AZATHIOPRINE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 18/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    6-[(1-méthyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)thio]-1H-purine

    Ensemble des dénominations

    BAN : AZATHIOPRINE
    CAS : 446-86-6
    DCF : AZATHIOPRINE
    DCIR : AZATHIOPRINE
    USAN : AZATHIOPRINE
    bordereau : 810
    code expérimentation : BW-57332
    code expérimentation : NSC-39084
    dci : azathioprine
    rINN : AZATHIOPRINE

    Classes Chimiques


    Regime : liste I

    Proprietés Pharmacologiques

    1. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)

    2. ANTIMETABOLITE (principale certaine)

    3. ANTIMITOTIQUE (principale certaine)

    4. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Permet la formation d'un nucléotide atypique (antimétabolite) inhibant la biosynthèse des nucléotides puriques.

    Effets Recherchés

    1. IMMUNOSUPPRESSEUR (principal)

    2. ANTIMETABOLITE (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. GREFFE D'ORGANES (principale)
      - Pharmacotherapy 1987;7:165-177.

    2. GREFFE DE REIN (principale)
      L'association de sirolimus à l'azathioprine réduit l'incidence et la sévérité des épidodes de rejet aigu :
      - Lancet 2000;356:194-202.

    3. POLYARTHRITE RHUMATOIDE (principale)

    4. PURPURA THROMBOPENIQUE IDIOPATHIQUE (secondaire)

    5. ANEMIE HEMOLYTIQUE AUTOIMMUNE (principale)
      Résistant à la corticothérapie.

    6. COLLAGENOSE (principale)

    7. SCLERODERMIE (principale)

    8. HEPATITE AUTO-IMMUNE (principale)
      Permet de diminuer les doses de corticoïdes.
      Permettrait de prolonger l'action de l'association prednisolone-azathioprine après un an de rémission :
      - N Engl J Med 1995;333:958-963.
      La rémission peut être maintenue par l'azathioprine seule :
      - N Engl J Med 1995;333:958-963.

    9. MYASTHENIE (principale)
      Indiquée en association à la corticothérapie lorsque survient un échappement à cette dernière :
      - Sem Hop Paris 1993;69:916-919.

    10. GLOMERULONEPHRITE (secondaire)

    11. SYNDROME NEPHROTIQUE (secondaire)
      Corticodépendant.

    12. MALADIE DE CROHN (principale)
      Dans les formes cortico-dépendantes, permet la diminution ou l'arrêt de la corticothérapie.
      Méta-analyse positive :
      - Ann Intern Med 1995;123:132142.
      Un dose de charge par voie intraveineuse raccourcirait le délai d'action de l'azathioprine (étude pilote, références) :
      - Gastroenterology 1995;109:1808-1817.
      Essai randomisé positif :
      - Gut 1995;37:674-678.
      L'effet préventif des récidives dispraîtrait après 4 ans de traitement :
      - Lancet 1996;347:215-219.
      L'administration en lavement pourrait réduire les effets secondaires systèmiques :
      - Gut 1996;39:63-68.
      Autres références :
      - Scand J Gastroenterol 1985;20:1197-1203.
      - Gastroenterol Clin North Am 1989;18:57-72.
      - Gastroenterology 1991;101:39-46.
      - Am J Gastroenterol 1996;91:423-433.
      - Scand J Gastroenterol 1999;34:111-115.
      Analyse de décision (modèle de Markov) : le bénéfice du traitement dépasse largement le risque de lymphome :
      - Gastroenterology 2000;118:1018-1024.

