TICLOPIDINE CHLORHYDRATE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 30/10/2000
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    (CHLORO-2 BENZYL)-5 TETRAHYDRO-4,5,6,7 THIENO[3,2-C]PYRIDINE CHLORHYDRATE

    Ensemble des dénominations


    CAS : 53885-35-1 DCIMr : CHLORHYDRATE DE TICLOPIDINE
    USAN : TICLOPIDINE HYDROCHLORIDE
    autre dénomination : CHLORHYDRATE DE TICLOPIDINE
    bordereau : 2465

    Classes Chimiques

    Molécule(s) de base : TICLOPIDINE

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE (principale certaine)

    2. VASODILATATEUR (secondaire certaine)
      PROBABLEMENT DE TYPE SPASMOLYTIQUE MUSCULOTROPE,ARZNEIM.
      FORSCH.80,30,3:409

    3. ANTIAGREGANT ERYTHROCYTAIRE (principale certaine)
      Réduit l'hyperagrégabilité érythrocytaire en cas d'accident vasculaire cérébral occlusif :
      - Stroke 1993;24:1083-1086.

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Augmenterait le taux intraplaquettaire de la PGE1 antiagrégante;
      Inhibition des diverses phases plaquettaires (adhésion, release, agrégation).
      DIminution de l'adhésivité plaquettaire .
      Inhibition de l'agrégation à l'ADP en affectant les phases primaires et secondaires.
      Induction ou majoration de la désagrégation.
      Ces différentes propriétés sont responsables sur le plan biologique d'un allongement du temps de saignement .
      L'action antithrombine prévient le développement des thromboses consécutives à une lésion mécanique de la paroi artérielle.
      Augmente la fluidité de la membrane phospholipidique des érythrocytes.
      Protège de l'hémolyse hypotoniqe:
      - Biochem Pharmacol 1982:31:3949.
      Réduit l'activité plaquettaire chez le coronarien (baisse des taux de facteur IV plaquettaire).
      - Am Heart J 1985;109:738.

    Effets Recherchés

    1. ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. ANGOR INSTABLE (principale)
      Diminuerait le risque d'infarctus et la mortalité d'environ 45%. Etude multicentrique contrôlée sur 652 sujets :
      - Circulation 1990;82:17-26 et 296-298.
      - Drugs 1992;43:837-848.

    2. CIRCULATION EXTRACORPORELLE(ADJUVANT) (principale)
      Prévention et correction des troubles plaquettaires lors des interventions chirurgicales avec circulation extracorporelle et lors de l'hémodialyse chronique.

    3. THROMBOSE ARTERIELLE(PREVENTION) (principale)
      Réduction de 30 % des récidives et de 20 % de la mortalité avec une efficacité voisine dans les deux sexes. Etude multicentrique Canadian American Ticlopidine Study :
      - Lancet 1989;1:1215-1220.

    4. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL(PREVENTION) (principale)
      - JAMA 1989;261:1541.
      - Am J Med 1991;91:288-292.
      Le bénéfice serait plus grand chez les femmes :
      - Neurology 1992;42:111-115.
      Autre référence :
      - Neurology 1999;53,Suppl4:S32-S37.

    5. THROMBOSE VEINEUSE(PREVENTION) (secondaire)

    6. ANGOR (à confirmer)
      - Lancet 1982;8301:727.

    7. THROMBOSE VEINEUSE DE LA RETINE (à confirmer)
      - Haemostasis 1983;13,Suppl1:1-52.

    8. ULCERE DE JAMBE D'ORIGINE VASCULAIRE (à confirmer)
      - Haemostasis 1983;13,Suppl1:1-52.

    9. ANGIOPLASTIE CORONAIRE(ADJUVANT) (principale)
      En association avec l'aspirine, serait plus efficace que les anticoagulants dans la prévention des thromboses après pose de stents :
      - Lancet 1997;349:146-147.
      L'efficacité de l'association ticlopidine-aspirine reste à évaluer :
      - Ann Pharmacother 1997;31:770-772.
      Pontages artériels à l'aide d'un greffon saphène: l'administration de ticlopidine permettrait e maintenir la perméabilité du greffon en cas de pontage fémoropoplité ou fémorotibial; essai randomisé positif:
      - N Engl J Med 1997;24:1726-1731.
      Essai randomisé: la prévention des thromboses de prothèse serait plus efficace avec l'associaiton ticlopidine+ aspirine comparée à l'aspirine seule et à l'association aspirine+ warfarine:
      - N Engl J Med 1998;339:1665-1671.

