CYTARABINE

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CYTARABINE

Introduction dans BIAM : 18/2/1992
Dernière mise à jour : 26/4/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d’action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d’emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d’administration
  • Posologie & mode d’administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    4-amino-1-bêta-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone

    Ensemble des dénominations

    BAN : CYTARABINE

    CAS : 147-94-4

    DCF : CYTARABINE

    DCIR : CYTARABINE

    USAN : CYTARABINE

    autre dénomination : ARABINOSYLCYTOSINE

    autre dénomination : ARACYTIDINE

    autre dénomination : Ara-C

    autre dénomination : CYTOSINE ARABINOSIDE

    bordereau : 821

    code expérimentation : U-19920

    code expérimentation : WR-28453

    code expérimentation : CHX-3311

    dci : cytarabine

    rINN : CYTARABINE

    Classes Chimiques


    Proprietés Pharmacologiques

    2. ANTINEOPLASIQUE (principale certaine)
    3. ANTIMETABOLITE (principale certaine)
    4. ANTIPYRIMIDINE (principale certaine)
    5. IMMUNOSUPPRESSEUR (principale certaine)
    6. ANTIVIRAL (principale certaine)

    Mécanismes d’action

    2. principal
      Induit la différenciation de cellules leucémiques en diminuant l’expression de l’oncogène CmyC :
      – Mol Pharmacol 1986;30:378-402.
      Après transport actif ou simple diffusion dans les cellules, formation, successivement, de cytosine mono (déoxycycline kinase), di (déoxycytidine monophosphate kinase = dCMP-kinase), puis triphosphate (nucléoside diphosphate kinase = NDP-kinase).
      L’activité cytotoxique provient :
      – de l’inhibition de l’ADN polymérase par la cytosine arabinoside triphosphate (Ara-CTP).
      – de l’inhibition de la transformation de la cytidine en désoxycytidine.
      L’apparition de résistance à la cytarabine pourrait résulter :
      – soit de modifications de l’affinité de l’Ara-CTP pour l’ADN polymérase,
      – soit de modifications des taux d’enzyme (cytidine déaminase, dcMP-déaminase) intervenant dans les processus de dégradation de la cytarabine ou Ara-CMP :
      – Bull Cancer 1979;66:89-92.
      – soit d’une délétion de la déoxycytidine kinase :
      – Br J Haematol 1974;27:39-46.
      – soit d’une augmentation du pool intracellulaire de dCTP qui agit par compétition avec l’Ara-CTP.
      S’incorpore dans l’ADN et ralentit l’élongation de la chaîne d’ADN avec un défaut de liaison des fragments d’ADN nouvellement synthétisés :
      – J Supramol Struct 1978;771:331.
      Est phase-S dépendant et dépend du taux de synthèse de l’ADN.
      Interfère avec la réparation de l’ADN en inhibant les polymérases alpha et bêta :
      – Pharm Principles Cancer Treat 1982;387-401.

    Effets Recherchés

    2. ANTICANCEREUX (principal)
    3. ANTIVIRAL (accessoire)

    Indications Thérapeutiques

    2. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE (principale)
      L’association cytarabine et mitoxantrone serait efficace dans les formes résistantes au traitement conventionnel (étude pilote) :
      – Cancer 1997;79:59-68.
    3. LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE (principale)
      Polychimiothérapie (cytarabine associée à la daunorubicine).
      Etude pilote de l’association mitoxantrone-cytarabine chez 47 malades atteints de formes réfractaires ou récidivantes. Bonne efficacité et bonne tolérance :
      – Cancer 2000;88:2037-2041.
    4. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE (à confirmer)
      Associée à l’interféron alfa, prolongerait la survie et augmenterait le taux de réponse (essai randomisé positif) :
      – N Engl J Med 1997;337:223-229.
    5. LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE(CRISE BLASTIQUE) (secondaire)
    6. LYMPHOME NON HODGKINIEN (principale)
    7. LYMPHOME DIFFUS A GRANDES CELLULES (principale)
      Lymphome de haut grade.
      Polychimiothérapie (cytarabine associée au cyclophosphamide, à la vincristine et au méthotrexate – leucovorine. Protocole COMLA).
    8. LYMPHOME DE BURKITT (principale)
    9. LEUCOENCEPHALOPATHIE MULTIFOCALE PROGRESSIVE (à confirmer)
      Au cours du SIDA :
      – Lancet 1992;339:306.
      Huit cas traités, serait inefficace au cours du SIDA :
      – Lancet 1993;342:622-623.
      Au cours du SIDA, essai randomisé: absence d’effet de l’association cytarabine IV ou intrathécale aux antirétroviraux:
      – N Engl J Med 1998;338:1345-1351.
    10. MYELODYSPLASIE (à confirmer)
      Chez les patients à haut risque d’acutisation et en cas d’acutisation :
      – Cancer 1996;78:422-426.
    11. MASTOCYTOSE SYSTEMIQUE (à confirmer)
      Un cas de rémission partielle au cours d’une poussée aiguë :
      – Sem Hop Paris 1996;72:857-860.

