TACRINE CHLORHYDRATE

Introduction dans BIAM : 2/6/1993
Dernière mise à jour : 14/5/2001
Etat : validée

  • Identification de la substance
  • Propriétés Pharmacologiques
  • Mécanismes d'action
  • Effets Recherchés
  • Indications thérapeutiques
  • Effets secondaires
  • Effets sur la descendance
  • Pharmaco-Dépendance
  • Précautions d'emploi
  • Contre-Indications
  • Voies d'administration
  • Posologie & mode d'administration
  • Pharmaco-Cinétique
  • Bibliographie
  • Spécialités contenant la substance

    Identification de la substance

    Formule Chimique :
    1,2,3,4 - tétrahydro -9- aminoacridine chlorhydrate

    Ensemble des dénominations

    BANM : TACRINE HYDROCHLORIDE
    CAS : 1684-40-8
    DCIMr : CHLORHYDRATE DE TACRINE
    USAN : TACRINE HYDROCHLORIDE
    autre dénomination : CHLORHYDRATE DE TACRINE
    autre dénomination : TETRAHYDROAMINOACRIDINE CHLORHYDRATE
    autre dénomination : THA
    bordereau : 2925
    code expérimentation : CI-970
    dcim : chlorhydrate de tacrine
    rINNM : TACRINE HYDROCHLORIDE

    Molécule(s) de base : TACRINE
    Regime : liste I
    Remarque sur le regime : J.O. - 07/12/1994.

    Proprietés Pharmacologiques

    1. INHIBITEUR DE LA CHOLINESTERASE (principale certaine)
      - CNS Drugs 2000;13:385-395.

    2. SUBSTRAT DU CYTOCHROME P450 1A2 (principale certaine)

    3. SUBSTRAT DU CYP1A2 (principale certaine)

    Mécanismes d'action

    1. principal
      Inhibiteur non compétitif et réversible de l'acétylcholinestérase.
      Entraîne une augmentation des concentrations synaptiques d'acétylcholine à l'origine d'une stimulation cholinergique.
      Possède également une affinité pour les récepteurs muscariniques M1 et M2 ainsi que pour le site phencyclidine du récepteur glutamatergique NMDA.
      Inhibe le métabolisme de l'histamine au niveau de l'histamine-N-transférase à des concetrations inférieures à celles inhibant l'acétylcholinestérase; cette inhibition pourrait contribuer à l'activité de la tacrine :
      - Eur J Pharmacol 1996;315:R1-R2.

    Effets Recherchés

    1. FONCTIONS COGNITIVES (AMELIORATION) (principal)

    Indications Thérapeutiques

    1. MALADIE D'ALZHEIMER (principale)
      Résultat positif dans une étude randomisée de 263 patients traités pendant 30 semaines :
      - JAMA 1994;271:985-991.
      - JAMA 1994;271:1023-1024.
      Indication controversée.
      Essai randomisé négatif :
      - BMJ 1994;308:868-869.
      - BMJ 1994;308:879-883.
      Résumé d'un symposium :
      - Presse Med 1995;24:1372-1373.
      Cent cas traités pendant 1 an : 25% d'amélioration ou stabilisation mais de nombreux effets secondaires :
      - Lettre du Pharmacologue 1997;11:75-81.
      Retarderait de plus de 400 jours le placement en institution (étude US sur 663 patients) :
      - Clin Ther 1997;19:330-335.
      100 cas traités avec effet bénéfique : augmentation ou stabilisation des capacités cognitives; résultats à un an malgré la toxicité hépatique :
      - Therapie 1998;53:67-76.
      Méta-analyse d' essais randomisés incluant près de 2000 malades: la tacrine améliorerait modérément les performances intellectuelles mais non les troubles du comportement. L'interêt clinique reste controversé:
      - JAMA 1998;280:1777-1782.