    Effets secondaires

    1. ERUPTION CUTANEE (CERTAIN RARE)
      Réaction d'hypersensibilité.
      Pourrait s'observer chez 6,9% des patients (étude sur 145 patients) traités à la suite de l'implantation d'un stent coronaire :
      - Pharmacotherapy 1999;19:228-231.
      Un cas d'érythrodermie :
      - N Engl J Med 1999;340:1212.
      Peut disparaître malgré la poursuite du traitement :
      - Presse Med 2000;29:303-305.

    2. OEDEME ANGIONEUROTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un patient ayant présenté une réaction urticarienne lors d'une exposition précédente :
      - Presse Med 1999;28:18.

    3. ANOREXIE (CERTAIN RARE)

    4. NAUSEE (CERTAIN RARE)
      En début de traitement.

    5. VOMISSEMENT (CERTAIN RARE)

    6. DOULEUR EPIGASTRIQUE (CERTAIN RARE)

    7. DIARRHEE CHRONIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas :
      - Lancet 1984;1:407.
      Revue :
      - Gastroenterol Clin Biol 1989;13,934-937 et 950.
      Un cas (troubles moteurs et/ou atrophie villositaire), et revue :
      - Gastroenterol Clin Biol 1992;16:290.

    8. HYPERCHOLESTEROLEMIE (CERTAIN )
      Associée à une augmentation des triglycérides, des HDL-C, LDL-C, cette augmentation peut atteindre 8 à 10% après un à quatre mois de traitement sans majoration lors de la poursuite du traitement. Le risque cardio-vasculaire ne semble pas majoré (notice du Laboratoire).

    9. HYPERTRIGLYCERIDEMIE (CERTAIN )

    10. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    11. ICTERE (CERTAIN TRES RARE)

    12. BILIRUBINEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    13. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    14. TOXICITE HEPATIQUE (CERTAIN TRES RARE)

    15. HEPATITE CHOLESTATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas, après six semaines de traitement chez un sujet âgé, rapidement réversible à l'arrêt du traitement :
      - Clin Pharm 1993;12:398-399.
      Un cas :
      - Sem Hop Paris 1983;59:2923-2924.
      - Ann Gastroenterol Hepatol 1993;29:40-41.
      - Am J Gastroenterol 1994;89:279-280.
      Un cas, chez un sujet agé, après quarante jours de traitement, persistance des perturbations biologiques un an plus tard :
      - Curr Ther Res Clin Exp 1994;55:929-931.
      Un cas, après six semaines de traitement chez un sujet âgé, réversible à l'arrêt du traitement :
      - Ann Pharmacother 1995;29:30-32.
      Deux cas décrits :
      - Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:943-950.
      Un nouveau cas :
      - Therapie 1995;50:593-594.
      Un cas d'hépatite aiguë cholestatique:
      - Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:713-715.
      3 nouveaux cas, apparus après 2 à 4 semaines de traitement chez des patients âgés; 28 cas auraient déjà été rapportés:
      - Dig Dis Sci 1998;43:2223-2226.
      Un cas décrit, persistance des anomalies biologiques plus d'un an après l'arrêt du traitement :
      - Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:673-676.

    16. HEPATITE GRANULOMATEUSE (A CONFIRMER )
      Un cas, chez un sujet âgé, les hépatites déjà rapportées sont toutes cholestatiques :
      - Ann Pharmacother 1995;29:633-634.

    17. STEATOSE HEPATIQUE (A CONFIRMER )
      Steatose microvacuolaire:
      - Gastroenterol Clin Biol 1999;23:151-152.

    18. TEMPS DE SAIGNEMENT(ALLONGEMENT) (CERTAIN FREQUENT)
      En rapport avec l'activité pharmacologique du produit. Peut atteindre dans certains cas 30 minutes.

