FLUCONAZOLE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 4/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    2-(2,4-difluorophényl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol

    Ensemble des dénominations

    BAN : FLUCONAZOLE
    CAS : 86386-73-4
    DCIR : FLUCONAZOLE
    USAN : FLUCONAZOLE
    bordereau : 2824
    code expérimentation : UK-49858
    dci : fluconazole
    rINN : FLUCONAZOLE
    sel ou dérivé : CLOTRIMAZOLE
    sel ou dérivé : ISOCONAZOLE
    sel ou dérivé : KETOCONAZOLE
    sel ou dérivé : MICONAZOLE
    sel ou dérivé : SERTACONAZOLE
    sel ou dérivé : TIOCONAZOLE
    sel ou dérivé : ECONAZOLE

    Classes Chimiques


    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTIFONGIQUE (principale certaine)
      Candida albicans. Cryptococcus neoformans.

    Mécanismes d'action

    1. principal
      En inhibant sélectivement la C-14 déméthylase dépendante du cytochrome P 450 fongique, il intervient au niveau de la transformation du lanostérol en ergostérol essentiel à la membrane fongique.
      Il n'affecterait pas , ou faiblement, le cytochrome P450 des cellules de mammifères.

    2. secondaire
      -Interaction avec les phospholipides de la membrane.
      - Inhibition de la respiration endogène.

    Effets Recherchés

    1. ANTIFONGIQUE (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. MYCOSE (principale)
      Au cours des mycoses chez les cancéreux neutropéniques, aurait une activité comparable à celle de l'amphotéricine B. Etude multicentrique chez 317 patients :
      - Am J Med 2000;108:282-289.

    2. MYCOSE(PREVENTION) (principale)
      Au cours du SIDA, le fluconazole serait plus efficace que le cotrimoxazole (essai randomisé) :
      - N Engl J Med 1995;332:700-705.

    3. CANDIDOSE OROPHARYNGEE (principale)
      Candidoses buccales et oropharyngées, avec ou sans immunodépression. Candidoses oropharyngées au cours du SIDA :
      - Lancet1989;1:746-748.
      Prévention des récidives chez les sujets infectés par VIH :
      - Arch Intern Med 1991;151:2458-2464.
      Prévention des candidoses chez les sujets infectés par le VIH; essai randomisé confirmant l'efficacité du fluconazole administré de façon continue ou intermittente; le développement de résistance serait cependant fréquent:
      - Am J Med 1998;105:7-11.

    4. CANDIDOSE OESOPHAGIENNE (principale)
      Candidose oesophagienne au cours du SIDA. Essai contrôlé, versus kétoconazole, donnant une supériorité au fluconazole :
      - Ann Intern Med 1992;117:655-660.
      En cas d'infection par le VIH :
      - Gastroenterology 1996;11:1169-1177.

    5. CANDIDOSE OESOPHAGIENNE(PREVENTION DES RECIDIVES) (à confirmer)
      Efficace, mais usage controversé en raison du risque d'apparition de résistances :
      - Am J Gastroenterol 1994;89:416-420.

    6. ENDOCARDITE A CANDIDA (secondaire)
      - Br Med J 1988;297:178.

    7. CANDIDOSE CHRONIQUE DISSEMINEE (à confirmer)
      On suggère d'utiliser le fluconazole avant l'amphotéricine B :
      - Am J Med 1991;91:137-141 et 142-150.

    8. CANDIDOSE VISCERALE (à confirmer)
      Dans les formes hépato-spléniques :
      - Arch Intern Med 1992;152:406-408.

    9. SEPTICEMIE A CANDIDA (principale)
      Le fluconazole et l'amphotericine B seraient aussi efficaces dans les septicémies à candida, en l'absence d'immunosuppression (essai randomisé) :
      - N Engl J Med 1994;331:1325-1330.