    Effets secondaires

    1. TRANSAMINASES(AUGMENTATION) (CERTAIN FREQUENT)
      Environ 25% des malades :
      - JAMA 1992;268:2523-2529.
      Observée chez près de 49% des 2446 patients, durant les premiers mois de traitement, habituellement asymptomatique et toujours réversible (étude multicentrique) :
      - JAMA 1994;271:992-998.
      Hépatotoxicité chez 50 % des patients traités, essentiellement sous forme d'une nécrose hépatocellulaire, le plus souvent asymptomatique, elle nécessite de doser les enzymes hépatiques chez tous les patients en particulier en début de traitement et lors de l'augmentation de la posologie (chaque quinzaine en début de traitement, puis chaque trimestre). Si l'ALAT est supérieure à 3 fois la normale, le traitement sera arrêté. L'ALAT se normalise généralement en 6 semaines. Une réintroduction est possible en cas d'élévation de l'ALAT inférieure à 10 fois la normale :
      - CNS Drug 1995;4:168-181.
      Autre référence :
      - Lettre du Pharmacologue 1994;8:26-28.
      Elévation de plus de 3 fois la normale des ALAT survient chez 25% des patients en environ 9 semaines; des augmentations de plus de 10 fois la normale s'observent chez 3 à 7% des patients selon les essais; retour à la normale après arrêt du traitement .
      - Alzheimer Dis ans Associated Disorders 1998;12:93-101.
      Pourrait être prévenue par l'acide ursodéoxycholique, au moins dans les formes modérées:
      - Thérapie 2001;56:29-34

    2. HEPATITE CYTOLYTIQUE (CERTAIN TRES RARE)
      Hépatotoxicité chez 50 % des patients traités, essentiellement sous forme d'une nécrose hépatocellulaire, le plus souvent asymptomatique, elle nécessite de doser les enzymes hépatiques chez tous les patients en particulier en début de traitement et lors de l'augmentation de la posologie (chaque quinzaine en début de traitement, puis chaque trimestre). Si l'ALAT est supérieure à 3 fois la normale, le traitement sera arrêté. L'ALAT se normalise généralement en 6 semaines. Une réintroduction est possible en cas d'élévation de l'ALAT inférieure à 10 fois la normale :
      - CNS Drug 1995;4:168-181.
      Autre référence :
      - BMJ 1990;300:495-499.
      Bilan de 50 cas dont 4 mortels imputés à la tacrine:
      - Alzheimer Dis and Associated Disorders 1998;12:93-101.

    3. NAUSEE (CERTAIN RARE)
      Chez 8% des patients traités à 40 mg/jour, et 35% des patients traités à 160 mg/jour:
      Alzheimer Dis ans Associated Disorders 1998;12:93-101.

    4. ASTHENIE (CERTAIN TRES RARE)

    5. VOMISSEMENT (CERTAIN RARE)
      Chez 8% des patients traités à 40 mg/jour, et 35% des patients traités à 160 mg/jour:
      Alzheimer Dis ans Associated Disorders 1998;12:93-101.

    6. DIARRHEE (CERTAIN RARE)

    7. DOULEUR ABDOMINALE (CERTAIN RARE)

    8. CONSTIPATION (CERTAIN RARE)

    9. DYSPEPSIE (CERTAIN RARE)

    10. ERUPTION BULLEUSE (CERTAIN TRES RARE)

    11. RASH (CERTAIN RARE)

    12. URTICAIRE (CERTAIN TRES RARE)

    13. PRURIT (CERTAIN TRES RARE)

    14. ATAXIE (CERTAIN TRES RARE)

    15. DOULEUR MUSCULAIRE (CERTAIN RARE)

    16. DOULEUR THORACIQUE (A CONFIRMER )

    17. TREMBLEMENT (CERTAIN RARE)

    18. VERTIGE (CERTAIN RARE)

    19. CEPHALEE (A CONFIRMER )
      - N Engl J Med 1992;327:1253-1259.

    20. INSOMNIE (CERTAIN TRES RARE)

    21. SOMNOLENCE (CERTAIN TRES RARE)

    22. CONFUSION MENTALE (A CONFIRMER )

    23. EXCITATION PSYCHOMOTRICE (A CONFIRMER )

    24. DEPRESSION (A CONFIRMER )

    25. CRISE CONVULSIVE (CERTAIN )
      Six cas de crises généralisées tonico-cloniques ou toniques, rapidement réversibles à l'arrêt du traitement, après quelques semaines ou quelques mois de traitement pour des doses de 80 à 120 milligrammes par jour :
      - Lancet 1996;347:1339-1340.