    19. FIBRINEMIE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      TRAITEMENT PROLONGE

      - Arzeim Forsch 1985;35:1847-1849.

    20. HEMORRAGIE (CERTAIN RARE)

    21. COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSEMINEE (CERTAIN )
      - Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.

    22. PURPURA THROMBOPENIQUE (CERTAIN )
      Quatre cas après trois à huit semaines de traitement :
      - Lancet 1991;337:774-776.
      De 1991 à 1995 25 cas ont été rapportés à la FDA qui préconise une numération sanguine tous les 15 jours et l'arrêt immédiat en cas d'anomalies; ce symptome survient en moyenne 30 à 45 jours après le début du traitement et semble plus fréquent chez les femmes âgées de plus de 75 ans :
      - JAMA 1996;276:952.
      Autre référence :
      - Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.

    23. MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (CERTAIN )
      Purpura thrombotique thrombocytopénique:
      Deux cas chez des femmes débutant après 2 et 3 semaines de traitement et d'issue fatale :
      - N Engl J Med 1997;337:1245.
      5 cas cités après pose de stent; guérison dans tous les cas, la fréquence est estimée à 1/1600 :
      - Lancet 1998;352:1036-1037.
      60 cas; cet effet secondaire survient habituellement au cours du premier mois, sans facteurs prédictifs identifiables :
      - Ann Intern Med 1998;128:541-544.
      Rare, mais impose la nécessité d'une surveillance hématologique toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement :
      - Drug Safety1998;19:89-98.
      Etude multicentrique de plus de 40 000 malades après pose d'un stent coronaire.
      Fréquence estimée à 2 pour 10 000, mortalité dépassant 20% :
      - JAMA 1999;281:806-810.
      3 cas décrits, 10 cas cités; 4 décès sur 13 :
      - Arch Intern Med 1999;159:311-314.
      Deux cas :
      - Haematologica 1999;84:760-762.
      Revue systématique des rapports à la FDA et des essais publiés (98 cas de PTT dont 40 mortels) :
      - Arch Intern Med 1999;159:2524-2528.

    24. HEMATOME (CERTAIN RARE)
      Soit spontané, soit favorisé par un traumatisme minime.

    25. THROMBOPENIE (CERTAIN TRES RARE)
      D'origine immuno-allergique. Un cas :
      - Nouv Rev Fr Hématol 1984;26:323-325.
      Quatre cas :
      - N Engl J Med 1990;323:1487.
      - Lancet 1991;337:774-776.
      De 1991 à 1995 21 cas ont été rapportés à la FDA qui préconise une numération sanguine tous les 15 jours et l'arrêt immédiat en cas d'anomalies; ce symptome survient en moyenne 30 à 45 jours après le début du traitement et semble plus fréquent chez les femmes âgées de plus de 75 ans :
      - JAMA 1996;276:952.
      10 cas rapportés à la pharmacovigilance australienne en 2 ans :
      - Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.
      Rare, mais impose la nécessité d'une surveillance hématologique toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement:
      - Drug Safety1998;19:89-98.
      Autre référence :
      - Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.

    26. NEUTROPENIE (CERTAIN RARE)
      Selon une étude de la formule sanguine chez 2048 patients, 2.4% de neutropénies, dont 0.8% de neutropénies graves (<450PN/mm3). Apparait en général dans les trois premiers mois de traitement.
      Trois cas nécessitant le recours au G-CSF :
      - Acta Haematol 1994;91:106-107.
      Un cas fatal, associé à une thrombopénie, chez un sujet agé :
      - Ann Pharmacother 1994;28:1236-1238.
      De 1991 à 1995 45 cas ont été rapportés à la FDA qui préconise une numération sanguine tous les 15 jours et l'arrêt immédiat en cas d'anomalies; ce symptome survient en moyenne 30 à 45 jours après le début du traitement et semble plus fréquent chez les femmes âgées de plus de 75 ans :
      - JAMA 1996;276:952.
      Autre référence :
      - Prescrire 1997;17:507.
      4 cas sévères chez des sujets âgés:
      - Postgraduate Med J 1998;74:126-127.
      17 cas rapportés à la pharmacovigilance australienne en 2 ans :
      - Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.