    13. RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE (secondaire)
      Essai randomisé positif dans la prévention des rechutes :
      - Br Med J 1992;305:20-22.
      L'administration en lavement pourrait réduire les effets secondaires systèmiques :
      - Gut 1996;39:63-68.
      Autres références :
      - Clin Gastroenterol 1979;8:187.
      - Br Med J 1982;284:1291.
      - Gastroenterol Clin North Am 1989;18:57-72.
      Permettrait de réduire l'incidence des récidives à long terme après traitement des formes corticorésistantes par la ciclosporine IV
      (étude pilote) :
      - Am J Gastroenterol 1996;91:2498-2499.
      Autre référence :
      - Scand J Gastroenterol 1999;34:111-115.
      Essai randomisé vs mycophénolate mofétil, en association à la prednisolone. L'azathioprine semble plus efficace :
      - Am J Gastroenterol 2000;95:1201-1207.
      Le traitement IV pendant 36 à 72 heures a permis d'éviter la colectomie chez 5 sur 9 des malades résistant aux corticoïdes:
      - Am J Gastroenterol 2000;95:3463-3468

    14. PERIARTERITE NOUEUSE (secondaire)
      Après échec du traitement stéroïdien :
      - Am J Med 1979;67:941.

    15. RHUMATISME PSORIASIQUE (secondaire)
      - Sem Hop Paris 1991;67:1028-1036.

    16. MALADIE DE BEHCET (à confirmer)
      Essai positif :
      - N Engl J Med 1990;322:281-285.

    17. CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE (à confirmer)
      Pas de bénéfice au cours d'un essai randomisé :
      - Gastroenterology 1980;78:1005-1010.
      Essai randomisé de l'association azathioprine + corticoïdes versus placebo chez des malades répondant incomplètement à l'acide ursodésoxycholique: l'association azathioprine+ corticoïdes entrainerait une amélioration clinique et biologique après 1 an de traitement:
      - J Hepatol 1998;29:736-742.

    18. SCLEROSE EN PLAQUES (à confirmer)
      Intérêt réel non démontré après un double aveugle sur 354 sujets pendant trois ans :
      - Lancet 1988;2:179-183.
      Méta-analyse des essais randomisés concluant à un intérêt faible :
      - Lancet 1991;338:1051-1055.
      Serait aussi efficace que les traitement par interféron bêta 1 B; méta-analyse des essais randomisés:
      - Lancet 1997; 350 :261.

    19. POLYMYOSITE (à confirmer)
      - Am J Med 1993;94:379-387.

    20. ASTHME CORTICODEPENDANT (à confirmer)
      Indication rare, asthme corticodépendant sévère, après échec des autres traitements.
      - South Med J 1993;86:94-95.

    21. PEMPHIGUS (à confirmer)
      Dans les formes résistantes aux cortiicoides ou si les corticoides sont contrindiqués:
      - J Dermatol Surg Oncol 1984;10:462-464.
      - Arch Dermatol 1996;132:203-212

    22. DIABETE INSULINODEPENDANT (information négative)
      Etude de 49 patients de moins de 20 ans traités dans les 20 jours suivant la découverte de la maladie . Pas de résultat significatif:
      - Diabetes 1989;38:779-783.

    23. MALADIE DE DUCHENNE (à confirmer)
      - Neurology 1993;43:520-527.

    Effets secondaires

    1. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)

    2. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)

    3. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)

    4. LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      28 cas de leucopénie sur 739 sujets traités pour des affections inflammatoires intestinales, en moyenne après 27 mois de traitement. 9 cas sévères, 2 cas mortels :
      - Gastroenterology 1992;102:A609.
      Autre publication :
      - Gut 1993;34:1081-1085.

    5. AGRANULOCYTOSE (CERTAIN RARE)

    6. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
      17 cas de thrombopénie sur 739 sujets (mêmes sujets que ceux dont il est fait part pour terme leucopénie), dont 8 présentant également une leucopénie :
      - Gastroenterology 1992;102:A609.
      Autre publication :
      - Gut 1993;34:1081-1085.

    7. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas réversible à l'arrêt du traitement :
      - J Intern Med 1990;227:69-72.
      Un cas chez un sujet présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase, enzyme impliqué dans le catabolisme de l'azathioprine :
      - Lancet 1993;341:436.
      Autres publications :
      - Arch Intern Med 1981;141:223.
      - Gut 1993;34:1081-1085.
      Un cas, chez un sujet déficient en thiopurine méthyl transférase et ayant une hépatite auto-immune :
      - J Hepatol 1995;23:351-354.
      Serait favorisée par un déficit génétique en thiopurine méthyltransférase :
      - Ann Intern Med 1997;126:608.