    10. CANDIDOSE SYSTEMIQUE (à confirmer)
      Serait plus efficace que l'amphotéricine B (étude controlée non randomisée) :
      - Am J Med 1996;101:170-176.

    11. CANDIDOSE SYSTEMIQUE(PREVENTION) (à confirmer)
      Après transplantation hépatique, le fluconazole serait plus efficace que la nistatine (essai randomisé positif) :
      - J Infect Dis 1996;174:583-588.
      Prévention au cours des infections par le VIH :
      - Arch Intern Med 1997;92:64-69.

    12. CRYPTOCOCCOSE (à confirmer)
      Traitement des infections à Cryptococcus neoformans :
      - Am J Med 1988;85:477-494.
      Au cours du SIDA, le fluconazole pourrait être utilisé en première intention (étude rétrospective) :
      - Arch Intern Med 1995;155:538-540.
      Prévention au cours des infections par le VIH :
      - Arch Intern Med 1997;92:64-69.

    13. MENINGITE A CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS (à confirmer)
      Chez lez malades atteints du SIDA :
      - Ann Intern Med 1989;110:170-171.
      Serait inférieur à l'association amphotéricine B - Fluocytosine :
      - Ann Intern Med 1990;113:177-179 et 183-187.
      Permettrait de prévenir les récidives. Essai randomisé :
      - N Engl J Med 1991;324:580-584.
      Equivalent à l'amphotéricine B (essai randomisé) :
      - N Engl J Med 1992;326:83-89.
      - N Engl J Med 1992;326:893-798.
      Dans la prévention des méningites à Cryptocoque (Essai randomisé positif) :
      - Lancet 1995;345:548-552.
      Chez des sidééns, s'est montré plus efficace que l'itraconazole:
      - Clin Infect Dis 1999;28:291-296.

    14. MENINGITE A COCCIDIOIDES (à confirmer)
      - Ann Intern Med 1993;119:28-35.

    15. GREFFE DE MOELLE OSSEUSE(ADJUVANT) (à confirmer)
      Prévention des infections fongiques systémiques et superficielles (essai randomisé positif) :
      - N Engl J Med 1992;326:845-851.
      Au cours des greffes allogéniques, un traitement de 75 jours améliore le pronostic à 8 ans grâce à la prévention des candidoses. Essai randomisé vs placebo chez 300 patients :
      - Blood 2000;96:2055-2061.

    16. GREFFE DE FOIE(ADJUVANT) (à confirmer)
      Essai randomisé de fluconazole (400mg/j) versus placebo pendant 10 semaines après la transplantation. Réduction de l'incidence des infections fongiques mais pas d'effet sur la mortalité globale. Augmentation de la ciclosporinémie en cas d'association fluconazole-ciclosporine, justifiant une surveillance étroite de la concentration sérique de de ciclosporine :
      - Ann Intern Med 1999;131:729.

    17. CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE(ADJUVANT) (à confirmer)
      Prévention des infections fongiques en cas de leucémie aiguë traitée par chimiothérapie (essai randomisé) :
      - Ann Intern Med 1993;118:495-503.
      Prévention des infections fongiques en cas de neutropénie chimiothérapique(essai randomisé) :
      - Ann Intern Med 1994;120:913-918.

    18. LEISHMANIOSE (à confirmer)
      Etude pilote dans les leishmanioses viscérales, rémission clinique et parasitologique chez 11 des 20 patients traités :
      - Lancet 1996;348:614.

    19. LEISHMANIOSE VISCERALE (à confirmer)
      Etude pilote dans les leishmanioses viscérales, rémission clinique et parasitologique chez 11 des 20 patients traités :
      - Lancet 1996;348:614.

    20. HISTOPLASMOSE (secondaire)
      Efficacité modérée et bonne tolérance en cas d'histoplasmose disséminée au cours du SIDA: étude contrôlée, non randomisée:
      - Am J Med 1997;103:223-232.