    Effets secondaires

    2. OEDEME PULMONAIRE (CERTAIN FREQUENT)
      Non cardiogénique :
      – Am J Med 1981;70:256-261.
      – Med Letter (France) 1990;12:116.
    3. INSUFFISANCE RESPIRATOIRE AIGUE (CERTAIN )
      Avec des doses cumulées supérieures à 14 g/m2 :
      – Cancer Treat Rep 1986;70:1059-1065.
      Un cas chez un patient âgé:
      – Pharmacotherapy 2000:20:1396-1399
    4. TOXICITE PULMONAIRE (CERTAIN )
      La toxicité pulmonaire se manifeste par des dyspnées,toux et hypoxémie. Elle apparaîtrait chez 6% des sujets :
      – Onkologie 1994;17:158-164.
    5. PNEUMONIE INTERSTITIELLE (A CONFIRMER )
      Un cas aigu après la 2ème cure :
      – Chest 1999;116:409-410.
    6. CHOC ANAPHYLACTIQUE (CERTAIN )
      Un cas de choc lors de la réintroduction de la cytarabine, huit semaines après une première cure :
      – Br J Haematol 1989;72:274.
    7. INSUFFISANCE RENALE (CERTAIN FREQUENT)
      Serait fréquente mais difficile à imputer car il s’agit de malades toujours traités par des associations médicamenteuses :
      – Pathol Biol 1986;34:1013-1028.
    8. NAUSEE (CERTAIN FREQUENT)
    9. ANOREXIE (CERTAIN FREQUENT)
    10. VOMISSEMENT (CERTAIN FREQUENT)
    11. DYSPHAGIE (CERTAIN )
      Décrite après injection intrathécale :
      – Br Med J 1973;4:47.
    12. DIARRHEE (CERTAIN FREQUENT)
    13. COLITE ULCEREUSE (CERTAIN TRES RARE)
      – Am J Gastroenterol 1984;79:878-883.
    14. ENTEROCOLITE NECROSANTE (CERTAIN RARE)
      – Blood 1982;60:454-462.
    15. ULCERE DE L’INTESTIN GRELE (CERTAIN TRES RARE)
      Un cas, avec perforation :
      – Am J Hematol 1984;16:59-66.
    16. ULCERATION COLIQUE (CERTAIN TRES RARE)
    17. PANCREATITE AIGUE (CERTAIN )
      Trois cas :
      – Cancer 1985;56:1493-1496.
      – Cancer 1985;56:1940-1942.
      Un cas décrit :
      – Cancer 1996;77:2588-2591.
    18. ULCERATION DE LA BOUCHE (CERTAIN RARE)
    19. ULCERATION CORNEENNE (CERTAIN )
      Peut se voir en cas d’application locale.
    20. DIPLOPIE (CERTAIN )
      Décrite après injection intrathécale :
      – Br Med J 1973;4:47.
    21. CECITE (A CONFIRMER )
      Un cas de cécité progressive bilatérale après utilisation de fortes doses :
      – Eur J Haematol 2000;64:208-209.
    22. BOURDONNEMENT D’OREILLE (CERTAIN )
    23. ACUITE AUDITIVE(DIMINUTION) (CERTAIN TRES RARE)
      – Drug Intell Clin Pharm 1987;21:798-803.
    24. SURDITE (CERTAIN TRES RARE)
      Surdité bilatérale :
      – Drug Intell Clin Pharm 1987;21:798-803.
    25. LEUCOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
    26. THROMBOPENIE (CERTAIN FREQUENT)
    27. APLASIE MEDULLAIRE (CERTAIN RARE)
      Condition(s) Exclusive(s) :
      FORTES DOSES
    28. ANEMIE MEGALOBLASTIQUE (CERTAIN FREQUENT)
      Par blocage du métabolisme de l’ADN.
    29. ANEMIE MACROCYTAIRE (CERTAIN RARE)
      Mégaloblastose médullaire.
    30. VERTIGE (CERTAIN RARE)
    31. SYNDROME CEREBELLEUX (CERTAIN TRES RARE)
      – Drug Intell Clin Pharm 1987;21:798-803.
      Trois cas chez des enfants, avec leucoencéphalopathie subaiguë, après injection intrathécale :
      – Cancer 1975;35:291-305.
      Un cas associant troubles de la parole, ataxie, nystagmus :
      – Cancer 1993;71:1303-1308.
    32. HYPERTENSION INTRACRANIENNE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit, un autre cité:
      – Ann Pharmacother 1999;33:576-578.
    33. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN )
      Condition(s) Exclusive(s) :
      VOIE INTRARACHIDIENNE