    8. ANEMIE (CERTAIN FREQUENT)

    9. ANEMIE APLASTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Nephrol Dial Transplant 1996;11:1371-1373.
      Un cas sans atteinte des autres lignées chez un enfant traité pour un lupus :
      - Pediatric Infec Dis J 1997;16:1093-1095.

    10. RASH (CERTAIN RARE)
      - Therapie 1985;40:195-202.
      Un cas après 4 semaines de traitement chez un patient atteint d'une maladie de Crohn et ayant pu être ultérieurement désensibilisé :
      - Dig Dis Sci 1997;42:823.

    11. CHOC ANAPHYLACTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Deux cas, quelques heures après une prise unique chez deux sujets déjà exposés (respectivement 7 ans et 4 mois antérieurement) :
      - J Am Acad Dermatol 1993;29:795-796.

    12. ALOPECIE (CERTAIN TRES RARE)

    13. URICEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    14. LEUCEMIE AIGUE (CERTAIN )
      Un cas de leucémie myéloïde aiguë, chez un sujet traité depuis neuf ans pour une polymyosite :
      - Clin Lab Haematol 1994;16:285-289.

    15. FIEVRE (CERTAIN FREQUENT)

    16. TOXICITE HEPATIQUE (CERTAIN TRES RARE)

    17. ICTERE (CERTAIN TRES RARE)

    18. BILIRUBINEMIE CONJUGUEE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    19. PHOSPHATASES ALCALINES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)

    20. CHOLESTASE (CERTAIN TRES RARE)
      Quatre cas de cholestase intrahépatique :
      - Transplant Proc 1989;21:1716.

    21. HEPATITE CHOLESTATIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      - Gastroenterology 1984;86:162-165.
      - J Heart Transplant 1990;9:577-578.
      Un cas rapporté:
      - Can J Gastroenterol 1998;12:479-483.
      Un cas survenant après 24 ans de traitement chez un malade atteint de myasthénie :
      - Clin Drug Invest 2000;19:75-78.

    22. HEPATITE MIXTE (CERTAIN )
      Deux cas après transplantation hépatique :
      - Hepatology 1991;14:806-810.

    23. HEPATITE CYTOLYTIQUE (A CONFIRMER )
      Un cas rapporté :
      - Gastroenterol Clin Biol 1996;20:912-913.

    24. PANCREATITE AIGUE (CERTAIN RARE)
      Onze cas décrits :
      - Aust Adv Drug React Bull 1995;14:15.
      Onze cas rapportés à la pharmacovigilance australienne depuis 1972 :
      - Aust Adv Drug React Bull 1995;14:15.
      Un cas, d'origine probablement immunoallergique :
      - Presse Med 1996;25:1650.
      Autres références :
      - Gastroenterology 1972;62:1041.
      - Am J Med Sci 1978;276,2:211.
      - Arch Dermatol 1979;115:179.
      - Gastroenterology 1980;78:815.

    25. AMYLASEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN RARE)

    26. STERILITE MASCULINE (CERTAIN )
      Stérilité réversible :
      - Concours Med 1980;102:1591.

    27. SYNDROME DE BUDD-CHIARI (A CONFIRMER )
      - Virchows Arch 1982;395:245-256.
      - Gastroenterol Clin Biol 1983;7:894-897.
      Thrombose veineuse sus-hépatique: un cas traité avec succès par un shunt porto systémique intrahépatique transjugulaire :
      - Clin Nephrol 1998;50:118-122.

    28. HYPERTENSION PORTALE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      - Postgrad Med J 1988;64:950.

    29. AZOOSPERMIE (A CONFIRMER )
      - Acta Chir Scand 1974;140:494.

    30. ANEMIE MEGALOBLASTIQUE (A CONFIRMER )
      - Br J Clin Pharmacol 1984;17:171.
      - Lancet 1986;1:156.

    31. ERYTHROBLASTOPENIE (A CONFIRMER )
      - Clin Haematol 1978;7:431.

    32. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (A CONFIRMER )
      Réaction d'hypersensibilité avec fièvre, arthralgies, myalgies, rash :
      - Br Med J 1980;6,211:367.

