de 509 malades :
     – N Engl J Med 2000;343:1750-1757.
  3. LYMPHOME NON HODGKINIEN (principale)
     Lymphome de faible grade:
     – Semin Oncol 1993;20:24-27.
     – Drugs 1993;45:737-759.
  4. MALADIE DE WALDENSTROM (principale)
     – Am J Med 1993;95:49-52.
  5. LEUCEMIE AIGUE (à confirmer)
     – J Clin Oncol 1986;4:74-79.
  6. POLYARTHRITE RHUMATOIDE (à confirmer)
     Essai de phase II, réponse positive chez 36% des patients:
     – J Rheumatol 1998;25:1694-1704.

  Effets secondaires

  2. ANEMIE (CERTAIN FREQUENT)
  3. ANEMIE HEMOLYTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
  4. ANEMIE HEMOLYTIQUE AUTOIMMUNE (A CONFIRMER )
     Un cas :
     – Ann Hematol 1992;65:238-239.
     Un cas fatal :
     – Br J Haematol 1996;92:768-769.
  5. ANEMIE APLASTIQUE (A CONFIRMER )
     Un cas, chez un sujet âgé :
     – Lancet 1993;342:555.
  6. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
     Un cas de thrombopénie auto-immune chez un sujet ayant déjà présenté une thrombopénie auto-immune 2 ans et demi auparavant :
     – Leukemia Lymphoma 1994;15:187-188.
  7. NEUTROPENIE (CERTAIN FREQUENT)
  8. EOSINOPHILIE (A CONFIRMER )
     Deux cas :
     – Br J Haematol 1996;94:709-712.
     Deux cas asymptomatiques chez des patients traités pour leucémie lymphoîde chronique :
     – Ann Hematol 1999;78:475-477.
  9. COMA (CERTAIN RARE)
     Condition(s) Favorisante(s) :
     FORTE DOSE
  10. CECITE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE
  11. UVEITE (A CONFIRMER )
      Uvéite antérieure aiguë, un cas:
      – Therapie 1999;54:258-259.
  12. ASTHENIE (CERTAIN RARE)
  13. NAUSEE (CERTAIN TRES RARE)
  14. VOMISSEMENT (CERTAIN RARE)
  15. DIARRHEE (CERTAIN RARE)
  16. PSEUDO-OBSTRUCTION INTESTINALE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit :
      – Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:711-713.
  17. SYNDROME DE LYSE TUMORALE (CERTAIN RARE)
  18. OEDEME (CERTAIN RARE)
  19. CYSTITE HEMORRAGIQUE (CERTAIN RARE)
  20. STOMATITE (CERTAIN RARE)
  21. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE)
  22. PEMPHIGUS (A CONFIRMER )
      Un cas de pemphigus paranéoplasique généralisé, d’issue fatale :
      – Ann Oncol 1995;6:730-731.
  23. SYNDROME DE LYELL (CERTAIN TRES RARE)
  24. SYNDROME D’EVANS (A CONFIRMER )
      Anémie hémolytique autoimmune et purpura thrombopénique: un cas au cours du traitement d’une leucémie lymphoïde chronique:
      – Br J Haematol 1997;99:706.
  25. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (CERTAIN TRES RARE)
  26. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN TRES RARE)
  27. TOXICITE NEUROLOGIQUE (CERTAIN )
      Deux cas rapportés :
      – Ann Intern Med 1993;118:114-116.
      Cinq cas avec céphalées sévères, tremblements, hémiparésie, paresthésies :
      – Br J Cancer 1994;70:966-968.
      Un cas associant détérioration intellectuelle, hémiplégie et hémiparesthésie:
      – Lancet 1994;344:1780.
      Circonstances favorisantes: fortes doses, >96mg/m2/j pendant 5 jours.
      – Semin Oncol 1992;19:695-706.
      – Drugs 1993;45:737-759.
  28. FIEVRE (CERTAIN FREQUENT)
  29. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN TRES RARE)
      Très rarement observé, pour des doses > 96 mg/m2/j pendant 5 jours.
  30. CONFUSION MENTALE (CERTAIN TRES RARE)
  31. LEUCOENCEPHALOPATHIE (A CONFIRMER )
      Un cas de leucoencephalopatj-hie multifocale progressive, ayant entraîné le décès après 6 mois de fludarabine à faibles doses :
      – Lancet 1994;344:24-31.
  32. INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE (A CONFIRMER )
      – J Clin Pathol 1995;48:181-182.
  33. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (A CONFIRMER )
      Un cas d’insuffisance rénale aiguë réversible, dûe à une lyse tumorale chez un sujet traité pour une leucémie lymphoïde chronique :
      – Am J Hematol 1995;50:73-74.
  34. REACTION DU GREFFON CONTRE L’HOTE (A CONFIRMER )
      Trois cas décrits, après greffe de moelle, d’autres cas cités :
      – Lancet 1996;348:472-473.
  35. INFECTION OPPORTUNISTE (CERTAIN RARE)
      Etude chez 402 malades atteints de leucémie lymphoïde chronique: survenue d’infections opportunistes chez 14 malades, surtout ceux recevant conjointement Fludarabine et chlorambucil et/ou prednisone:
      – Ann Intern Med 1998;129:559-566.