    21. TEIGNE (secondaire)
      Voie orale, 6 mg/kg/jour:
      - J Am Acad Dermatol 1997;37:274-275.
      Efficace à la dose de 8mg/kg/j pendant 8 à 12 semaines (60 guérisons sur 61 enfants traités) :
      - Br J Dermatol 2000;142:965-968.

    22. COCCIDIOIDOMYCOSE (à confirmer)
      Efficacité identique dans un essai randomisé comparant fluconazole et itraconazole par voie orale :
      - Ann Intern Med 2000;133:676-686.

    Effets secondaires

    1. NAUSEE (CERTAIN RARE)

    2. VOMISSEMENT (CERTAIN RARE)

    3. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)

    4. CONSTIPATION (CERTAIN TRES RARE)

    5. DIARRHEE (CERTAIN TRES RARE)

    6. ASTHENIE (CERTAIN TRES RARE)

    7. CEPHALEE (CERTAIN RARE)

    8. VERTIGE (CERTAIN TRES RARE)

    9. CANDIDOSE (CERTAIN )
      Le fluconazole augmenterait fortement la fréquence des infections à Candida krusei lors de son utilisation à visée prophylactique chez des sujets immuno-déprimés (greffe médullaire par exemple) :
      - N Engl J Med 1991;325:1274-1277 et 1315.

    10. THROMBOPENIE (CERTAIN RARE)
      Un cas réversible à l'arrêt :
      - Ann Intern Med 1990;113:899.
      Deux cas, après trois semaines et six mois de traitement :
      - J Am Acad Dermatol 1995;32:525-526.
      Autres cas:
      - Clin Microbiol Rev 1988;187-217.

    11. AGRANULOCYTOSE (A CONFIRMER )
      Un cas associé à une thrombopénie après 18 jours de traitement :
      - J Int Med Res 1992;20:492-494.
      Un nouveau cas d'agranulocytose isolée, sans médicament associé, traité favorablement par le filgrastim :
      - Therapie 1994;49:517-518.
      Un cas associé à une éosinophilie chez un patient âgé, réversible à l'arrêt :
      - Pharmacotherapy 2000;20:484-486.

    12. OEDEME ANGIONEUROTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Lancet 1991;388:633-634.

    13. CHOC ANAPHYLACTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas quelques minutes après une prise orale de fluconazole :
      - Br Med J 1991;302:1341.

    14. SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON (CERTAIN )
      Un cas décrit, trois cas déjà rapportés :
      - Lancet 1991;338:120.
      Autre référence :
      - N Engl J Med 1995;333:1600-1607.

    15. HEPATITE CHOLESTATIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - J Infect 1992;24:111-112.

    16. HEPATITE CYTOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Aggravation de l'atteinte hépatique chez un sujet présentant une hépatite B et C, apparition dés le deuxième jour de traitement et réversible à son arrêt :
      - Ann Pharmacother 1994:28:1177-1181.

    17. HEPATITE FULMINANTE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Am J Med 1994;96:188-190.
      Un cas fatal chez un sujet âgé insuffisant rénal:
      - Clin Infect Dis 1997;25:1266-1267.
      Un cas non fatal à la suite de concentrations sériques élevées consécutives à une insuffisance rénale, elle-même due à un traitement par l'amphotéricine :
      - Anaesth Intensive Care 1999;27:650-652.

    18. HEPATITE MIXTE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un malade du SIDA :
      - Am J Gastroenterol 1996;91:165-158.
      Pourrait être dûe à une atteinte mitochondriale subaiguë, un cas décrit :
      - Am J Gastroenterol 1996;91:165-168.

    19. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
      Apparition chez moins de 5% des patients exposés; fréquence accrue chez les patients immunodéprimés.
      - Drug Saf 1992;7:323-363.

    20. ALOPECIE (CERTAIN FREQUENT)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      FORTE DOSE
      TRAITEMENT PROLONGE

      Manifestation fréquente, habituellement réversible, favorisée par des traitements de plus de 2 mois et une posologie supérieure à 400 milligrammes par jour :
      - Ann Intern Med 1995;123:354-357.
      Autre réference :
      - Ann Intern Med 1993;119:637.