    33. CANCERIGENE (A CONFIRMER )
      Controversé chez les patients atteints de maladies inflammatoires intestinales :
      - Lancet 1994;343:1249-1252.

    34. LYMPHOME NON HODGKINIEN (CERTAIN TRES RARE)
      En particulier après une transplantation rénale.
      Un cas d'hépatite fulminante secondaire à l'infiltration lymphomateuse du foie au cours du traitement d'une polyarthrite rhumatoïde :
      - Mayo Clin Proc 1997;72:643-645.

    35. RETICULOSARCOME (A CONFIRMER )
      - J Am Med Ass 1971;215:2085.

    36. MELANOME (A CONFIRMER )
      - Br Med J 1972;2:291.

    37. ADENOCARCINOME (A CONFIRMER )
      - Arthritis Rheum 1974;17:92.
      - Scand J Rheumatol 1988;67:73.

    38. CANCER DU FOIE (A CONFIRMER )
      Carcinome hépatocellulaire. Un cas décrit associé à une glycogénose hépatique focale :
      - Hum Pathol 2000;31:874-876.

    39. HYPERSENSIBILITE (A CONFIRMER )
      Avec fièvre et polyarthrite :
      - Can Med Assoc J 1973;109:1081.
      cinq cas décrits chez des insuffisant rénaux (transplantés ou patients atteints de maladie de système) :
      - Lancet 1996;348:542-543.
      Un nouveau cas chez un myasthénique:
      - Therapie 1998;53:77-78.
      En association avec la 6-mercaptopurine : Etude de tolérance chez 95 enfants atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Arrêt du traitement dans 18% des cas pour hypersensibilité ou infections sévères :
      - Gastroenterology 1998;115:813-821.

    40. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (CERTAIN RARE)
      Par hypersensibilité :
      - Am J Clin Pathol 1989;82:148.
      Un cas de pneumopathie interstitielle (en l'absence d'infection) réversible à l'arrêt :
      - Nephrol Dial Transpant 1992;7:362-364.

    41. INSUFFISANCE RESPIRATOIRE (A CONFIRMER )
      - Aust N Z J Med 1972;2:272.

    42. HEMOPTYSIE (A CONFIRMER )
      Un cas d'hémorragie pulmonaire chez un enfant :
      - Pediatr Nephrol 1995;9:470-473.

    43. INSUFFISANCE RENALE AIGUE (A CONFIRMER )

    44. NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE AIGUE (A CONFIRMER )
      Néphrite interstitielle aiguë et hépatite simultanée chez un patient, attribuée à une réaction d'hypersensibilité, réversible à l'arrêt du traitement et réapparaissant lors de la réintroduction :
      - J Rheumatol 1992;19:807-809.

    45. FIBRILLATION AURICULAIRE (A CONFIRMER )
      Un cas de fibrillation auriculaire accompagnée de fièvre :
      - Br Med J 1985;291:706.

    46. HYPOTENSION ARTERIELLE (CERTAIN TRES RARE)
      Deux cas :
      - BMJ 1981;283:823.
      Autre référence :
      - Arthritis Rheum 1982;25:1388-1389.

    47. DIARRHEE (A CONFIRMER )
      Diarrhée aiguë :
      - Gut 1988;29:686-688.
      Absence de récidive avec la 6-mercaptopurine, un cas décrit :
      - Gastroenterol Clin Biol 1995;19:117-119.

    48. MENINGITE ASEPTIQUE (A CONFIRMER )
      Revue sur cet effet secondaire :
      - Am J Med 1975;58:644-654.

    49. HYPERPLASIE NODULAIRE REGENERATIVE DU FOIE (A CONFIRMER )
      3 cas décrits d'hyperplasie nodulaire régénérative :
      - Gastroenterol Clin Biol 1991;15:968-973.
      Un cas décrit, compliqué d'hypertension portale :
      - Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:569-573.