    26. CRISE HYPERTENSIVE (A CONFIRMER )
      Un cas décrit avec épreuve de réintroduction positive :
      - Presse Med 1996;25:1388-1389.

    Effets sur la descendance

    1. INFORMATION MANQUANTE DANS L'ESPECE HUMAINE

    2. MUTAGENE
      Test de Ames.

    Pharmaco-Dépendance

    1. NON

    Précautions d'emploi

    1. MALADIE DE PARKINSON
      Favoriserait l'apparition de tremblements, un cas décrit :
      - Drug Newletter 1994;13:92-93.

    2. SURVEILLANCE HEPATIQUE
      Le fabricant recommande un contrôle des enzymes hépatiques toutes les 2 semaines pendant les 16 premières semaines puis chaque mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois :
      - Drug Newletter 1995;14:58.

    3. EPILEPSIE

    4. ASTHME

    5. ULCERE GASTRODUODENAL(ANTECEDENT)

    Contre-Indications

    1. CIRRHOSE

    2. HEPATITE AIGUE EVOLUTIVE

    3. HEPATITE CHRONIQUE

    4. ANTECEDENTS HEPATIQUES

    5. INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE

    6. HYPERSENSIBILITE A CETTE SUBSTANCE

    7. GROSSESSE
      Information manquante.

    8. ALLAITEMENT
      Information manquante.

    9. INSUFFISANCE RENALE

    Voies d'administration

    - 1 - ORALE

    Posologie et mode d'administration

    Dose usuelle par voie orale :
    Quarante à quatre-vingts milligrammes par jour en quatre prises.
    Surveillance régulière des transaminases.

    Pharmaco-Cinétique

    - 1 - REPARTITION 55 % lien protéines plasmatiques
    - 2 - DEMI VIE 2 heure(s)
    - 3 - ELIMINATION 1 % voie rénale

    Absorption
    Rapidement absorbée et captée par le foie au premier passage.
    Pic plasmatique 30 minutes à 3 heures après une prise orale.
    Biodisponibilité par voie orale faible, variable selon les sujets (6 à 37%) et réduite par la prise d'aliments.
    L'absorption après administrration rectale serait plus importante qu'après administration per os.
    Répartition
    Liaison aux protéines plasmatiques : 55%.
    Rapidement captée par le tissu cérébral et localisée au niveau du cortex, de l'hippocampe, du thalamus et du striatum.
    Demi-Vie
    La demi-vie d'élimination est en moyenne de 2 heures après administration intraveineuse. Elle est allongée pour des doses fortes ou répétées.
    Métabolisme
    Métabolisée en 1-hydroxy-THA, métabolite conservant une activité et présent dans le plasma à des concentrations très supérieures au THA.
    Elimination
    * Voie rénale :
    Moins de 1% de la dose administrée est excrété dans les urines sous forme inchangée.

    Bibliographie

    - N Engl J Med 1992;327:1253-1259. (CREATION)
    - JAMA 1992;268:2523-2529. (CREATION)
    - Br J Psychiatry 1992; 160:36-40. (CREATION)
    - Neurology 1993;43,Suppl4:S64-S79. *
    - Ann Pharmacother 1994;28:744-751.
    - Lancet 1995;345:625-630. (REVUE GENERALE, 37 références)
    - Clin Pharmacokinet 1995;29,2:110-129. (PHARMACOCINETIQUE)*
    - Lettre du Pharmacologue 1994;8,Suppl6.
    - Dossiers 1995;16:57-83. (REVUE GENERALE, 43 références)*
    - CNS Drugs 1999;11:281-288.
    - Am J Psychiatry 2000;157:4-15.

    Spécialités

    Pour rechercher les spécialités contenant cette substance, consultez le site www.vidal.fr

    Principe actif présent en constituant unique dans les spécialités étrangères suivantes :


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