    21. SYNDROME DE LYELL (CERTAIN )
      Un cas chez un sujet séropositif HIV :
      - Dermatology 1993;187:268-269.
      Autre référence :
      - N Engl J Med 1995;333:1600-1607.

    22. ERUPTION CUTANEE (A CONFIRMER )
      Eruption fixe. Un cas décrit chez un sujet préalablement exposé au fluconazole :
      - BMJ 1994;308:454.
      Rash cutané accompagné de prurit et eosinophilie:
      - Arch Intern Med 1984;144:2150-2153.

    23. KALIEMIE(DIMINUTION) (CERTAIN RARE)
      - Clin Microbiol Rev 1988;1:187-217.
      - Infect Dis Clin North Am 1988;2:805-825.

    24. TORSADE DE POINTES (A CONFIRMER )
      Un cas après injection parentérale à l'origine de concentrations plasmatiques anormalement élevées :
      - Ann Intern Med 1999;131:797.

    25. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN )
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRAVEINEUSE

      Deux cas chez des patients traités par voie IV et dont les concentrations plasmatiques de fluconazole étaient > 20 mg/ l :
      - Ther Drug Monit 2000;22:635-636.

    Effets sur la descendance

    1. TERATOGENICITE SUSPECTEE DANS L'ESPECE HUMAINE
      Un cas de malformations craniofaciales multiples et d'anomalies des membres, chez un enfant de mère traitée pendant toute la grossesse :
      - Pediatr Infect Dis J 1992;11:1062-1064.
      Trois cas de dysmorphogénèse (craniofaciale, squelettique et cardiaque) chez des enfants de mères ayant été traitées durant les premiser mois de grossesse :
      - Clin Infect Dis 1996;22:336-340.
      Trois cas d'anomalies congénitales multiples :
      - Can Adv Drug React Newletter Jan 1997,7.
      Controversé: l'exposition durant le premier trimestre de la grossesse n'augmenterait pas le risque d'anomalie:
      - Pharmacotherapy 1999;19:221-222.

    2. TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Anomalies foetales chez le rat, pour de très fortes doses :
      - côtes surnuméraires,
      - anomalies rénales,
      - anomalies palatines.

    3. NON MUTAGENE

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE RENALE
      Chez l'insuffisant rénal modifier l'administration de la substance:
      -Soit en réduisant la posologie:
      *de 50% si la clairance de la créatinine est comprise entre 21 et 50 ml/mn;
      *de 75% si la clairance de la créatinine est comprise entre 11 et 20 ml /mn;

      -Soit en augmentant l'intervalle entre 2 prises:
      *24 heures si la clairance de la créatinine est comprise entre 21 et 50 ml/mn;
      *48 heures si la clairance est comprise entre 10 et 20 ml/mn.

    2. SUJET AGE

    3. ENFANT
      Information manquante.

    4. ALLONGEMENT DE L'ESPACE QT
      Utiliser avec la plus grande prudence en cas d'allongement de QT ou lors de l'association avec des produits connus comme allongeant QT :
      - Curr Probl Pharmacovig 1996;22:1.

    Contre-Indications

    1. GROSSESSE
      Un cas de malformations craniofaciales multiples et d'anomalies des membres, chez un enfant de mère traitée pendant toute la grossesse :
      - Pediatr Infect Dis J 1992;11:1062-1064.
      Trois cas de dysmorphogénèse (craniofaciale, squelettique et cardiaque) chez des enfants de mères ayant été traitées durant les premiser mois de grossesse :
      - Clin Infect Dis 1996;22:336-340.

    2. ALLAITEMENT
      Passerait dans le lait maternel dans de fortes proportions avec un rapport lait/plama voisin de 0,85 :
      - Pediatr Infect Dis J 1995;14:235-236.