    50. DOULEUR ARTICULAIRE (CERTAIN TRES RARE)

    51. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN TRES RARE)

    52. RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
      Un cas, au cours d'une réaction d'hypersensibilité à l'azathioprine :
      - Arch Dermatol 1996;132:1254-1255.

    Effets sur la descendance

    1. TERATOGENE CHEZ L'ANIMAL
      Tératogène chez le lapin et non tératogène chez la souris et le rat.

    2. TERATOGENE CHEZ L'HOMME
      Tératogénicité probable mais augmentation faible du risque de malformation.
      Serait sans danger aux doses utilisées dans le traitement de la maladie de Crohn, 3 cas décrits, 16 cas cités :
      - Presse Med 1996;25:1389-1390.

    3. INFECTION FOETALE
      - Lancet 1975;1:1360.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. ALLAITEMENT
      Une faible proportion d'azathioprine ou de ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
      Le risque semble faible. Nécéssité de contrôler les concentrations plasmatiques chez la mère:
      - N Engl J Med 2000;343:118-126

    2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE
      Allongement de la demi-vie plasmatique :
      - Nouv Presse Med 1977;6:3209.

    3. INSUFFISANCE RENALE
      Allongement de la demi-vie d'élimination. Réduire la posologie.

    4. DEFICIT EN XANTHINE-OXYDASE
      Aggrave la toxicité hématologique :
      - Presse Med 1995;24:987-988.

    Contre-Indications

    1. ANEMIE

    2. LEUCOPENIE

    3. THROMBOPENIE

    4. APLASIE MEDULLAIRE

    5. GROSSESSE
      Tératogène chez l'animal.

    6. ALLAITEMENT
      Une faible proportion d'azathioprine ou de ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
      Le risque semble faible.Nécéssité de contrôler les concentrations plasmatiques chez la mère:
      - N Engl J Med 2000;343:118-126

    7. INFECTION
      En évolution.

    8. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE
    - 2 - INTRAVEINEUSE Intraveineuse lente d'azathioprine sodique

    Posologie et mode d'administration

    Dose usuelle par voie orale :
    - Adultes et enfants : trois à cinq milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour.
    Surveillance générale rigoureuse, principalement hématologique.
    Usage réservé principalement en milieu hospitalier.
    En cas d'administration concomittante d'allopurinol, l'azathioprine doit être réduite au tiers ou au quart de la dose habituelle.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - ELIMINATION 50 %/24 heures voie rénale
    - 2 - DEMI VIE 5 heure(s) voie orale
    - 3 - REPARTITION lait
    - 4 - REPARTITION 30 % lien protéines plasmatiques

    Absorption
    Bonne absorption par le tractus gastro-intestinal après une prise orale. Le taux plasmatique maximale est atteint une à deux heures après une administration orale. Biodisponibilité d'environ 40 %.
    Répartition
    Liaisons aux protéines plasmatiques de l'azathioprine et de la mercaptopurine : 30%.
    Une faible proportion d'azathioprine ou de ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
    Passe la barrière placentaire.
    Demi-Vie
    La demi-vie de l'aziothioprine et de ses métabolites est d'environ 5 heures après une administration orale. Allongement de la demi-vie en cas d'insuffisance hépatocellulaire.
    Métabolisme
    Transformation en 6-mercaptopurine. Le 6-mercaptopurine est transformé intracellulairement en thiopurines dont l'acide thio-inosinique est le plus actif.
    Elimination
    (VOIE RENALE)
    50 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines en 24 heures (10 % sous forme inchangée et 40% sous forme de métabolites (mercaptopurine et autres).

    Bibliographie

    - Clin Pharmacol Ther 1969;10:136.
    - Reactions 1989;269:12. (EFFETS SECONDAIRES)
    - Drug Saf 1995;13:219-227. (EFFETS SECONDAIRES)*
    - Scand J Gastroenterol 1998;33:92-99.

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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