    27. LEUCOPENIE (CERTAIN TRES RARE)
      - Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.
      Un cas décrit chez un malade ayant une hépatite C et un immunocytome (forme de lymphome malin) :
      - J Vasc Dis1999;28:301-303.

    28. AGRANULOCYTOSE (CERTAIN RARE)
      Plus grave chez les sujets âgés, réversible à l'arrêt du traitement. Quatre cas :
      - Therapie 1982;37:222-224.
      Un cas :
      - Lyon Med 1982;248:407.
      Deux cas :
      - Rev Med 1983;24:589.
      De 1991 à 1995, 87 cas ont été rapportés à la FDA qui préconise une numération sanguine tous les 15 jours et l'arrêt immédiat en cas d'anomalies; ce symptome survient en moyenne 30 à 45 jours après le début du traitement et semble plus fréquent chez les femmes âgées de plus de 75 ans :
      - JAMA 1996;276:952.
      Autre référence :
      - Prescrire 1997;17:507.
      Un cas traité favorablement au G-CSF:
      - New Zeal Med J 1998;111:81-82.
      19 cas rapportés à la pharmacovigilance australienne en 2 ans :
      - Aust Adv Drug React Bull 1998;17:6.
      Rare, mais impose la nécessité d'une surveillance hématologique toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement:
      - Drug Safety1998;19:89-98.
      Autre référence :
      - Can Adv Drug React Newletter 1999;9:1-2.

    29. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas après deux mois de traitement :
      - Br J Haematol 1992;81:459-460.
      Un cas attribué à une toxicité directe sur la moëlle :
      - Am J hematol 1993;44:298-290.
      Un cas fatal, chez un sujet agé :
      - Ann Pharmacother 1994;28:1169-1171.
      Un cas, traité par GM-CSF :
      - Clin Drug Invest 195;9:127-130.
      De 1991 à 1995, 13 cas ont été rapportés à la FDA qui préconise une numération sanguine tous les 15 jours et l'arrêt immédiat en cas d'anomalies; ce symptôme survient en moyenne 30 à 45 jours après le début du traitement et semble plus fréquent chez les femmes âgées de plus de 75 ans :
      - JAMA 1996;276:952.
      Autre référence :
      - Prescrire 1997;17:507.
      Un cas fatal rapporté:
      - Can J Cardiol 1997;13:909-913.
      Rare, mais impose la nécessité d'une surveillance hématologique toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement:
      - Drug Safety1998;19:89-98.

    30. VERTIGE (CERTAIN RARE)

    31. ANEMIE (A CONFIRMER )
      Anémie arégénérative. Un cas réversible deux mois après interruption du traitement :
      - Br J Haematol 1992;81:459-460.

    32. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (A CONFIRMER )
      Controversé :
      - Lancet 1996;348:1031-1032.

    33. COLITE LYMPHOCYTAIRE (CERTAIN )
      Un cas décrit :
      - Gastroenterol Clin Biol 1998;22:361-362.
      Trois cas décrits, un cas cité :
      - Gastroenterol Clin Biol 1998;22:475-476.

    34. PNEUMONIE (A CONFIRMER )
      Un cas chez un patient âgé:
      - Ann Intern Med 1998;129:71-72.

    35. PUSTULOSE EXANTHEMATEUSE AIGUE GENERALISEE (A CONFIRMER )
      Un cas débutant après 3 semaines de traitement :
      - Br J Dermatol 2000;142:577-578.

    36. RETINOPATHIE (A CONFIRMER )
      Deux cas de vascularite rétinienne réversibles en 4 et 6 semaines :
      - Am J Ophtalmol 2000;129:684-685.