  Effets sur la descendance

  2. INFORMATION MANQUANTE DANS L’ESPECE HUMAINE
  3. TERATOGENE CHEZ L’ANIMAL

  Pharmaco-Dépendance

  2. NON

  Précautions d’emploi

  2. INSUFFISANCE RENALE
     Diminuer la dose administrée.
  3. VACCINATION
     Eviter l’utilisation de vaccins vivants.

  Contre-Indications

  2. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE
  3. GROSSESSE
     Tératogène chez l’animal.
  4. ALLAITEMENT
     Information manquante.
  5. INSUFFISANCE RENALE SEVERE
     Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.

  Voies d’administration

  – 1 – INTRAVEINEUSE
  
  

  Posologie et mode d’administration

  Dose usuelle par voie intraveineuse (en bolus ou en perfusion sur 30 minutes) :
  – Adulte : vingt-cinq milligrammes par mètre carré et par jour en cure de cinq jours consécutifs tous les 28 jours jusqu’à l’obtention d’une réponse maximale (en général 6
  cycles).
  

  Pharmaco-Cinétique

  – 1 –
  DEMI VIE
  8
  à 10
  heure(s)
  
  – 2 –
  ELIMINATION
  24
  %
  voie rénale

  Absorption
  Après administration IV, la prodrogue disparaît très rapidement du plasma (2 à 5 min) par déphosphorylation en 2-F-ara-A qui circule dans le plasma.
  
  Répartition
  Présent à concentrations élevées sous forme de 2-F-ara-ATP (forme active) dan les lymphocytes leucémiques.
  
  Demi-Vie
  La demi-vie plasmatique terminale du 2-F-ara-A se situe entre 8 et 10 heures, elle est allongée en cas d’insuffisance rénale.
  La demi-vie intracellulaire plasmatique terminale du 2-F-ara-ATP est d’environ 15 heures.
  
  Métabolisme
  La prodrogue est déphosphorylée en 2-F-ara-A circulant dans le plasma et qui après pénétration dans les cellules, est rephosphorylée en 2-F-ara-ATP actif.
  
  Elimination
  Voie rénale :
  Environ 24 % de phosphate de fludarabine administrée en IV serait excrétée dans les urines sous forme de métabolite (2-F-ara-A) :
  – Cancer Chemother Pharmacol 1986;17:277-280.
  

  Bibliographie

  – DICP Ann Pharmacother 1991;25:518-524.
  – Brochure produit FLUDARA, Laboratoire SCHERING (CREATION).
  – Drugs 1997;53:1005-1037.
  – Dossier du CNHIM 2001;22:200
  

  Spécialités

  Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

  Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

  • Attention ! Données en date de janvier 2000.

  • FLUDARA (USA)
  • FLUDARA (AUSTRALIE)

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