      – Cancer 1978;42:53-58.

    34. IMPATIENCES (CERTAIN )
      Syndrome des jambes sans repos, après hautes doses :
      – Rev Neurol 1989;86:729.
    35. URICEMIE(AUGMENTATION) (CERTAIN )
    36. BILIRUBINEMIE CONJUGUEE(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
    37. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN TRES RARE)
    38. FIEVRE (CERTAIN FREQUENT)
      Survient souvent en début de traitement, sans signe d’appel.
    39. RASH (CERTAIN RARE)
    40. APHONIE (CERTAIN )
      Décrite après injection intrathécale :
      – BMJ 1973;4:47.
    41. PARAPLEGIE (CERTAIN TRES RARE)
      Condition(s) Favorisante(s) :
      VOIE INTRATHECALE

      – Cancer 1977;40:2817-2822.
      – JAMA 1982;247:1437.
      Paralysie réversible, après injection intrathécale :
      – Am J Med 1989;86:729-730.
      Autre publication :
      – Ann Med Interne 1991;551-553.

    42. NEUROPATHIE PERIPHERIQUE (CERTAIN RARE)
      Un cas après utilisation de cytarabine à fortes doses. Présence d’un syndrome de Claude Bernard Horner :
      – Am J Hematol 1989;32:314-315.
      Surviendrait dans 1 % des cas après administration de fortes doses :
      – Cancer 1996;78:1899-1905.
      Autres références :
      – Br Med J 1974;4:652-653.
      – Cancer 1986;58:852-854.
      – J Clin Oncol 1986;4:95-97.
    43. TOXICITE CARDIAQUE (CERTAIN RARE)
      Extrasystoles supraventriculaires ou ventriculaires :
      – Scand J Haematol 1982;29:141-146.
    44. PERICARDITE (CERTAIN )
      – Arch Intern Med 1984;144:1868.
      Deux cas décrits à faibles doses :
      – Med Pediatr Oncol 1986;14:310-312.
      Un cas lors de l’utilisation de fortes doses de cytarabine :
      – Leukemia Lymphoma 1992;6:525-526.
    45. MENINGITE ASEPTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Après injection intra-rachidienne :
      – Cancer 1973;32:744-748.
      Un cas :
      – Acta Med Scand 1986;220:493-495.
      Par voie intrathécale :
      -Rev Prescr 1997;17:266-267.
    46. SOMNOLENCE (CERTAIN )
      – Cancer 1979;44:1189-1193.
    47. CONFUSION MENTALE (CERTAIN )
      – Cancer 1979;44:1189-1193.
    48. CEPHALEE (CERTAIN )
      – Cancer 1979;44:1189-1193.
    49. ALOPECIE (CERTAIN )
      A hautes doses.
    50. ERYTHEME (CERTAIN )
      Palmo-plantaire, douloureux, avec bulles, desquamation :
      – Ann Intern Med 1982;87:61-62.
    51. MALADIE VEINO-OCCLUSIVE HEPATIQUE (A CONFIRMER )
      – Gastroenterol Clin Biol 1983;7:894-897.
    52. RHABDOMYOLYSE (A CONFIRMER )
      Un cas :
      – Cancer Treat Rep 1987;71:1325-1326.
    53. VASCULARITE NECROSANTE (A CONFIRMER )
      2 cas non systémiques:
      – Mayo Clin Proc 1998;73:239-242.
    54. CANDIDOSE (CERTAIN )
      Candidose systémique: risque élevé de candidose hépatosplénique après traitement des leucémies aigües: 9 cas sur 51 malades, favorisés par l’utilisation de fortes doses:
      – Leukemia Lymphoma 1997;27:469-474.