    3. HYPERSENSIBILITE
      Hypersensibilité connue aux imidazoles.

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE

    Posologie et mode d'administration

    Doses usuelles par voie orale chez l'adulte :
    - Dans les candidoses oro-pharyngées : deux cents milligrammes le premier jour, puis cent milligrammes par jour, en une seule prise pendant 14 jours.
    - Dans les candidoses oesophagiennes : deux cents milligrammes le premier jour, puis cent milligrammes par jour, en une seule prise, pendant 21 jours.
    - Dans les candidoses septicémiques : quatre cents milligrammes le premier jour, puis deux cents millgrammes par jour pendant 28 jours.
    - Dans les méningites à cryptocoques : quatre cents milligrammes le premier jour, puis deux cents milligrammes par jour pendant 10 à 12 jours.

    Chez le sujet âgé, s'assurer de l'intégrité de la fonction rénale avant le début du traitement.

    Chez l'insuffisant rénal, adapter la posologie ou l'intervalle entre les prises à la clairance de la créatinine :
    *Clairance >40 ml/mn : doses normales, espacées de 24 h.
    *Clairance entre 21 et 40 ml/mn : doses normales espacées de 48 h, ou moitié des doses normales toutes les 24 h.
    *Clairance entre 10 et 20 ml/mn : doses normales espacées de 72 heures ou tiers de la dose normale toutes les 24 h.
    *Dialysés : dose normale après chaque séance de dialyse.
    Au cours des dialyses péritonéales continues ambulatoires:
    Cent milligrammes tous les 2 jours par voie intrapéritonéale suffisent à la prévention des candidoses:
    - Ann Pharmacother 1998;32:1284-1289.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - REPARTITION lait
    - 2 - DEMI VIE 30 heure(s)
    - 3 - ELIMINATION voie rénale
    - 4 - ELIMINATION hémodialyse
    - 5 - ELIMINATION salive

    Absorption
    Biodisponibilité voisine de 95% par voie orale. Pic plasmatique 0,5 à 1,5 heures après administration à jeun, le pic est retardé en cas de prise d'aliments.
    Répartition
    Très peu lié aux protéïnes plasmatiques, bonne diffusion dans les liquides de l'organisme.
    Le rapport salive/plasma est proche de 1, le rapport LCR/plasma est voisin de 0,75 en cas de méningite à Coccidioïdes immitis.
    Passerait dans le lait maternel dans de fortes proportions avec un rapport lait/plama voisin de 0,85 :
    - Pediatr Infect Dis J 1995;14:235-236.
    Les concentrations dans le tissu pulmonaire sont supérieures aux concentrations plasmatiques; le produit est utilisable en cas de mycoses pulmonaires :
    - Infection 1997;25:192-194.
    Demi-Vie
    La demi-vie d'élimination est en moyenne de 30 heures.
    Elle est allongée en cas d'insuffisance rénale (60 heures et 100 heures pour des clairances de la créatinine respectivement de 35 et 15 ml/mn).
    Métabolisme
    Très peu métabolisé.
    Elimination
    *Voie rénale : éliminé dans les urines principalement sous forme inchangée.
    *Hémodialyse : une séance de dialyse de 3 heures réduit d'environ 50% les concentrations plasmatiques.
    *Salive : les concentrations salivaires du fluconazole plus élevées que celles du kétoconazole expliqueraient sa plus grande efficacité dans les candidoses digetives hautes :
    - Ann Pharmacother 1995;29:10-15.

    Bibliographie

    - Drugs 1990;39:877-916.
    - DICP 1990;24:860-867.
    - Clin Pharm 1991;10:179-194.
    - Drugs 1995;49:984-1006.
    - Clin Drug Invest 1995;10:104-109. (Pharmacocinétique)
    - Drugs 1995;50:658-690.
    - N Eng J Med 1994;330:263-272.
    - Drugs 1999;58:283-296.

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


    Retour à la page d'accueil