    Précautions d'emploi

    1. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE

    2. INTERVENTION CHIRURGICALE
      Arrêter le traitement une semaine avant l'intervention.

    3. GROSSESSE
      L'innocuité n'a pas été établie.

    4. ALLAITEMENT
      L'innocuité n'a pas été établie.

    Contre-Indications

    1. SYNDROME HEMORRAGIQUE
      Toute lésion susceptible de saigner.

    2. ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL HEMORRAGIQUE
      En phase aigüe.

    3. ULCERE GASTRODUODENAL EVOLUTIF
      En raison du risque hémorragique.

    4. HEMOPATHIE
      Comportant un allongement du temps de saignement.

    5. HYPERSENSIBILITE
      Hypersensibiltié connue à la ticlopidine.

    6. ANTECEDENTS HEMATOLOGIQUES
      Antécédents de leucopénie, throbopénie ou agranulocytose.

    Posologie et mode d'administration

    Doses usuelles par voie orale :
    - Adulte : deux cent cinquante à cinq cents milligrammes par jour au moment des repas.
    Dose maximale : un gramme par jour en plusieurs prises et sous contrôle du temps de saignement. Il faut noter que l'activité pharmacologique et thérapeutique de la ticlopidine à la dose de cinq cents milligrammes par jour est indépendante de l'âge.
    En cas d'apparition de fièvre, d'angine, d'ulcération buccale, prévenir immédiatement son médecin. Le contrôle de l'hémogramme décidera de la reprise du traitement.

    Surveillance hématologique : il est recommandé de procéder à des numérations formules sanguines avec plaquettes au début du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement. Une neutropénie (<1500 neutrophiles/mm3) ou une thrombopénie (<100 000 plaquettes/mm3) imposent l'arrêt immédiat du traitement et la surveillance biologique jusqu'au retour à la normale.

    En cas d'intervention chirurgicale :
    - S'il n'y a pas d'urgence, arrêter le traitement une semaine avant l'intervention.
    - Si cette intervention est urgente, 3 moyens peuvent être utilisés seuls ou en association pour tenter de limiter le risque hémorragique et l'allongement du temps de saignement :
    *administration renouvelable de un demi à un milligramme par kilogramme de méthylprednisolone en IV,
    * la desmopressine à la posologie de 0,2 à 0,4 microgramme par kilogramme.
    * l'apport de plaquettes fraîches sous forme de concentrés unitaires plaquettaires.

    Références :
    Surveiller la NFS tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement et dans les 15 jours suivant l'arrêt :
    - Prescrire 1997;17:507.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - DEMI VIE 6 heure(s)
    - 2 - DEMI VIE 30 heure(s)
    - 3 - ELIMINATION voie rénale
    - 4 - ELIMINATION voie fécale

    Absorption
    Bien résorbé par voie orale.
    Après administration de 200 mg , le pic plasmatique est atteint en 2 heures; biodisponibilité optimale lors de la prise après un repas.
    Demi-Vie
    6 h
    La demi-vie plasmatique est de l'ordre de 6 h, sans relation avec la réponse biologique, dont la persistance semble liée à la demi-vie plaquettaire.
    30 h
    30 à 50 heures pour la demi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre.
    toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas en corrélation avec les concnetrations plasmatiques du médicament.
    Métabolisme
    Disparait rapidement du plasma, la majeure partie est métabolisée au niveau hépatique.
    Elimination
    Voie rénale:
    50 à 60%.
    Voie fécale:
    23 à 30%.

    Bibliographie

    - Eur J Med Chem 1974;9,5:487-490.
    - Clin Pharm Ther 1975;18,4:485-490.
    - Thérapie 1977;32:189.
    - Biochem Pharmacol 1978;27:2099.
    - Thromb Res 1978;13,2:245.
    - Thromb Res 1982;26:13-20.
    - Agents and Actions 1984;14:109.
    - Haemostasis 1983;13,Suppl1:1-52.
    - Drugs 1987; 34:222-262.
    - Drugs 1990;40:238-259.
    - Prescrire 1991;11:62-66.
    - Arch Intern Med 1992;152:1376-1380.
    - Ann Intern Med 1998;129:394-405.

    Spécialités

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