    Effets sur la descendance

    2. PAS D’EFFET SIGNALE CHEZ L’HOMME
    3. ABERRATION CHROMOSOMIQUE
      – Blood 1966;27:771.

    Pharmaco-Dépendance

    2. NON

    Précautions d’emploi

    2. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE SEVERE

    Contre-Indications

    2. GROSSESSE
    3. LEUCOPENIE
    4. THROMBOPENIE
    5. APLASIE MEDULLAIRE

    Voies d’administration

    – 1 – INTRAVEINEUSE(EN PERFUSION)

    – 2 – INTRATHECALE

    Posologie et mode d’administration

    Doses usuelles chez l’adulte :
    – voie intraveineuse, en perfusion continue :
    Cent à deux cents milligrammes par mètre carré et par jour (100 mg/m2/j à 200 mg/m2/j) pendant 7 à 10 jours.
    – injection intra-rachidienne :
    Vingt-cinq à quarante-cinq
    milligrammes par mètre carré (25 mg/m2 à 45 mg/m2) une à deux fois par semaine.
    *Utilisée à fortes doses, un à trois grammes par mètre carré (1 g/m2 à 3 g/m2) en perfusion sur deux heures deux fois par jour pendant six jours dans les leucémies aiguës
    réfractaires.

    Pharmaco-Cinétique

    – 1 –
    DEMI VIE
    0.12
    heure(s)

    – 2 –
    DEMI VIE
    1.10
    heure(s)

    – 3 –
    DEMI VIE
    LCR
    2
    heure(s)

    – 4 –
    ELIMINATION
    80
    %/24 heures
    voie rénale

    Absorption
    Résorption incomplète et irrégulière par le tractus gastro-intestinal. Présence dans le TGI d’une cytidine désaminase inactivant la cytarabine en uracile arabinoside. Après administration per os, moins de 20% de la dose atteint la circulation générale.

    Répartition
    Tropisme pour les cellules en phase de prolifération rapide. Concentrations sériques minimales actives comprises entre 0.01 et 0.1 microgramme par millilitre.
    Franchit la barrière hémo-ménigée. Taux dans le LCR voisin de 40% du taux
    plasmatique.
    Elimination lente à partir du LCR.

    Demi-Vie
    Après administration IV, demi-vie comprise entre 7 et 20 minutes :
    – Clin Pharmacol Ther 1971;12:944-954.
    Après administration IV, comprise entre 30 et 200 minutes (1.10 heure).
    Après injection dans le LCR (faible taux de cytidine désaminase dans le LCR)
    : deux heures.

    Métabolisme
    Existence de voies métaboliques, l’une conduisant aux métabolites actifs, l’autre aux métabolites inactifs.
    Après pénétration dans les cellules, activation par formation, successivement, de cytosine arabinoside mono, di et triphosphate, respectivement
    par une désoxycytidine kinase (étape limitante de l’activation), une pyrimidine nucléoside monophosphate kinase, puis une nucléoside diphosphate kinase. Dégradation par une cytidine désaminase transformant la cytarabine en uridine arabinoside et par une
    désoxycytidine monophosphate désaminase transformant la cytosine arabinoside monophosphate en uridine arabinoside monophosphate.

    Elimination
    (VOIE URINAIRE)
    Environ 80% de la dose sont éliminés en 24 heures, dont 80% à 90% sous forme de métabolites inactifs et le restant sous forme inchangée.

    Bibliographie

    – Lancet 1971;1712:1268 .
    – Clin Pharmacol Ther 1971;12:599.
    – Drugs 1978;16:46.
    – Cancer Chemother 1971;.
    – Cancer Res 1970;30:1512.
    – Sem Hop Paris 1972;48:3093.
    – Cancer 1973;32:744.
    – Clin Pharmacokinet 1983;8:187.*
    – N Engl J Med
    1983;309:1637-1639.*
    – Pharmacol Ther 1984;25:207-238.*
    – Pharmacologic principles of cancer treatment 1982;Philadelphia,Sanders PA:387-401.
    – Dossier du CNHIM 2001;22:149

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :

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